GRP 消化内科的研究与实践 1687-630X 1687 - 6121 Hindawi出版 10.1155 /七百四十五万九千四百五十七分之二千〇一十九 7459457 研究文章 无线供电的内镜植入设备到粘膜下层作为可能的治疗胃食管反流疾病 http://orcid.org/0000-0003-3780-3088 哈耶尔 J。 1 http://orcid.org/0000-0001-9255-2651 诺瓦克 M. 2 罗西娜 J。 2 莫拉 Renata N。 1 内科第二科 查尔斯大学 医学系三 布拉格 捷克共和国 cuni.cz 2 医学生物物理学和医学信息系 医学系三 查尔斯大学 布拉格 捷克共和国 cuni.cz 2019 7 4 2019 2019 12 12 2018 04 03 2019 11 03 2019 7 4 2019 2019 版权所有:Hajer等 这是一篇在知识共享署名许可下发布的开放访问的文章,该许可允许在任何媒介上不受限制地使用、发布和复制,只要原稿被正确引用。

胃食管反流病(GERD)是具有患病率在西方世界达到高达10%或20%的相当常见的疾病。最具体的症状,其指向GERD的诊断是胃灼热的感情和酸性胃内容物返流进入食道。然而,患者一定数目的不标准治疗无反应,在这些情况下,有必要采取其他治疗方法,如腹腔镜胃底或食管下括约肌的电刺激。我们的工作的目的是设计和制造的小型,无电池的刺激,以提供下食道括约肌,这可能是深注入到远端食道的粘膜下层的电刺激。的主要目的是提供一种无电池的系统相对于传统电池神经刺激器,以减少装置的尺寸和重量。一个无线供电的植入装置的电子样机开发。我们使用动物模型实验。该器件通过固有肌层的电刺激设计用于治疗GERD。它是由食管下括约肌用内窥镜植入到粘膜下的口袋里。植入这种方法优于目前使用的,因为手术非常低侵袭性的食管刺激。 Bipolar neurostimulation via two gold-plated leads is provided. The device does not have any source of energy; it is powered wirelessly which reduces the risk of potential battery leakage and reduces the overall dimensions.

Univerzita卡尔洛娃v Praze
1.简介

胃肠道神经系统是由神经细胞和胶质细胞组成的复杂而独立的网络,它控制着胃肠道的运动、分泌功能和免疫调节功能。这个网络是由小神经节和神经元组成的,这些神经元由一束束的神经纤维相互连接,这些神经纤维沿着整个胃肠道运行。间质Cajal细胞与神经元一样,也是肠内神经系统的重要组成部分。这些是非细胞可以在整个胃肠道中找到。它们的功能很像心脏刺激器,产生电活动,从而导致肠道以慢波的形式蠕动[ 1]。食管下括约肌由平滑肌和保持其收缩是由于神经和肌源性因素。最近的研究[ 2- - - - - - 4]表明,胃肠神经系统的电刺激可能代表病人从障碍如胃轻瘫患(即有效超过10年[一个显著益处 5)、胃食道逆流、便秘,或对治疗无效者[ 6]。GERD和/或吞咽困难是由正常食管下端括约肌防止。该LES通过旁分泌,内分泌和神经因素控制的,以及膈肌括约肌工程,以阻止胃内容物被回流到食道[ 7]。

虽然下食道括约肌的电刺激治疗是针对谁是病人对药物的抗性也,该疗法是安全和有效的短期和长期研究在人类[治疗一个比较新的概念 3., 4, 6, 8],没有出现过负面影响这种形式的治疗,它已被证明,而在同一时间消除了对PPI的药物的需求,并减少食管酸暴露于GERD症状同时提供显著和持续的缓解。犬模型首次用于研究治疗胃食管反流病的LES的电刺激的影响[ 9, 10]。Reports have stated that electric stimulation (20 Hz, pulse width of 3 ms) with 2 pairs of electrodes causing a contraction and increase of the pressure of the sphincter complex was effective in preventing gastroesophageal reflux. The effects of electrostimulation of the LES in patients with GERD using both high (20 Hz, pulse width of 200  μs)和低(6周期每分钟,脉冲宽度375 ms)频率也被检查。高频和低频电刺激均可增加吞咽时的LES压,但不影响吞咽时的LES放松或残余压[ 2]。它已经显示,高频刺激是优选的,因为它需要较少的能量,并且因此延长了电池的寿命。只有两个GIT刺激目前在使用中,Enterra II [ 11]和内生[ 12,它使用肌内导管刺激胃肌肉组织。这两种手术都需要在全身麻醉的情况下进行植入,并且需要附着一个巨大而笨重的装置。因此,在胃粘膜下植入无线通讯设备将是病人舒适度的一大进步。我们也评估了经鼻内窥镜植入导线对LES的神经刺激效果,并取得了成功,结果LES压力显著增加,而无吞咽困难[ 4]。研究已经证明,它可以植入微型神经刺激到黏膜下层[ 13, 14]。该研究提供了用于与电力管理(特别是无电池无线电力设备的选项)的进一步改进,符合规则和条例的医疗植入物和无线通信和双极neuroelectrostimulation的可能性范围。

2.材料和方法 2.1。植入装置样机制造

其构造成评估的技术中的装置包括4个主要部件的印刷电路板(PCB)与电组件,无线电力接收线圈,防液体外壳,和刺激电极。

The main PCB is manufactured on a FR4 material and the thickness is 0.8 mm. The electronics comprises of two main parts—control and power management.

控制部分被集成到一个单一的微控制器PIC16LF1783-其被用于产生电刺激脉冲。两个定时器模块被用于产生刺激脉冲,所述第一定时器组脉冲的频率和所述第二定时器用于接通和关断在预定时间的刺激。通过微控制器的逻辑部产生的脉冲然后通过片上运算放大器放大,并输出到刺激电极。

电源管理电路由3个主要部分组成:带有Avago HSMS282P零偏肖特基二极管的倍压器、带接收线圈的并联LC谐振电路和低降稳压器。一个5.1 V齐纳二极管被放置在整流电压,以保护电容器银行防止由于过电压损坏。经整流的电压通过TPS70625低降调压器转换为稳定的2.5 V直流电源轨。这个电源轨是用来给微控制器供电的。使用TLV803电压管理器,避免欠压锁定状态。

主PCB采用了一种如今用于乳房植入等可植入医疗设备的技术,即涂上功能性生物聚合物来保护其不受周围空间的影响。本例采用皮肤色3Dresyn-MF uv固化无单体树脂多次浸涂3D打印。在每层涂层之间,固化时间为1分钟500mw /cm2每边的紫外光波长为405 nm。总共需要4层涂层来完全覆盖该设备。

在外面,所述刺激电极连接。为了减小厚度,电极的聚酰亚胺作为基体的柔性印刷电路板上制造。电极是镀金限制腐蚀和提高生物相容性。电极被粘合到封装电子器件与所述线圈,和两条带缠绕电子器件周围并焊接在另一侧,固定对分离电极,其中第一实验发生。完成的器件在图中描绘 1

在植入之前可植入装置的复合图像:(a)该印刷电路板,(b)该印刷电路板的前侧,背面侧,用于编程和测试制备(c)中的PCB,具有刺激电极(d)修整PCB准备用于封装,(e)中包封的PCB前方侧,和(f)封装PCB-背面。

2.2。该无线供电设备

电源装置由频率为1兆赫的交变磁场供电。这个磁场是由一个专门为这个任务开发的设备创建的。该装置由印刷电路板、散热片、三圈矩形线圈组成。线圈串联电容银行和调谐到1兆赫的共振频率。这样做是为了使通过线圈的电流最大化。距离导线一定距离内的磁场强度与流经导线的电流成正比。 (1) B = μ 0 2 π [R

通过测量线圈在目标频率处的阻抗,确定了谐振电容的值。然后由四个N-MOSFET晶体管组成的H桥产生预先设定的谐振频率的交流电。MOSFET晶体管的控制信号由专用的微控制器产生。

2.3。能量传播通过组织

无线功率传输的一个主要问题是周围材料的影响,特别是在接收和发射设备之间的材料。在这种情况下,能量是通过空气耦合传输和接收线圈。这通常被称为“近场”通信。第二种能量传输是利用电磁波传输能量的远场。天线的大小与波长成正比。对于1ghz,真空中的波长约为30厘米。然而,电磁波在这些频率显著衰减。使用高频来实现良好的天线增益、组织衰减和调节要求使得远场能量传输到无线植入物不切实际。

在这个频率范围内的近场无线电力传输可以仅由具有高导电性的材料通过在它们(金属)或具有高磁导率(例如,MU-金属或坡莫合金)材料制造涡流显著影响。为了支持这一说法,进行了实验(图 2)。We have secured a wireless receiver coil with a parallel resonant capacitor and wireless transmitter 11 cm apart each other. The first measurement was done with no object placed between the coils. A 1 kOhm resistor was placed across the receiving coil resonant circuit to simulate an electric load. The voltage across the resistor with energy transfer active was measured, and received power was calculated using Ohm’s law. After that, the experiment was repeated but in between transmitting and receiving coil, an 8 cm thick porcine tissue was placed. The average power (averaged over 10 seconds) received with and without animal tissue in between was 0.560 mW and 0.588 mW, respectively. This is in accordance with the theory that the effect of tissue on this type of wireless power transfer is minimal (4.7% decrease). One of the possible explanations of the decrease is detuning of the transmitting LC circuit. This may be compensated for during development, and the effect of the tissue presence will be further minimized (at the same distance and angular position of the coils, the power transferred will be smaller without the presence of the tissue).

评估无线功率通过组织传输有效性的实验合成图片:(a)测量装置(接收线圈在发射线圈上方11厘米处),(b)示波器屏幕细节,(c)不存在猪组织的测试,(d)存在猪组织的测试。

2.4。动物模型

使用由胃和食道的一长段的猪模型。这是技术训练诸如ESD(内窥镜黏膜下层剥离术),tunnelisation,和POEM(经口内窥镜肌切开术)通常使用的模型。与植入装置中的模型,并插入内窥镜的整体图提供于图 3.

动物模型与附近的下食道括约肌的装置植入的突出位置。

2.5。设备的内镜植入

使用相同的内窥镜黏膜下层隧穿方法通常用于POEM,首先由Inoue等人描述。[ 15,该装置被植入粘膜下层。此过程如图所示 4。A combination of methylene blue and saline solution is first injected about 5 cm above the LES into the submucosal layer with a therapy needle catheter (25G). An electrosurgical knife is used to make an opening into the submucosa. This submucosal pocket is then dilated and disrupted, thus creating a 5 cm long tunnel large enough for the implantation of the device. Using a grasper, the device is moved into the area of the pocket and released. Grasping forceps then move the device into the submucosal tunnel. The opening made by the initial incision is then closed with haemostatic clips.

植入装置的过程如图所示:(a)粘膜下注射;(b)垂直开放;(c)粘膜下隧道视图;(d)隧道内装置;(e)最终种植体定位;(f)打开关闭。

植入后,发射线圈产生1 MHz频率的交变磁场,为植入设备供电(图) 5)。

使用无线感应电力传输为植入体供电。

3.结果

食管神经刺激器的原型已成功内镜在猪模型植入。我们使用的方法tunnelisation。原型附着在LES的肌肉层的附近。整个过程中采取了总共约30分钟,而没有任何穿孔或其他并发症。该设备及其功能用示波器离体进行了测试。

该无线能量传输装置成功地为植入体提供了约1小时的能量。12厘米。这意味着该设备中的微控制器能够正确地通电并开始产生刺激模式(图) 6)。

由植入式神经刺激器产生的刺激波形。

接下来,电极的设计与设备没有分离,这是之前实验中的主要问题之一。电极也是由生物相容性材料(分别是聚酰亚胺和金)制成。

采用了一种新的方法,即在无生物相容性单体树脂中浸渍涂层的装置,这是一个重大的改进,以往的研究没有使用生物相容性涂层的装置原型。

The weight of the neurostimulator is 1.22 grams (60% decrease over the previous experiment), and the volume is 0.74 cm3.(比前一次实验减少40%)

4。讨论

这个测试证明了一个没有电池的微型植入式装置可以用于LES神经刺激。这一创新的神经刺激器可以为患者提供一个可靠和舒适的解决目前使用的外科方法。该设备的待机功率要求非常低,只有几十微瓦,因为它没有无线通信。通过外部的能量循环线圈,可以控制神经刺激的比率。

内镜植入电池较低的设备,其控制神经刺激不仅在普通人群中,也引起其他括约肌功能障碍问题的潜在用途。虽然内窥镜植入电极被证明是有效的[ 8],在活的动物,神经刺激的功效的确定还需要进一步的实验来证实。基于与设备的胃和食管植入以前的实验中,我们发现该设备的大小限制。这是对的该设备的电池更小版本的开发的主要动机。电池和充电电子形成装置的体积的一部分显著。此外,任何电池始终代表着危险,在这个特定区域的任何爆炸或泄漏可能导致严重伤害或死亡。因此,将植入物的能量源以外是减少的尺寸和增加安全性的逻辑步骤。在这个实验中,我们已经证实,这种拓扑结构的植入神经是可行的。

在装置周围制造生物相容外壳的新方法适合于短期实验。当进行较长时间的实验时(例如。,weeks), there is a possibility that moisture could leak into the implant via the interface between the PCB and outside of the implant where the stimulation electrodes are located. In that case, a layer of conformal coating of the PCB before coating the PCB with biocompatible 3D printing resin could add sufficient protection. In the case of a not biocompatible material, there is a significant risk of implant rejection. Also, the implant could be prone to migration, requiring additional solution for fixation.

5.结论

这项研究证明了食管下括约肌可以通过一个微型植入式装置接受控制的神经刺激,而不需要电池。神经刺激可以由我们的解决方案提供,这使得一个相对简单,最重要的是,可靠的设备。它的无线特性意味着它的功耗非常低,只有几十微瓦。通过外部的能量循环,我们可以调节神经刺激的功率和速率。

这项技术提出了在一般公众使用此类问题GERD一个很有前景的选择。在这两种情况下,当与现代神经刺激方案相比,该设备的大小,它易于植入,它的寿命,它的安全性提供了一个飞跃。在另一方面,内镜植入是一个相当具有挑战性的过程堪比首诗。我们的观点是,植入过程更容易,因为它不需要切开术。但是,在几乎每一个国家,对于POEM高容量的中心存在。因此,处理的可访问性应该是很高的。像出血和穿孔围手术期并发症可能发生。在另一方面,它支持POEM过程的高安全性数据是可用的[ 16]。在另一方面,这是检查作为GERD可能的解决方案胃底根据文献具有更差的记录[ 17]。

基于这些结果,我们计划以确认设备的刺激对活生生的猪与食管测压的影响。对于这些实验,计划作出特别外壳为生物相容的材料作为设备预计留在粘膜下层的时间(至少几个星期)延长的持续时间。该外壳将生物相容的聚合物(即,PEEK)或者被加工或使用添加剂制造从医疗级树脂制成。神经刺激靠近下食道括约肌的位置产生了一个机会来放置粘膜下层的pH传感器的外部。这将使用来自pH传感器的实时数据,以控制神经刺激的反馈控制的神经刺激器可以提供显著节省功率作为刺激将是仅在回流发作发生活性。

数据可用性

硬件的详细描述以及所使用的植入技术的文章中描述。这表明该装置的成功植入到可植入设备(这是研究的结果)的粘膜下层和离体试验中的图像也包括在制品内。

的利益冲突

作者宣称,他们没有利益冲突。

致谢

这项工作是由查尔斯大学研究计划进展Q 28(肿瘤学)支持的。

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