无线供电的内镜植入设备到粘膜下层作为可能的治疗胃食管反流疾病

抽象

胃食管反流病（GERD）是具有患病率在西方世界达到高达10％或20％的相当常见的疾病。最具体的症状，其指向GERD的诊断是胃灼热的感情和酸性胃内容物返流进入食道。然而，患者一定数目的不标准治疗无反应，在这些情况下，有必要采取其他治疗方法，如腹腔镜胃底或食管下括约肌的电刺激。我们的工作的目的是设计和制造的小型，无电池的刺激，以提供下食道括约肌，这可能是深注入到远端食道的粘膜下层的电刺激。的主要目的是提供一种电池，较少的系统相对于传统的神经刺激器电池，以减少装置的尺寸和重量。一个无线供电的植入装置的电子样机开发。我们使用动物模型实验。该器件通过固有肌层的电刺激设计用于治疗GERD。它是由食管下括约肌用内窥镜植入到粘膜下的口袋里。植入这种方法优于目前使用的，因为手术非常低侵袭性的食管刺激。 Bipolar neurostimulation via two gold-plated leads is provided. The device does not have any source of energy; it is powered wirelessly which reduces the risk of potential battery leakage and reduces the overall dimensions.

1.简介

胃肠道（GIT）神经系统是神经元和神经胶质细胞，其负责控制胃肠道的功能，包括其蠕动，分泌功能，并且其免疫调节作用的复杂的，独立的网络。这个网络是由小神经节和神经元由神经纤维，其沿整个胃肠道运行的束相互连接组成。间质Cajal间质细胞，以及神经元，也是肠道神经系统的重要组成部分。这些都是可以在整个胃肠道内发现nonglial细胞。它们的功能很象cardiostimulator并产生电活动，这导致肠道中缓慢波的形式蠕动运动[1]。食管下括约肌由平滑肌和保持其收缩是由于神经和肌源性因素。最近的研究[2- - - - - -4]表明，胃肠神经系统的电刺激可能代表病人从障碍如胃轻瘫患（即有效超过10年[一个显著益处5]），GERD和便秘，或谁不响应治疗[6]。正确运作的食管下括约肌可以防止胃食管反流和/或吞咽困难。LES由旁分泌、激素和神经因子控制，它和横膈括约肌一起阻止胃内容物回流到食管[7]。

虽然电刺激食管下括约肌治疗对于治疗耐药患者是一个相对较新的概念，而且在人类的短期和长期研究中是安全有效的[3.,4,6,8]，没有出现过负面影响这种形式的治疗，它已被证明，而在同一时间消除了对PPI的药物的需求，并减少食管酸暴露于GERD症状同时提供显著和持续的缓解。犬模型首次用于研究治疗胃食管反流病的LES的电刺激的影响[9,10]。Reports have stated that electric stimulation (20 Hz, pulse width of 3 ms) with 2 pairs of electrodes causing a contraction and increase of the pressure of the sphincter complex was effective in preventing gastroesophageal reflux. The effects of electrostimulation of the LES in patients with GERD using both high (20 Hz, pulse width of 200 μs) and low (6 cycles per minute, pulse width of 375 ms) frequencies have also been examined. Both high- and low-frequency electrostimulation increased LES pressure but did not affect LES relaxation or residual pressure when swallowing [2]。它已经显示，高频刺激是优选的，因为它需要较少的能量，并且因此延长了电池的寿命。只有两个GIT刺激目前在使用中，Enterra II [11]和EndoStim [12]，它们使用导管肌内刺激胃肌肉组织。这两种需要在全身麻醉下手术植入和具有大的笨重单元附接。这样，装置的选择注入到无线通信将是在患者的舒适度前进一大步胃粘膜下层。使用内镜植入的导线LES的神经刺激外置鼻也被评估，是成功的，导致没有吞咽困难的投诉[中LES压力显著上升4]。研究已经证明，它可以植入微型神经刺激到黏膜下层[13,14]。本研究为电源管理(特别是无电池无线电源设备的选择)提供了进一步改进的空间，符合医用植入物和无线通信的规则和规定，以及双极神经电刺激的可能性。

2.材料和方法

2.1。植入装置样机制造

用于评估该技术的装置由4个主要部件组成:带有电子元件的印刷电路板(PCB)、无线电源接收线圈、防液外壳和刺激电极。

The main PCB is manufactured on a FR4 material and the thickness is 0.8 mm. The electronics comprises of two main parts—control and power management.

控制部分集成在单个微控制器pic16lf1783中，用于产生电刺激脉冲。两个定时器模块用于产生刺激脉冲-第一个定时器设置脉冲的频率，第二个定时器用于在预定的时间打开和关闭刺激。由微控制器的逻辑部分产生的脉冲被片上运算放大器放大并输出到刺激电极。

该功率管理电路包含具有Avago的HSMS282P零偏置肖特基二极管，与接收线圈并联LC谐振电路，和低压降稳压器3的主要部分，电压倍增器。A 5.1 V Zener diode is placed across the rectified voltage to protect the capacitor bank against damage due to overvoltage. The rectified voltage is converted to a stable 2.5 V DC power rail with a TPS70625 low-drop voltage regulator. This power rail is used to power the microcontroller. TLV803 voltage supervisor is utilized to avoid undervoltage lockout condition.

主PCB采用了一种如今用于乳房植入等可植入医疗设备的技术，即涂上功能性生物聚合物来保护其不受周围空间的影响。本例采用皮肤色3Dresyn-MF uv固化无单体树脂多次浸涂3D打印。在每层涂层之间，固化时间为1分钟500mw /cm²每边的紫外光波长为405 nm。总共需要4层涂层来完全覆盖该设备。

在外面，所述刺激电极连接。为了减小厚度，电极的聚酰亚胺作为基体的柔性印刷电路板上制造。电极是镀金限制腐蚀和提高生物相容性。电极被粘合到封装电子器件与所述线圈，和两条带缠绕电子器件周围并焊接在另一侧，固定对分离电极，其中第一实验发生。完成的器件在图中描绘1。

2.2。该无线供电设备

The powering device was energised by an alternating magnetic field with a frequency of 1 MHz. This magnetic field was created by a custom-developed device intended for this task. This device comprised of a printed circuit board, a heatsink, and a rectangular coil composed of 3 turns. The coil was connected in series with a capacitor bank and tuned to a resonance frequency of 1 MHz. This was done to maximize the current flowing through the coil. The magnetic field strength in a constant distance from a wire is proportional to the current flowing through the wire.

通过测量在目标频率的线圈的阻抗，共振电容器值进行了测定。在预定的共振频率的交流电流然后通过四个N-MOSFET晶体管形成的H电桥产生的。为MOSFET晶体管的控制信号是通过一个专用的微控制器生成的。

2.3。能量传播通过组织

之一在无线电力传输的主要关注点是周围的材料，特别是材料中的接收和发送装置之间的影响。在这种情况下，能量通过发射和接收线圈的空气耦合传输。这通常被称为“近场”通信。第二类型的能量传递的是远场，它使用电磁波发射能量。天线尺寸正比于波长。For 1 GHz, the wavelength in vacuum is around 30 cm. However, electromagnetic waves are significantly attenuated at these frequencies. The requirement of using high frequencies to achieve good antenna gain, attenuation by tissue, and regulatory requirements renders far-field energy transfer to wireless implant impractical.

该频率范围内的近场无线功率传输只会受到高导电性材料(金属)或高磁导率材料(如mu-metal或坡莫合金)产生的涡流的显著影响。为了支持这一说法，进行了一个实验(图)2）。We have secured a wireless receiver coil with a parallel resonant capacitor and wireless transmitter 11 cm apart each other. The first measurement was done with no object placed between the coils. A 1 kOhm resistor was placed across the receiving coil resonant circuit to simulate an electric load. The voltage across the resistor with energy transfer active was measured, and received power was calculated using Ohm’s law. After that, the experiment was repeated but in between transmitting and receiving coil, an 8 cm thick porcine tissue was placed. The average power (averaged over 10 seconds) received with and without animal tissue in between was 0.560 mW and 0.588 mW, respectively. This is in accordance with the theory that the effect of tissue on this type of wireless power transfer is minimal (4.7% decrease). One of the possible explanations of the decrease is detuning of the transmitting LC circuit. This may be compensated for during development, and the effect of the tissue presence will be further minimized (at the same distance and angular position of the coils, the power transferred will be smaller without the presence of the tissue).

2.4。动物模型

使用了一个由胃和食管的长段组成的猪模型。它是一种常用的技术训练模型，如ESD(内镜下粘膜剥离术)、tunnelisation和POEM(经口内镜肌切开术)。所述植入装置与所述内镜的模型整体视图如图所示3.。

2.5。设备的内镜植入

使用相同的内窥镜黏膜下层隧穿方法通常用于POEM，首先由Inoue等人描述。[15，该装置被植入粘膜下层。此过程如图所示4。A combination of methylene blue and saline solution is first injected about 5 cm above the LES into the submucosal layer with a therapy needle catheter (25G). An electrosurgical knife is used to make an opening into the submucosa. This submucosal pocket is then dilated and disrupted, thus creating a 5 cm long tunnel large enough for the implantation of the device. Using a grasper, the device is moved into the area of the pocket and released. Grasping forceps then move the device into the submucosal tunnel. The opening made by the initial incision is then closed with haemostatic clips.

植入后，发射线圈产生1 MHz频率的交变磁场，为植入设备供电(图)5）。

3.结果

食道神经刺激器原型已成功地在猪的内镜下植入模型。我们使用隧道化方法。原型被附着在LES的肌肉层附近。整个过程耗时约30分钟，没有出现任何穿孔或其他并发症。用示波器对装置及其功能进行了体外测试。

无线能量传输装置是能够成功地植入从大约供电。12 cm. This means that the microcontroller in the device was able to power up correctly and start generating stimulation patterns (Figure6）。

接下来，电极的设计与设备没有分离，这是之前实验中的主要问题之一。电极也是由生物相容性材料(分别是聚酰亚胺和金)制成。

采用了一种新的方法，即在无生物相容性单体树脂中浸渍涂层的装置，这是一个重大的改进，以往的研究没有使用生物相容性涂层的装置原型。

The weight of the neurostimulator is 1.22 grams (60% decrease over the previous experiment), and the volume is 0.74 cm^3.（40％降低较实验）。

4。讨论

该试验证明，没有一个电池一个微小的可植入装置可被用于神经刺激LES。这种创新的神经刺激器可以为患者提供一个可靠和舒适的解决方案，以目前的手术方法。该器件具有待机非常低功耗的要求，在几十毫瓦的方面，因为它没有无线通信。通过电源循环通电线圈的外部，神经刺激的速率可被控制。

内窥镜植入的控制神经刺激的无电池装置不仅在一般人群中有潜在的用途，而且在其他括约肌功能障碍引起的问题上也有潜在的用途。虽然经内窥镜植入电极被证明是有效的[8]，在活的动物，神经刺激的功效的确定还需要进一步的实验来证实。基于与设备的胃和食管植入以前的实验中，我们发现该设备的大小限制。这是对的该设备的电池更小版本的开发的主要动机。电池和充电电子形成装置的体积的一部分显著。此外，任何电池始终代表着危险，在这个特定区域的任何爆炸或泄漏可能导致严重伤害或死亡。因此，将植入物的能量源以外是减少的尺寸和增加安全性的逻辑步骤。在这个实验中，我们已经证实，这种拓扑结构的植入神经是可行的。

在装置周围制造生物相容外壳的新方法适合于短期实验。当进行较长时间的实验时(例如。,weeks), there is a possibility that moisture could leak into the implant via the interface between the PCB and outside of the implant where the stimulation electrodes are located. In that case, a layer of conformal coating of the PCB before coating the PCB with biocompatible 3D printing resin could add sufficient protection. In the case of a not biocompatible material, there is a significant risk of implant rejection. Also, the implant could be prone to migration, requiring additional solution for fixation.

5.结论

这项研究已经证明，食管下括约肌可以接收来自微型植入装置来控制神经刺激不带电池。神经刺激可以通过我们的解决方案，这使得相对简单的，最重要的，可靠的设备来提供。它的无线性质意味着它具有非常低的功率需求，只有几十微瓦。通过电源线圈外部循环的能量，我们可以调节功率和神经刺激的速度。

这项技术提供了一种很有前途的选择，用于一般公众的问题，如GERD。在这两种情况下，设备的大小，它的容易植入，它的寿命，和它的安全性提供了一个飞跃，当与当代的神经刺激解决方案。另一方面，内镜植入是一个相当具有挑战性的过程，可与诗。我们的意见是，植入手术更容易，因为它不需要肌切开术。但几乎在每个国家，都有一个大容量的诗歌中心。因此，治疗的可及性应该很高。可发生出血和穿孔等围手术期并发症。另一方面，也有支持POEM程序高安全性的数据[16]。另一方面，文献资料显示，胃底修补术作为GERD的一种可能的治疗方法，其疗效较差[17]。

基于这些结果，我们计划以确认设备的刺激对活生生的猪与食管测压的影响。对于这些实验，计划作出特别外壳为生物相容的材料作为设备预计留在粘膜下层的时间（至少几个星期）延长的持续时间。该外壳将生物相容的聚合物（即，PEEK）或者被加工或使用添加剂制造从医疗级树脂制成。神经刺激靠近下食道括约肌的位置产生了一个机会来放置粘膜下层的pH传感器的外部。这将使用来自pH传感器的实时数据，以控制神经刺激的反馈控制的神经刺激器可以提供显著节省功率作为刺激将是仅在回流发作发生活性。

数据可用性

硬件的详细描述以及所使用的植入技术的文章中描述。这表明该装置的成功植入到可植入设备（这是研究的结果）的粘膜下层和离体试验中的图像也包括在制品内。

利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

致谢

这项工作是由查尔斯大学研究计划进展Q 28(肿瘤学)支持的。

参考

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