肝脏硬度而不是脂肪肝的内容，可预测区间QT间期的治疗慢性肝病的长度

抽象

脂肪肝在超声的严重程度已与QT长度有关，这一发现用来解释的脂肪肝患者多余的心血管风险。然而，超声波来台的能力，准确脂肪肝的严重程度是有限的，有纤维化的主要干扰因素。这里，我们的目的使用的技术在从纤维化鉴别脂肪变性非侵入性地容易，以验证脂肪肝含量和QT长度之间所谓的关系即，瞬时弹性成像（TE）与肝脏硬度（LS）和受控衰减参数（CAP）的量度。的349例任何病因的慢性肝病（CLD）甲前瞻性收集的推导队列（ 非酒精性脂肪肝）进行了研究，以确定临床，实验室和的仪器预测校正的QT间期（QTc）和QT间期延长，包括LS和CAP。结果，在属于推导队列一亚组患者进行了验证（出样品的验证），以及在一个完全不同的组的 受试者CLD（出时间的验证）。的QTc值直接相关的肝脏硬度（LS; ; ),心脏率（HR; ; ),和年龄（ ; ）并且是显著不再女性（ )。相比之下，QTc与可控衰减参数( ; );此外，由于CLD的病因，QTc的长度没有明显的差异。延长QTc 24/349例(6.9%);年龄、HR和LS是QTc延长的独立预测因子( ， )。此外，QT间期的值（对数变换之后的）是由包括年龄，性别，HR，和LS（一个模型预测 ， ， )。通过外的样品和外的时间的方法后两种结果进行了验证。总之，TE研究结果强烈表明，患者的CLD，纤维化，脂肪肝不是中间，是QT间期长度的主要决定因素。

1.简介

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种重要的健康问题，是在全球范围内最常见的慢性肝病（CLD）。其严重性范围从简单的脂肪变性，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）具有或不具有纤维化，肝硬化[1]。然而，大多数NAFLD患者不是死于肝病本身，而是死于心脏病[2]。事实上，NAFLD已经关联到致命和非致命性心血管疾病的风险增加[3是心房纤颤的独立预测因子[4]。有趣的是，存在和发现与脂肪肝超声与延长的校正的QT（QT间期）相关联的一致的严重性间隔两者的患者中有2型糖尿病[五]在一般人群。由于QT长度预测，即使它被认为是在正常范围内心血管死亡，这是很有诱惑力的属性NAFLD患者的超额心血管疾病的死亡率及其延长部分。QT长度和脂肪肝之间的关联的基础的机制尚不清楚，但它们似乎是独立的传统心脏代谢因素和全身性炎症[6]。

CLD的发展往往被其他器官和系统，包括心脏变化复杂。所谓肝硬化性心肌病，其定义为在患者中观察到肝硬化慢性心脏功能障碍，其特征在于钝收缩反应压力，和/或改变的舒张松弛与电生理异常，在没有心脏疾病的任何其它已知的原因的[7]。其中肝硬化性心肌病的主要电生理异常的是QT间期延长[8]。需要注意的是，在纤维化的存在是很重要的，超声的识别脂肪肝特异性基本上减少[9];因此，通过同时量化纤维化和脂肪变性，可以更好地探讨QT间期长度与NAFLD之间的关联，而这在常规超声中是不可行的。证明NAFLD患者QTc间隔时间明显长于不同病因的CLD患者，将进一步支持该关联的真实存在。

基于这些前提，在本文中，我们的目的是调查纤维化和脂肪变性与QT间期延长的关联的相对强势，无论是在NAFLD和有或无脂肪肝的证据不同病因的慢性肝病。为了实现这些目标，在CLD患者队列，我们​​量化非侵入性脂肪变性和纤维化的测量QT间期的同时。利用这些数据，我们开发和验证一个模型来预测这类病人的QT间期的长度。

2。材料和方法

我们的研究是根据赫尔辛基宣言的原则进行的。在临床实践中进行所有的程序，因此，是不需要从伦理委员会特别批准。然而，每一位患者的数据进行研究，建议匿名分布签署了知情同意书。

首先，剖面推导组正在参加一所大学医院的肝门诊连续的患者中确定。我们包括成年患者（18岁以上），谁收到慢性肝病的诊断从任何病因。我们排除受心房颤动，心房扑动，房室传导阻滞，右或左束支传导阻滞的患者;那些谁经历过心肌梗塞;那些谁经历了心脏起搏器植入术;和那些谁正在接受已知延长QT间期或抗心律失常药物的药物。接受“有条件的风险”药的患者被允许;“条件风险”的药物是可能负责QTc延长的，但只有在特定情况下（即，药物过量，药物相互作用，或在长​​QT综合征的情况下）。

的入选和排除标准的申请后，我们确定了349例患者;105是由遗传性疾病，14自身免疫性肝炎，最后，16由隐肝脏疾病影响NAFLD，200由酒精性肝病，3慢性病毒性肝炎，12。

的149例甲验证队列被进一步选择，根据类似于纳入和排除标准;了出来，50是由NAFLD影响，而99是受慢性病毒性肝炎。

人口和临床数据收集包括年龄，性别，吸烟和饮酒习惯，既往病史，并伴随治疗（S）。此外，所有患者进行了全面的身体检查。身体质量指数（BMI）被解释根据世界卫生组织分类计算为体重在由米高度的平方除以公斤（与患者穿着内衣光测量）和[10]。站立时腰部circumfetence（WC）中的溶液测得的最低肋和髂嵴之间的中途。血压用手动血压计在所述就座位置的期间放松后测量。

所有患者均接受由肝纤维（Echosens，巴黎，法国）瞬时弹性成像检查，至少6小时禁食后。此考试由一个专家肝病进行不知情ECG的结果，如先前报道[11]。成功测量的速度被计算为验证测量到总的测量的比率。检查被认为是可靠的，如果对于具有大于65％的成功率的患者获得，并且如果验证的所有测量的四分位数间距是中间值的低于30％，至少10次验证测量。成功测量的中值被认为是代表肝脏硬度（LS）的和在千帕表示。肝纤维化是在的情况下，排除了 。此外，包括在推导队列所有患者也经历受控衰减参数（CAP），其允许的肝脂肪含量的非侵入性的半定量评估通过测量在FibroScan®探头的中心频率的衰减的测量，从而确保肝超声从相同体积的肝实质为LS的同时获得衰减。帽values range from 100 to 400 dB/m: the cutoff values we chose to indicate steatosis as absent, mild, moderate, and severe were <215 dB/m, ≥215 dB/m, ≥252 dB/m, and ≥296 dB/m, respectively [12]。

A 12导联ECG迹线（长度：10秒），通过用在对访问的同一天的上午仰卧位参与者受过训练的护士记录。The QTc value was obtained recording the electrocardiogram by an interpretive machine (600G, Contec, No.112 Qinhuang West Street, Economic &Technical Development Zone, Qinhuangdao, Hebei Province, 66000, China) and was considered normal when <450 msec in males and <470 msec in females [13]。从心电图读数得到休息的心脏速率。

3.统计分析

人体测量、临床和生化数据记录在数据库中，使用Stata 15.1版本的统计软件包(StataCorp LP, College Station, Texas, US)进行分析。所选数据的中心性和分散性的测量值为中位数和95% CI。采用Mann-Whitney和Kruskal-Wallis (K-W)检验比较组间中位数。精确的费雪和皮尔逊检验试验中使用，酌情探索分类变量的关联。Cuzick的试验用于测试一个连续可变的基团[之间的趋势14]。连续变量之间的关联是由Spearman相关测试。模型构建预测解释变量：（a）一种显著延长QT间期（通过logistic回归分析）和（b）实际的QTc值（多重线性回归分析;由于非正态分布，因变量不得不被转化对数）。然后，我们进行了外的样本验证回归模型，通过评估当模型应用于两个子样本获得的结果是否是相似的 和 患者从推导队列（样品A和B，分别地）随机选择的。之间的一致性预测和测量的QTc在布兰德-Altman图进行了验证。此外，我们进行了外的时间验证，通过应用从推导队列到验证队列中获得的模型。测量和预期的QTc也通过奥特曼分析测试之间的一致性。我们计算的测量值和预期QT间期之间林的一致性系数为两种验证方法。

选择所有的统计分析，显着性水平为0.05（双侧）。

4.结果

4.1。推导组

推导队列包括349例患者，其主要特点列在表1。

在表S1我们报道的受肝硬化和/或严重脂肪肝患者的比例，根据肝病的病因。在NAFLD患者，有一个显著发病率较高，严重的脂肪变性（一百零五分之四十七的，44.7％和二百四十四分之二十六，10.6％; ）和肝硬化（105分之2的流行率较低，1.9％对244分之27，11.0％; )。如表2，QT间期是在女性显著长于男性，如所预期，并延长高于LS阈强烈提示肝硬化。

如表3，中位数QT间期是不受NAFLD和那些受不同病因的患者CLD之间的不同。相反，NAFLD表现出显著高于CAP和显著降低LS。

所述的QTc值直接相关的LS（ ; ),心率 （ ; ),和年龄（ ; )。LS和QT间期之间的关系得到了加强排除NAFLD患者（ ; ; ),而当只有NAFLD组认为它没有得到证实（ ， ; )。相反，CAP评估的QTc值与脂肪肝含量无相关性，也不考虑整个衍生队列( ; ）也不是NAFLD组（ ; ）或所有其他病人( ; )。此外，在NAFLD患者，其中高于阈值LS值的患病率强烈提示肝硬化仅为1.9％，根据存在或不存在肝硬化和严重脂肪变性的存在或缺乏的患者分类时的QTc是相似的。相反，在患有其他病因的CLD，QT间期是那些具有肝硬化中显著时间越长，独立存在/不存在严重的脂肪变性的（也参见表S2)。

延长QTc 24/349例(6.9%);了出来，18（75％）由病毒性肝炎，5（21％）由NAFLD和1（7％）由酒精性肝病的影响。在表S3，我们报告了显示延长QTc的受试者的主要特征。其中，肝硬化患者的比例明显较高(25.0% vs. 7.1%)， ),但重度脂肪变性患者的比例相似(33.3% vs. 21.0%; )。

在多因素Logistic回归分析显示，年龄，心脏速率和LS被证实为QT间期延长的独立预测因子（ ， ;表4(一));我们还建立了一个多元线性回归模型来预测QTc值(对数变换后)(表)4 (b))。我们设法建立QT间期值的模型预测，包括年龄，性别，心脏率和LS（ ， ， )。

4.2。出的样本验证

为了确认从所述推导队列获得的结果，我们随机选择的175例来自相同群组（样品A）和我们评估是否多重线性回归的结果可能在该亚组的受试者进行复制。如表五，结果是相似的（ ， ， )。

我们使用从表中报告的分析得到的方程式4在推导队列的剩余174例（样品B），以计算对数转换的QTc值。预测的QTc被显著关联于所测量的QT间期在样品B的患者（ ; ;数字图1（a）），由奥特曼分析证实（图图1（b）)。

4.3。外的时间验证

为了进一步验证我们的模型，我们应用从推导队列的验证队列导出的公式。验证群由149名患者（95名男性，63.8％），年龄中位数60（50-74岁）组成。50例患者（33.6％）有NAFLD和99（66.4％）慢性病毒性肝炎。中值BMI为26.2（23.6-29.9）千克/立方米²。

如图图2（a），所测量的QT间期和预测QTc有所显著相关联（ ; ),Bland-Altman图进一步证实图2（b）)。

5.讨论

QT间期延长一直都在肝硬化患者和那些与非酒精性脂肪肝病的报道。在本研究中，我们提供的数据表明肝纤维化是QTc延长的比脂肪肝更强的决定因素，独立慢性肝脏疾病的病因学的。这些发现需要在光现有的文献上的用来确定存在/不存在脂肪肝和纤维化的非侵入性技术的限制的本主题和将要讨论的。

在肝脏硬度的类似的类，我们发现了类似的QT间期值的独立肝脂肪变性的严重程度与肝病的提示，肝病患者中，QT间期延长并不局限于具体的病因病因。这是符合其他组以前的报告[8，15]。在已知的脂肪变性患病率不同的疾病之间，QTc没有差异，这一事实间接表明脂肪肝可能与QTc延长无关[16]。在与发现方差观察由他人用超声波方法[五， cap评估的脂肪肝含量与QTc间隔时间的长度没有关系。这种差异可能有几种解释，包括研究人群的不同种族背景和/或微妙的联系，这可能需要非常大的样本量来检测。值得注意的是，通过测量肝帽来估计肝脂肪含量比超声更客观。此外，这种假定的联系背后的机制尚不清楚。有研究认为，QTc延长可能是交感神经系统过度激活的结果[17];因为这个问题没有明确在我们的研究论文，我们无法证实或反驳这一假说。但是，人们早就知道，交感神经激活是代偿性肝硬化共同[18]。在这里，我们表明，肝纤维化的替代指标，通过瞬时弹性成像测量LS独立与QT间期的长度。即使LS曾表明不仅与肝纤维化也有像坏死性炎症等病理数据相关，它反映肝损伤：更严重的肝损害，较高LS是。必须说，LS和QT间期之间的关系是相当薄弱，考虑到整个研究人群时;（数据未显示），但是，它是由CLD病因的影响，日益强大时NAFLD患者从分析中排除。事实上，LS和QTc之间的关联在NAFLD患者中没有观察到，这一事实可能是由于它们的（可能的）降低坏死性炎症活性，但它们肝硬化率较低，和/或在该疾病由TE诊断肝硬化已知困难[19]。In the present study, QTc was found significantly longer in patients with liver stiffness equal or higher than 13 kPa, which many would consider a reliable cutoff for diagnosing cirrhosis [20]。这一发现与肝硬化与QTc延长相关的观察结果一致。LS和QTc之间的关系并不局限于肝硬化中QTc的延长，尽管可以扩展到正常参考值和轻度LS升高的QTc值。事实上，LS与女性性别、年龄、心率等众所周知的QTc长度相关因素一起，是QTc值的独立预测因子[21-23]。为了支持这一假说，我们进行了外的样品和外的时间的验证，既证实了预测模型。在此基础上，我们推测，肝脏脂肪变性是不相关的QT间期本身，而是通过肝纤维化，具有较高的肝脏脂肪含量长期NAFLD的预期结果的发展[24]。这与研究，证实在肝硬化心血管系统的复杂失调线，导致了相对较新的临床实体，即所谓的肝硬化性心肌病[定义25]。QT间期延长是这种综合征的相关部分，在受肝硬化患者被非常普遍[26]，并且再次潜在地由增加肾上腺素能活性解释[27]。事实上，ββ受体阻滞剂降低的QTc长度，而压力事件延长它[28]。

在本研究中，我们还成功地证明了LS，与人力资源和年龄一起，是QT间期延长的预测。这是临床相关的，因为它可能在确定的受慢性肝病谁在为显著QT间期延长的风险较高的患者亚组帮助;具体地说，QT间期延长的可能性更大老年妇女晚期慢性病毒性肝炎，配置文件以规定有可能延长QT间期的药物之前，必须牢记。这是事实，但是，心源性猝死是在肝硬化的自然历史上比较少见的事件;因此，QT间期延长的CLD的临床意义有待建立。

6.结论

总之，我们的数据支持在慢性肝病肝损害的QT间期长短和严重程度之间的关联的假设，并警告说，纤维化进展的程度可能是一个重大的混杂因素来分析QT间期的长度和脂肪之间的关系时，必须考虑到肝。

数据可用性

用来支持这项研究的结果的数据是可用的，请相应的作者。

利益冲突

作者没有需要声明的利益冲突。

作者的贡献

马蒂亚Bellan和Cristina里加蒙蒂同等贡献这项工作。

补充材料

表S1：肝硬化和根据肝脏疾病的病因学严重脂肪变性的分布。肝硬化被定义为 重度脂肪变性为控制衰减 。数据报道数量（行％）。简称：CLD：慢性肝病;NAFLD：非酒精性脂肪性肝病。表S2：根据肝脏疾病的病因学，估计脂肪肝的内容，和纤维化的程度估计值的QTc的差异。肝硬化被定义为肝 重度脂肪变性为控制衰减 。 K-读写测试。简称：CLD：慢性肝病;NAFLD：非酒精性脂肪性肝病。表S3：以延长和正常的QTc患者之间的差异。该表显示了慢性肝病的潜在病因的不同。连续变量为中位数(IQR)，分类变量为（％）。缩写：BMI：体重指数;LS:肝脏硬度;CAP:衰减控制参数;QTc:校正QT;CR：有条件的风险。（补充材料）

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