HLA单倍型与科索沃阿尔巴尼亚儿童腹腔疾病的相关性

抽象

乳糜泻的遗传易感性与HLA- dq2和/或HLA- dq8异源二聚体基因型中HLA等位基因的存在密切相关。本研究的主要目的是分析60名阿尔巴尼亚儿童CD患者和124名科索沃非CD儿童的HLA-A、-B、-DRB1和-DQ等位基因和5基因单倍型的频率。最常见的单倍型为祖先AH 8.1型，占22.5%，而对照组为2.8% ( ）。此外，其他两个单倍型也被过多的患者（HLA-A02〜乙50〜DRB107〜DQA102：01〜DQB102:02和抗原68〜乙44〜DRB107〜DQA102：01〜DQB102:02）。分析表明，CD患者的95.0％和43.3对照％的HLA-DQ2和/或HLA-DQ8异的载体。患者最常见的CD-易感HLA-DQ单倍型HLA-DQ2.5（46.7％）和HLA-DQ2.2（11.6％），而最常见的基因型为HLA-DQ2.5 / DQX（58.3％）和HLA-DQ2.5 / DQ2.2（20.0％）。相比于对照组（8.1％）的CD患者（4.2％）之间的HLA-DQ8异源二聚体的频率是没有统计学意义。给出的数据表明，从科索沃阿族CD患者的HLA单倍型的分布差异，相较于其他欧洲和非欧洲的人口，以及提供更多的人口数据，以补充HLA-DQ2的作用迄今无可争议的重要性，HLA-DQ8异在CD的发展。

1.简介

乳糜泻病（CD）是一种自身免疫性系统性疾病特征在于，通过发生在遗传上易感的个体[面筋和相关谷醇溶蛋白摄取触发小肠粘膜的慢性炎症1]。欧洲在历史上被认为与CD的发病率很高的地理区域，用1％的患病率，这可能是在北欧国家的高[2,3.]。来自斯堪的纳维亚国家和英国的人口有研究往往显示CD的约1.0-1.5％的发病率较高[4]。虽然有人认为，一些国家，包括美国，都是从这种疾病豁免，但最近的研究显示，它有一个类似的患病率在欧洲总人口的0.5-1.0％[5]。

对乳糜泻的易感性及其活化和永久存在，通过某些免疫机制涉及环境和遗传因素的结合[6]。人类白细胞抗原(HLA)与CD发病机制的关系在20世纪70年代首次被提出[7]。在随后的几年中，背后所描述的关联的特定等位基因变得清晰：CD强烈与HLA-DQ，编码HLA-DQ2和HLA-DQ8异有关。

至少有90％的患者CD是积极为HLA-DQ2在异源二聚体顺形成（HLA-DQ2顺）由HLA-DQA1编码05:01 (αα链）和DQB102:01（βHLA-DRB1上的-链)等位基因03单倍型，尽管HLA-DQ2的异源二聚体，也可以在编码反式位置(hla dq2反式）与HLA-DQA105:05等位基因，通常在HLA-DRB111，DRB112，DRB113:03,DRB113:05单倍型和HLA-DQB102:02等位基因，通常在HLA-DRB1上07单倍型[8,9，但在HLA-DRB1上的一些群体中04单倍型为好。大部分的剩余CD患者携带一个形成的HLA-DQ8异源二聚体α链和一个β-链编码HLA-DQA103:01和HLA-DQB1HLA-DRB1上有03:02个等位基因04单倍型[10，偶尔在HLA-DRB1上08单倍型。

大多数研究探索HLA基因与CD的联动主要集中在HLA类编码HLA-DQ II异基因，而很少有研究探讨扩展HLA单倍型[11]。与此相反，以相对保守的HLA-DR3的单倍型，HLA之间的连接基因座形成HLA-DR7和HLA-DR11的单倍型都没有那么强，并且由于它们可以形成HLA-DQ2.5反式异源二聚体，我们想探索是否存在相比，健康受试者在CD患者的HLA单倍型分布的差异。

遗传因素在CD的发病机制中的重要性是由许多研究证明。很显然，CD在没有HLA-DQ2和/或HLA-DQ8异很少开发，以及易感HLA-DQ2和HLA-DQ8亚型是必要的，但不足以引起疾病[12]。Anderson等人认为，HLA分型和确诊血清学的结合可以减少不必要的内窥镜检查以及假阴性和/或阳性诊断的数量[13]。2012年，HLA在CD诊断中的作用得到肯定，诊断标准发生重要改变，HLA分型被纳入CD诊断指南[1]。

据我们所知，没有以前的研究一直专注于在科索沃阿族儿童的影响，nonaffected个人CD-诱发HLA基因型的频率。因此，本研究的主要目的是分析HLA-A〜B〜DRB1〜DQA1〜DQB1单倍型分布以及CD-易感HLA-DQ基因型的阿尔巴尼亚语儿童CD和来自科索沃的非CD科目的频率。

2。材料和方法

2.1。患者和对照组

六十例小儿CD在科索沃（UCCK）和124无关年龄和性别匹配的儿童大学临床中心（40名女性和20名男性）（女性64和60名男性）无自身免疫性疾病史者纳入本研究。患者的年龄在诊断时为17个月至18年，有5.5岁，平均年龄（ ）。在样品收集从1至18岁之间870岁的平均年龄时的对照组年龄（ ）。该CD诊断是根据欧洲学会儿科胃肠病学和营养学[的标准来完成14]和欧洲学会儿科胃肠，肝病和营养[订正准则1]。这项研究是批准UCCK（批准2013年2月12日）的伦理委员会，并由该大学医院中心（UHC）萨格勒布的伦理委员会（批准2013年3月28日），并符合赫尔辛基宣言。从父母或所有儿童照顾者之前，他们在研究招生签署知情同意书。

2.2。HLA分型

EDTA血样的3毫升从纳入研究每个孩子收集。血液样品储存在-30℃下冷冻，直到收集的所有样本。DNA分离和HLA分型是在组织分中心，输血医学和生物学移植，UHC萨格勒布系执行。基因组DNA用的是相应的市售的MagNA纯紧凑核酸分离试剂盒I（罗氏诊断有限公司，曼海姆，德国），从全血中与在MagNA Pure仪器紧凑型分离。最终DNA浓度调节至50ng /μ湖所有的CD患者和对照组类型为HLA-A，-B，-DRB1，-DQA1，和-DQB1采用标准聚合酶链式反应特异性反应序列的寡核苷酸探测（PCR-SSOP）方法，使用可商购的Immucor LIFECODES HLA-SSO分型试剂盒（Immucor移植Diagnostics公司，斯坦福德，USA），基于一个标记的单链PCR产物的杂交SSO探针[15]。杂交后，样品在Luminex 200流分析仪(Luminex Corporation, Austin, USA)上进行处理和量化，结果数据用Match It进行分析!DNA软件，1.2.4版本。在中分辨率水平下确定的HLA- dqa1和-DQB1等位基因被分配到最常见的对应四位HLA等位基因中，必要时通过标准聚合酶链反应-序列特异性引物(PCR-SSP)高分辨率方案(CareDx, Olerup SSP AB，瑞典)进行进一步确认。

2.3。统计分析

所观察到的HLA-A，-B，-DRB1，-DQA1，并在这两个研究小组和五座单元型的估计频率-DQB1使用的PyPop（Python的人口遗传学，版本0.7.0计算;http://www.pypop.org）方案[16]。

关于受试者的HLA-DQ轮廓，它们根据容许单倍型的存在（DQ2.5被归类顺,DQ2.5反式部分易感单倍型(DQ2.2、DQ2.3和DQ7)，或非易感单倍型(DQ4、DQ5、DQ6和DQ9)。此外，根据cd易感HLA-DQ2和/或HLA-DQ8等位基因在每个个体中的拷贝数，定义了双剂量易感基因型(DQ2/DQ2、DQ2/DQ8和DQ8/DQ8)、单剂量易感基因型(DQ2/DQX或DQ8/DQX)和不易感基因型(DQ2和/或DQ8阴性)。CD患者HLA等位基因组、单倍型、基因型与对照组比较，采用Fisher精确检验，若为，计算差异有统计学意义值小于0.05。

3.结果

3.1。HLA等位基因频率

所观察到的HLA等位基因与阿尔巴尼亚儿科CD患者和从科索沃对照组之间存在统计学差异显著HLA-A，-B，-DRB1，-DQA1，和-DQB1基因座的频率示于表1和表2。

共有15 HLA-A等位基因的CD患者组，其中最常见的为HLA-A中发现01 (26.7%),a02（21.7％），和-A03（10.0％）。观察到HLA-A的统计学差异显著01（ ）本与相比于对照组CD患者中更高的频率，而HLA-A02等位基因在CD患者中较低频率（ ）。

在最具多态性的HLA-B基因位点与21点不同的等位基因的CD患者组中检测到，七个等位基因呈 :HLA-B07 (8.3%),- b08年(29.2%),- b18（6.7％），-B38（5.0％），-B44（8.3％），-B50（5.8％），和-B51（10.8％）。HLA-B的显著较高频率08年( )和HLA-B50（ )以及HLA-B的显著较低频率35（ )CD患者中均检测出相比于对照组。

窗外的CD患者中HLA-DRB1基因观察到的12点不同的等位基因，三种最常见的是HLA-DRB103（38.3％），-DRB107（17.5％），和-DRB111（13.3％）。此外，HLA-DRB103和-DRB107是与CD患者比对照组中的高得多的频率的等位基因（ 和 ,分别地），而不是与HLA-DRB111日,-DRB113、-DRB116 CD患者中显著较低频率（ , ,和 ,分别）。

在HLA-DQ轨迹，10种不同的HLA-DQA1和12种不同的HLA-DQB1等位基因在CD的受试者中观察到。最常见的HLA-DQA1等位基因HLA-DQA101:02（13.3％），-DQA102:01（17.5％），-DQA105:01（40.0％），和-DQA105:05 (13.3%)， HLA-DQA1发生率较高，差异有统计学意义02:01（ )和-DQA105:01 ( )与对照组相比。另一方面，HLA-DQA1的频率01:02（ )和-DQA105:05（ )CD患者的等位基因较低。HLA-DQB102:01（40.0％），-DQB102:02（18.3％），和-DQB103:01（14.2％）是CD患者组中的HLA-DQB1基因座最常见的等位基因，和只是观察到的CD患者组中显著较高频率相比于对照中为HLA-DQB102:01（ )和-DQB102:02（ ）。在另一方面，HLA-DQB1的频率03:01和-DQB105:02等位基因在乳糜泻患者中显著降低( 和 ,与对照组比较。

3.2。HLA-A〜B〜DRB1〜DQA1〜DQB1单体型频率

总共71个不同的五轨迹单倍型（HLA-A〜B〜DRB1〜DQA1〜DQB1）的CD患者组中检测到总的发生只有一次55个单倍型。观察到的最常见的单倍型是HLA-A01〜乙08 ~ DRB103〜DQA105：01〜DQB102:01（22.5％），其次是HLA-A02〜乙50〜DRB107〜DQA102：01〜DQB102:02和抗原02〜乙51〜DRB111〜DQA105：05〜DQB1用03:01的4.1％的频率，每个。当CD患者的单倍型频率的结果比较的对照组中观察156不同的五轨迹单倍型频率（表3.），在统计学上显著差算出用于HLA-A01〜乙08 ~ DRB103〜DQA105：01〜DQB102:01（ )和HLA-A02〜乙50〜DRB107〜DQA102：01〜DQB102:02（ )单倍型，这两种CD患者中更为常见。此外，HLA-A68〜乙44〜DRB107〜DQA102：01〜DQB1用的CD患者组中高频率（3.3％），这导致在一个显著差（观察到的单元型02:02 )由于该单倍型在对照组中的0％的频率。

3.3。cd易感HLA-DQ单倍型和基因型的频率

在57/60（95.0％）CD患者和在50/124（40.3％）对照组中检测到HLA-DQ2和/或HLA-DQ8异二聚体的存在。详细的CD-易感HLA-DQ单元型和CD患者中基因型分布，并与单倍型的频率的比较/对照组的基因型表被呈现4。最常见的CD-易感HLA-DQ单倍型的患者中发现了HLA-DQ2.5（顺和反式和HLA-DQ2.2，频率分别为46.7%和11.6%。因此，CD患者中最常见的基因型为HLA-DQ2.5/DQX，频率为58.3%，其次为HLA-DQ2.5/DQ2.2基因型，频率为20.0%。与对照组相比，两种基因型在CD患者中出现的频率均有统计学意义( 和 ,分别）。三名患者为纯合子HLA-DQ2.5（具有用于HLA-DQ2.5异二聚体的两个拷贝基因型阳性），与没有存在这种基因型在控制。CD患者中HLA-DQ8单倍型的频率是低的（4.2％），且有相对于对照组（8.1％）无显著差异。综观HLA-DQ8相关的基因型，3（5.0％）CD患者和1（0.8％）与对照组个体携带HLA-DQ8 / DQ2.5，而2（3.3％）的CD患者，但多达来自对照组的17（13.7％）的个体中，执行的HLA-DQ8 / DQX基因型（ ）。只有控制组中的一个个体具有单独HLA-DQ8基因型（DQ8 / DQ8）。三CD的病人谁不属于任何敏感的变体（HLA-DQ2.5，HLA-DQ2.2，或HLA-DQ8）的携带者的HLA-DQ7 / DQ7，HLA-DQ7 / DQ5和HLA-DQ5 /DQ6基因型。

4。讨论

对HLA- dq2和HLA- dq8异源二聚体编码的HLA- dq和HLA- dq等位基因组与CD有很强的相关性，这些特异的HLA异源二聚体通常出现在超过90.0%的CD患者中[17]。然而，由于HLA系统的巨大多态性与人群中CD的不同HLA风险水平[18]，分别执行在每一个具体的人口分析是很重要的。这是第一个分析的HLA-A，-B，-DRB1，-DQA1和-DQB1等位基因频率和60名阿尔巴尼亚语儿童的HLA-DQ2和HLA-DQ8异源频率从科索沃确诊为CD。该研究的限制是小的样本大小，虽然事后样本大小计算表明，60名CD患者的数量是足够为85％的置信区间所获得的结果。

对CD患者的HLA-A、-B、-DRB1和-DQ频率进行分析，与对照组相比，HLA-A明显升高1日- b08，-B50，-DRB103，-DRB107，-DQA102:01,-DQA105:01，-DQB102:01，和DQB102:02等位基因。在另一方面，HLA-A02，-B35，-DRB111日,-DRB113，-DRB116日,-DQA101，DQB105，和-DQB103:01是CD患者中存在较对照显著少。CD患者中这些HLA等位基因的频率较高，也体现在单倍型频率。为22.5％的高频率观察到的排名靠前的单倍型是祖AH 8.1单倍型（HLA-A01〜乙08 ~ DRB103〜DQA105：01〜DQB102:01），这是由本发明的造影中的对照2.8％。这些结果一致带结果表明DQ2是用于CD的发展的绝对要求的，但公知的原始单倍体AH 8.1和额外遗传因素在HLA I类区域的存在诱导CD [风险增加19- - - - - -22]。

同样有趣的是两种HLA等位基因在乳糜泻患者中出现频率高得惊人:HLA- b50和HLA-DRB107，与较高的四倍以上和相比更高对照三次，分别的频率。因此，在我们的CD患者中观察到的第二个最常见的五座单元型为HLA-A02〜乙50〜DRB107〜DQA102：01〜DQB102:02。这单体型先前从未被报告为一个单体型与CD,这主要是与一个可能Euro-Asiatic起源,在蒙古人被报道(高频:3.2%),Chaouya人口从摩洛哥(高频:2.9%),土耳其和库尔德人(高频:1.3%),西班牙(高频:1.2%)和意大利(高频:0.5%)23- - - - - -25]。第二少见，意外频繁的单倍型，排名第四我们的CD患者中，为HLA-A68〜乙44〜DRB107〜DQA102：01〜DQB102:02。该单倍型在对照组中未见报道，且该5位点单倍型至今未在任何欧洲人群中报道，仅在斯里兰卡科伦坡人群中报道，频率为7.0% [26]。

这些结果提出新的问题：这是什么五座HLA单体的其他周边人群以及在欧洲血统的其他群体的分布？此外，这是单倍型特定的只是从科索沃阿族CD患者的存在，或者是目前这个来自其他国家的CD患者中单倍型？

这项研究的结果表明，从科索沃阿尔巴尼亚儿童CD患者95.0％，较对照组阳性者的40.3％为HLA-DQ2-和/或HLA-DQ8阳性。给出的结果是相似的其他研究报告，并在同一时间，他们证实HLA-DQ2和HLA-DQ8异二聚体的频率从不同人群的CD患者中的变异性。包括来自芬兰，法国，意大利，挪威，瑞典和英国1008名CD患者一个大型的欧洲合作研究表明，HLA-DQ2和HLA-DQ8异二聚体频率在北欧人口较高（芬兰96.0％，挪威+瑞典-96.6％，英国的95.7％）高于南欧人口（法国，93.4％和意大利89.5％）27]。由于科索沃地处欧洲东南部，我国95.0％DQ2-和DQ8阳性患者的结果与此一致的观察。此外，我们的研究结果非常相似，从希腊的结果，其中一个单中心的研究发现，儿童CD患者中95.8％为HLA-DQ2-和/或HLA-DQ8阳性相较于健康人的32.5％[28]。另一方面，克罗地亚的一项研究报道，携带HLA-DQ2和HLA-DQ8异质二聚体的CD患者的发病率要高得多(98.0%)[29]。

流行病学HLA的研究表明，HLA-DQ基因剂量对谷蛋白特异性T细胞应答的幅度较强的定量关系，和这些人有患CD [风险最高10]。在本研究中，18（30.0％）患者具有HLA-DQ-敏感基因型的双重剂量;12人HLA-DQ2.5 / 2.2杂合的，3 HLA-DQ2.5纯合的，和3分别为HLA-DQ2 / DQ8杂合的。大多数HLA-DQ2阳性的患者被认为是纯合子或杂合的HLA-DRB103〜DQA105：01〜DQB1单倍型02:01（HLA-DR3〜DQ2），因此HLA-DQ2阳性（91.6％）的可能性是符合从欧洲人群报告（90.0-95.0％）[18,23]。有趣的是，HLA-DQ8异源二聚体（4.2％）的发生率独自一人，在双倍剂量或与其他异相结合，是我们的CD盒低于对照组，但无统计学差异显著。这些结果是与来自不同欧洲人群报告CD患者中HLA-DQ8异源二聚体的发病率的研究一致，从2.8％到7.9％[27,29,三十]，虽然也有研究报告更高的HLA-DQ8异源二聚体的频率，甚至高达25.0％[28,31]。

在我们的研究中，CD患者的5.0％（3/60）为HLA-DQ2-和/或HLA-DQ8阴性，这与来自不同国家的报告HLA-DQ2 / DQ8阴性CD的百分比数据始发0和10.0％之间的患者[27,29,三十,32]。3个HLA-DQ2/ dq8阴性的CD患者中有2个携带HLA-DRB1的DQ2异源二聚体DQA1部分呈阳性11〜DQA105：05〜DQB103:01单倍型。第3例患者是所有CD-诱发DQ等位基因（HLA单倍型负：HLA-DRB113〜DQA101：03〜DQB106:03和HLA-DRB115〜DQA101:02 ~ DQB105:02），用血清学阳性和部分绒毛萎缩谁回答了无麸质饮食。

总之，这项研究支持了可能，除了CD与II类HLA等位基因的知名协会，扩展HLA单倍型可能被视为一个潜在的遗传危险因素的想法。给出的结果也提供了阿尔巴尼亚CD患者的人口数据来自科索沃和支持CD的发展HLA-DQ2和HLA-DQ8异的重要性。

数据可用性

用来支持这项研究的结果的HLA数据请直接从相应的作者。

泄露

该论文的摘要在第33届欧洲免疫遗传学和组织相容性会议的海报展示与中期结果提出。海报的摘要刊登在“特刊：第33届欧洲免疫遗传学和组织相容性会议，葡萄牙里斯本，2019 5月8日至一十一日，文摘”：249-413在HLA免疫反应遗传学，93（5）。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/tan.13518。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Atifete ramosj - morina和Marija Burek Kamenaric对这份手稿同样有贡献。

致谢

特别感谢萨格勒布大学医院中心输血医学和移植生物学临床部组织分型中心在科索沃病人HLA分型方面提供的帮助。我们还要感谢科索沃大学临床中心儿科肠胃病科和科索沃普里什蒂纳主要家庭医疗中心的护士，感谢他们在为患者和对照者采集血液样本期间提供的帮助。这项工作得到科索沃共和国教育、科学和技术部的部分支持(赠款号2347-04/12/2014)。

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