胆管癌的先兆

摘要

胆道癌包括肝内、肝外胆管癌和胆囊癌。胆道癌是一种预后不良的疾病。近年来，一些病变被描述为胆道癌的前体。它们包括被称为胆道上皮内瘤的扁平病变和显微镜下的病变，肉眼可见的和形成肿瘤的导管内乳头状胆道瘤、导管内管状瘤和胆管粘液性囊性瘤。这些疾病很少被诊断出来，而它们的自然史和癌症进展尚未被充分地描述。本文综述了这些前体的流行病学、病理学、分子生物学、诊断和治疗。如果我们想更好地了解这个不断发展的领域，提高胆管癌的预防和早期发现，还需要进一步的研究。

1.介绍

胆道树包括进入壶腹十二指肠的肝外胆道，向近端延伸至肝内胆道。胆囊经胆囊管进入肝外胆管。胆道粘膜由单层柱状上皮组成。小的卵圆形核位于嗜酸性细胞质下面的细胞基部。除了在胆囊形成绒毛的地方，粘膜是扁平的。粘膜腺体位于上皮细胞旁，流入管腔。

胆道癌可起源于胆道系统的任何部分。胆道癌是第二常见的肝胆恶性肿瘤，根据位置分为:肝内胆管癌、肝外胆管癌(肝门周围和肝外胆管癌)和胆囊癌。在这些癌症中，胆囊癌是最常见的。然而，胆道癌(主要发生在肝内)的发生率却在增加。

虽然胆囊癌在女性中更为常见，但其他胆道癌主要发生在男性。危险因素的地理差异是世界上胆道癌发病率的主要差异。原发性硬化性胆管炎、肝管结石、胆肠引流、代谢性慢性肝病以及慢性胆道感染引起的慢性炎症，包括Opisthorchis viverrini,Clonorchis sinensis乙肝病毒和丙肝病毒是最重要的危险因素。发病率最高的是亚洲(肝内)和南美洲(胆囊)[1- - - - - -3.]。

肝胆的侥幸,Opisthorchis viverrini,Clonorchis sinensis是一种通过食物传播并感染胆管的寄生虫。患者通过食用生的或未煮熟的鱼而感染，鱼是寄生虫的第二个中间宿主。它们存在于胆管中可诱发慢性炎症。在流行地区的大多数ICC病例中可以证实寄生虫感染，据报道，携带者发生胆管癌的相对风险在5 ~ 30之间[1- - - - - -3.]。

原发性硬化性胆管炎导致肝内和/或肝外胆管的慢性炎症，是西方人群发生胆管癌的主要危险因素。PCS患者胆管癌的终生患病率在5- 15%之间，年发病率在0.5-1.5%之间[4]。

胆总管囊肿是罕见的(亚洲为1/ 13000，美国为1/ 150000)先天性胆管囊性扩张，表现为急性或慢性黏膜炎症。这些囊肿可能，至少部分是由胆汁淤滞和胰腺分泌物从常出现的胰胆管连接处反流引起的[2]。随着年龄的增长，患胆管癌的风险估计约为10-15% [5]。癌症发生的时间比散发性病例要早，甚至在囊肿切除后也可能发展到胆管的非囊性部分。

70-90%的胆囊癌都有胆结石。部分研究显示，胆囊结石患者发生癌症的相对风险可高达23% [6]。然而，只有一小部分胆结石患者在他们的一生中发展成癌症。约7%的肝管结石患者发展为胆管癌[7]。

胆囊息肉是胆囊壁的隆起，突出到管腔内。根据Elmasry等人最近的系统综述，大约70%的息肉是假息肉[8]。非恶性假性包括胆固醇性息肉，adenomyomatous息肉，和炎性息肉，而真正的息肉通常作为腺瘤或癌。在胆囊腺瘤-癌序列没有得到很好理解为在结肠中发现。胆囊息肉的管理是有争议的。According to a recent guideline, cholecystectomy is recommended in those with polyps greater than 10 mm. Management of smaller polyps depends on patient and polyp characteristics [9]。

胆道癌是一种高度侵袭性的肿瘤。大多数胆道癌患者处于晚期，此时疾病可能已在显微镜或宏观上扩散。只有不到三分之一的患者可以接受手术切除，这是唯一的治疗方法，5年生存率约为10% [2]。

由于肿瘤研究的进展，各种癌症的前体病变得到了认识。对前体的研究增强了我们对相关疾病的起源和某些发育阶段的理解，包括告知表型变化的分子过程。此外，前体的生化、分子和影像学诊断正在被用于识别有癌症发展风险的患者或处于疾病早期阶段的患者，作为提供充分的治疗和提高生存率的手段。例如，在胰腺，以下情况被认为是癌症的先兆:胰腺上皮内瘤变(PanIN)、导管内乳头状粘液瘤变和粘液性囊状瘤变。后两种可通过影像学方法识别，目前是广泛研究的课题，正在制定成功管理的建议[10,11]。这三种前体在胆道中都有对应的前体[1]。

2.癌前病变

基于目前的大多数文献，我们认识到四种类型的胆道癌前病变。胆道癌的两个主要前体是胆道上皮内瘤(BilIN)和胆管导管内乳头状瘤(IPNB) [1,12]。除此之外，世界卫生组织(世卫组织)2010年的分类也增加了粘液囊性肿瘤(MCN) [13]，最近侵入的肿瘤为导管内小管/小管乳头状肿瘤(ITN) [14]。

3.胆道上皮内瘤变

胆道上皮内瘤变(BilIN)是发育不良上皮的一种显微镜下的扁平或微乳头状病变[15]。胆红素及其分级是最常见的异常癌序列，肝内和肝外胆管癌都是通过该序列发生的[1]。

由于这是一种显微镜下的疾病，胆红素不会产生任何症状，也不能用现有的成像方法检测到。它最可能在侵入性胆道癌标本或因胆囊结石而切除的胆囊中发现。因此，不能精确地确定它的实际发病率。然而，它可能与侵袭性胆管癌相似[16]。Matthaei等人检查了55例胆道树腺癌的切除边缘，包括胆囊癌。29例患者(53%)在切除边缘检测到胆红素。在大多数病例中，它被确定为低级别(胆红素-1,29 / 48,14 / 48)，最常发生在肝外癌(8 / 75%，6 / 7)。值得注意的是，肿瘤切缘阳性(R1切除术)患者的总体生存时间明显短于切缘阴性(R0)患者，而与胆红素或胆红素的级别无关[17]。Lewis等人检查了100个连续的PSC肝外植体，包括30个胆管癌，以确定是否存在胆管发育不良。所有类型的胆红素在癌症患者中表现出更高的患病率(83% vs 36%， )高级别发育不良(胆红素-2或3,60%对11%， )(18]。Wu等人研究了244例来自EtOH肝硬化和HCV肝硬化患者的移植肝脏和非肝硬化对照组的大肝内管和肝门管中胆红素的存在。与非肝硬化患者相比，EtOH和HCV肝硬化患者更有可能存在胆红素(97%，92%，55%， )。在EtOH和HCV肝硬化的所有病例中，大约5%存在胆红素-3，但在非肝硬化对照组中不存在。胆红素-3的8例患者中有3例(36%)在肝脏的其他部位也有胆管癌[19]。

大体检查，胆红素表现为正常或黏膜微细颗粒或增厚[16]。胆红素可以是完全平坦的，也可以形成微乳头状或假乳头状突起进入管腔。显微镜下，其特征为柱状上皮细胞，多层或多或少的异常细胞核[1]。与胰腺上皮内瘤变相似，它可以根据细胞或结构异常的程度分为三个级别(表)1和图1)。使用患者肝脏肝胆建立了各个等级的原标准[15]。然而，17名病理学家进行的国际研究显示，30个非侵袭性肿瘤胆道病变的观察者间协议不理想(总体kappa值为0.45，胆道素-2为0.16);该准则其后获修订[20.]。

在一项研究中，分析了胆红素的显微解剖KRAS和玲娜胆红素和胆管癌的突变和p53表达与胰腺上皮内瘤变相似[10]。现有的KRAS在早期的胆红素-1病变中观察到突变(25%)，在进展到胆红素-3时略有增加(30%)。玲娜在任何病变中未发现突变。p53作为晚期事件，仅在侵袭性癌中发现过表达(肝内- 18%，肝外- 38%，胆囊- 62%)[21]。

多种黏液蛋白和上皮标志物已被描述为胆红素损害。典型的，胆红素病变表现为MUC1和MUC2阴性。然而，随着胆红素-1向胆红素-3转变，MUC1表达增加[22]。这与管状腺癌是一致的，通常与胆红素相关，MUC1阳性[23]。MUC2阳性很少发现，提示肠道表型[24]。

4.胆管导管内乳头状瘤

胆管导管内乳头状瘤变(IPNB)是一种肉眼可见的病变，可以单一或多种形式出现。沿着胆道树，其特征是导管内发育不良的上皮细胞生长并伴有粘蛋白分泌过多[25,26]。其前身为胆道乳头状瘤、胆道乳头状瘤病和乳头状腺瘤，现于2010年列入世界卫生组织分类[13]。它与胰腺导管内乳头状黏液瘤(IPMN)有相似之处，可在胆汁树的任何地方发现，包括胆囊(胆囊内乳头状瘤)[1]。

IPNB是一种罕见的疾病，约占胆管肿瘤的10-15%。通常在60 - 70岁的患者中发现。它在亚洲更常见(台湾、韩国和日本)，在那里它与常见的危险因素如肝管绦虫病和吸虫有关。有趣的是，IPNB在西方国家以男性居多，而在亚洲，IPNB要么以女性居多，要么在性别间平均分布[25- - - - - -27]。

从宏观上看，IPNB表现为单个或多个黄色乳头状肿块。它充满了胆管，并伴有受影响节段的囊性扩张，多见于肝外管。某些患者导管内的粘蛋白分泌可从肉眼观察到[1,3.,12]。

IPNB遵循腺瘤-癌序列[28]。根据发育不全的程度可分为低级别或高级别，但也可表现为侵袭性癌。40-80%的IPNBs中发现浸润性癌[3.,28]。

IPNB与胰腺的IPMN一样，根据组织学和免疫组织化学特征可分为四种类型[27,29)(表2和图2)。胰胆型是西方国家最常见的病变，而肠型在亚洲最常见。当IPMN具有侵袭性时，通常发展为管状腺癌，但肠道型通常发展为粘液腺癌[1]。然而，尚不清楚这些组织学亚型是否有任何预后相关性。回顾性分析97例IPNB患者，胰胆型浸润性癌的发生率明显高于胃、肠型浸润性癌(72.7 vs. 26.7, 32.6%)， )(30.]。因此，胰胆类患者的生存率明显低于胃和肠类患者( )。然而，尽管这些观察结果与胰腺IPMN的发现相似，但尚未被其他IPNB研究证实[1,28]。

发育不良的进展伴随着遗传改变的积累。KRAS改变发生早期和上一页增加SMAD4的TP53的表达和丢失。出奇，玲娜突变，与胰腺IPMN的分子发病机制有关[31，似乎不那么重要[28]。值得注意的是,所有玲娜-突变的IPNBs属于肠道亚型，类似于胰腺的IPMN [28,31]。

IPNB可以是无症状的偶然发现。典型的临床表现为腹痛，最常见于右上象限，梗阻性黄疸和胆管炎。体重减轻和贫血是恶性肿瘤的征兆[3.,12]。

实验室检查可发现胆道梗阻的迹象。肿瘤标志物的作用尚不清楚。在一项研究中，40%的IPNB患者出现CA 19-9升高[32]。在另一项研究中，CA 19-9升高发生在35%的良性病变和61%的恶性病变中;然而，这种差异在统计学上并不显著[33]。

影像结果常显示IPNB以导管内肿块和/或周围胆管扩张的形式出现。Kim等人提出了以下解剖分类[30.]: 1-a型，肉眼可见弥漫性扩张的导管内肿块;2型弥漫扩张，无导管内肿块;型3-a型导管内乳头状肿块周围局部扩张;4型a型轻度导管扩张，充填石膏样病变;5-a型局灶性狭窄样病变伴近端导管扩张(图)3.)。腹部超声可显示胆管扩张或胆管内低回声肿块。内窥镜超声或导管内超声可显示导管扩张或低回声肿块，也可评估浸润和淋巴结转移的征象。CT和MR扫描可发现胆管扩张，肿瘤一般大于1cm。胆道造影，无论是MR、ERC还是PTC，都可以进一步描绘胆管解剖和疾病的范围。胆管镜用于视觉诊断、靶向活检、评估病变程度、排除其他同步病变[3.,32]。然而，由于该病的罕见性和大多数临床表现和影像表现的非特异性，术前诊断是困难的。

手术是治疗那些没有远处扩散的选择。在排除局部晚期疾病、淋巴结或其他远处转移之前，需要进行术前分期。手术治疗遵循胆管癌相同的规则，可能需要切除肝脏和胰腺[34]。个别个案曾有肝移植的报告[35]。如不能进行手术，可考虑姑息性全身治疗或局部治疗[36]。

据了解，IPNB切除患者的生存率优于常规胆管癌切除患者[37]。在一项对58例IPNB患者的研究中，根治性切除术后5年生存率为81%，而保守治疗患者的平均生存率为36个月，而平均生存率为60个月[32]。Kim等人最近的一项研究记录了112例IPNB切除患者的结果，阳性切除边缘(75.9% vs. 25.7%， )和淋巴结转移(75.3%比30.0%， )与较差的5年总体生存率相关。有趣的是，组织学亚型对生存率没有影响[38]。

5.导管内管/ Tubulopapillary瘤

小病例系列报道了罕见类型的无创性导管内胆管肿瘤:导管内管[14]及小管乳头状肿瘤[39]。它们的特征是管状结构，稀疏的乳头状成分，很少或不产生粘蛋白[39]。在第一篇报告中，对10例肾小管状瘤变患者进行了检查，所有患者均表现为梗阻性黄疸和腹痛。8名患者接受了手术，他们的肿瘤大小在0.6到8厘米之间。肝内8例，肝外2例(肝门及肝远端)。9例患者中有7例存在癌外侵入成分[14]。

在第二份报告中，收集了来自世界各地的20例导管内小管乳头瘤变病例。患者平均年龄为62岁。肿瘤位于肝内70%，肝外30%，平均肿瘤大小7cm。绝大多数病例出现坏死，肿瘤染色MUC1和MUC6呈阳性，MUC2呈阴性。80%的患者存在浸润性癌。KRAS只有6%的人有突变，然而CDKN2A / p16变化是在肿瘤的44％中发现。尽管大多数患者的侵入式组件的存在，5年生存率达到90％[39]。

由Yamaguchi等人首次描述[40，胰腺肿瘤的定义为导管内的、肉眼可见的、管状形成的上皮肿瘤，具有高度发育不良和导管分化，不明显产生粘蛋白(2010年WHO分型)[13]。

6.粘液性囊性肿瘤

胆道粘液囊性肿瘤(BMCN)是一种罕见的肿瘤，其特征与胰腺相似，存在卵巢型间质和与胆道树缺乏联系(图)2)。主要发生在雌性[1]。

我们对这些肿瘤所知甚少，而且因为它们很少发生，所以很难鉴别。MCN原指胆管/胆道囊腺瘤和囊腺癌，可发生于肝外胆道。然而，由于大多数发生在肝内，它们也被称为肝脏的囊性肿瘤(MCN-L)。它们根据发育不良的级别(低级别、中等级别、高级别或伴有浸润性癌)进行分类[1,12]。

虽然被指定为粘液性肿瘤，但肿瘤上皮不能产生粘液[41]。囊性肝病变仅占囊性肝病变的5%，很少发生，即使发生，通常发生在中年妇女。它们的来源是一个有争议的话题，但它们最可能的来源是胆道周围的腺体。大体上，肿瘤表现为大小在1 - 40cm之间的单个或分隔的/多囊性病变(图)4)。多房结构更为常见。壁画结节的存在提示恶性变化。它们可以形成透明的液体或粘稠的粘液，或者含有血液或脓。MCN中浸润性癌的报道频率在2 ~ 38.5%不等[41]。良性MCN患者发生浸润性癌症的风险估计约为20% [42]。

MCN患者可无症状，或表现为肿块缓慢增长引起的症状，如腹痛/不适、恶心、呕吐、梗阻性黄疸或胆管炎。腹部超声、CT或MRI通常显示一个大囊肿，必须与其他更常见的囊性肝病变区分[41]。囊液分析的价值是有争议的。在一项研究中，与单纯性囊肿相比，黏液囊肿中CA 19-9水平更高(364.8 U/ml vs. 21.4 U/ml)。然而，CEA浓度没有显著差异(6.8 mg/l vs. 4.2 mg/l) [43]。这些发现尚未在其他研究中得到证实[44]。

由于不完全切除后疾病复发风险高，完全R0切除手术是治疗MCN的首选方法。建议切除或摘除，因为其他干预措施，如有袋化、误吸、肠吻合和部分切除，并发症发生率高[41]。肝移植是另一种选择，但有早期复发的报道。虽然依赖于浸润性肿瘤的存在和完整的切除，但良性囊肿完全切除的一般预后是很好的。恶性MCN切除后的5年生存率为65-70%，优于已有报道的肝癌、胆管癌、导管内乳头状瘤[42]。

7.结论

一些在胆道癌之前发生的癌前病变曾被报道过。尽管它们的确切发病率未知，但它们很少被发现。胆道上皮内瘤是一种无症状的显微镜下的异常增生上皮病变，不能通过影像学检测到。导管内乳头状黏液肿瘤可分为四种不同的组织学类型，与胆道树有联系，具有很高的恶性风险。发生在中年妇女的粘液性囊性肿瘤，与胆管没有联系，从而降低了癌症进展的风险。导管内管状或管状乳头状肿瘤是一种罕见的类似于导管内乳头状肿瘤的实体。然而，它们呈现管状生长，缺乏粘蛋白的产生。

这些前体的特征在于特定的粘蛋白的表达，并按照不典型增生，癌序列及其遗传改变的渐进累积。他们都在胰腺同行。然而，胰腺前体更加频繁和更好的特点，实现更精确的术前诊断。这也意味着许多前体可以监视保存，避免了手术的需要。反之，不仅是胆道癌前病变罕见，难以诊断，他们的自然历史和进展为癌症仍然知之甚少。由于成像方法和胆道癌前病变的生物学知识的提高，因此可将其检测和表征与适当的治疗策略的选择一起。

利益冲突

这篇论文的发表没有利益冲突。

致谢

这项工作得到捷克卫生研究理事会17-30281A赠款的支持。

参考

1. G. Kloppel, V. Adsay, B. Konukiewitz, J. Kleeff, A. M. schlitrads, I. Esposito， <胆道树癌前病变>，最佳实践和研究。临床胃肠病学第27卷第2期2, 285-297, 2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. 李建民，“胆管癌的分类、诊断和治疗”，《中华医学会杂志》。临床胃肠病学和肝脏病学第11卷，no。1, 13-21页。e1, 2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. 温晓松，徐玉云，钱玉云等，“胆管导管内乳头状肿瘤”，世界胃肠病学杂志》上第19卷，no。46，第8595-8604页，2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. 李国华，“原发性硬化性胆管炎中胆管癌的发生率和危险因素”，国立台湾大学医学与科学研究所硕士论文。美国胃肠病学杂志，第99卷，第2期。3, 2004年523-526页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. 吉田和斯库达莫尔，“胆总管囊肿:第三部分的第一部分:分类和发病机理”，加拿大外科杂志，第52卷，第434-440页，2009年。视图:谷歌学术搜索
6. Hsing, Y. T. Gao, T. Q. Han等，“胆结石与胆道癌的风险:基于人群的中国研究”，英国癌症杂志》，第97卷，no。11，第1577-1582页，2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. 黄文华、陈志华、颜志明等，“肝内胆管结石与蠕虫感染的关系”，胃肠病学和肝病杂志第20卷，no。1，第141-146页，2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. M. Elmasry, D. Lindop, D. F. J. Dunne, H. Malik, G. J. Poston和S. W. Fenwick，“超声检测胆囊息肉的恶性风险:系统回顾”，国际外科杂志第33卷，no。A部分，2016年第28-35页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. r·怀尔斯r·f·Thoeni s t不停et al .,”管理和后续的胆囊息肉:欧洲社会之间的联合指导胃肠道和腹部放射学(ESGAR),欧洲内窥镜手术和其他介入技术协会(ea),国际社会消化外科——欧洲联合会(EFISDS)和欧洲社会的胃肠内镜(ESGE)”欧洲放射学第27卷第2期9, 3856-3866页，2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. R. H. Hruban, A. Maitra, S. E. Kern, M. Goggins，“胰腺癌的前体，”北美的胃肠病诊所第36卷，no。4，第831-849页，2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. 欧洲胰腺囊性肿瘤研究小组，“欧洲胰腺囊性肿瘤循证指南”，肠道第67卷，no。2018年，第789-804页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 《胆道的癌前病变》，中国医学杂志。北美的外科诊所，第99卷，第2期。2，第301-314，2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. “胰脏导管内肿瘤”，中华民国医学研究所硕士论文消化系统肿瘤的世界卫生组织分类， F. T. Bosmat主编，世界卫生组织，法国里昂，2010年，304-313页。视图:谷歌学术搜索
14. 《胆道导管内管状肿瘤》，台北:国立台湾大学医学研究所硕士论文。美国外科病理学杂志第36卷，no。11, 1647-1655页，2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. Y. Zen, S. Aishima, Y. Ajioka等人，“肝内胆管非典型/增生性胆管上皮病变与胆管癌的组织学标准建议:基于观察者间协议的初步报告，”病理学国际第55卷，no。4，第180-188页，2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. S. Ainechi和H. Lee，“胆道癌前病变的更新:胆道癌前病变，”病理与检验医学档案第140卷，no。11，第1285-1289页，2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. H. Matthaei, P. Lingohr, A. Strasser等，“胆道上皮内瘤变(BilIN)经常出现在胆道癌切除标本的手术边缘，但没有临床意义，”菲尔绍档案第466卷，no。2，第133-141页，2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. J. T. Lewis, J. A. Talwalkar, C. B. Rosen, T. C. Smyrk，和S. C. Abraham，“晚期原发性硬化性胆管炎的癌前胆管病理，伴或不伴胆管癌，”美国外科病理学杂志第34卷，no。1, 27-34页，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 吴，M. Levy, A. M. Correa, C. B. Rosen，和S. C. Abraham，“无慢性胆道疾病患者的胆道上皮内瘤变，”癌症卷。115，没有。19，第4564-4575，2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 陈玉华，“胆道上皮内瘤变:一项国际观察者间协议研究及诊断标准的建议”。现代病理学第20卷，no。2007年，第701-709页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. M.许，M.佐佐木，S.五十岚，Y.佐藤，和Y. Nakanuma，“KRAS和GNAS突变和p53蛋白过表达在胆管上皮内瘤变和肝内胆管癌，”癌症第119卷，no。9, 1669-1674页，2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. Y. Zen, M. Sasaki, T. Fujii等，“胆管胆汁上皮内瘤和导管内乳头状瘤在肝内胆管癌发生过程中黏液蛋白核心蛋白和细胞角蛋白的不同表达模式——对110例肝内胆管结石的免疫组化研究，”肝脏病学杂志第44卷，no。2006年，350-358页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. 《胆道前体瘤性病变》，临床病理学杂志第67卷，no。10，第875-882页，2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. “原发性硬化性胆管炎的两种不同的癌变途径”，杨振荣、杨振荣、杨振荣、杨振荣、杨振荣，“原发性硬化性胆管炎的两种不同的癌变途径”。组织病理学第59卷，no。6，第1100-1110页，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. 陈志昌，陈玉华，“与肝内胆管结石相关的肝导管内乳头状瘤变，”肝脏病学刘志军，第34卷第4部分，第651-658页，2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. y Nakanuma m .佐佐木,a .石川w·崔,t·c·陈,s . f .黄“肝脏胆道乳头状肿瘤,”组织学和组织病理学第17卷，no。2002年，第851-861页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. Y.禅，T.藤井，K. Itatsu等人，“胆乳头状瘤共享导管内乳头状粘液性胰腺肿瘤病理特征，”肝脏病学第44卷，no。5，第1333-1343页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. a.m. schlitler, D. Born, M. Bettstetter等，“胆道导管内乳头状肿瘤:逐步发展为癌涉及常见的分子途径，”现代病理学第27卷第2期1，第73-86页，2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. M.田中，N.福岛，N.野田，J.柴原，N. Kokudo和M.深山，“导管内乳头状嗜酸胆管肿瘤：6例临床病理特征，”人类病理学第40卷，no。11, 1543-1552页，2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 金，李，申，等，“胆道导管内乳头状瘤的病理组织学特征”，《胆道导管内乳头状瘤的病理组织学研究》，美国胃肠病学杂志，第107卷，no。1，第118-125页，2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. J. Wu, H. Matthaei, A. Maitra等，“周期性GNAS突变定义了胰腺囊肿发展的意外途径，”科学转化医学第3卷，no。2011年，第92页，ra66页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. 李善善美，金m.h.，李善基等，“58例胆道乳头状瘤病的临床病理分析”，癌症第100卷第1期4，第783-793页，2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. 叶，曾俊华，陈忠昌等，“导管内生长型肝内胆管癌及其前体病变特征”，肝脏病学第42卷，no。3，第657-664页，2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. 《西方国家胆道乳头状瘤病的手术策略》，E. Vibert, S. Dokmak, J. Belghiti，肝、胆、胰科学杂志第17卷，no。3，第241-245，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. M. W. Fried, M. W. Johnson等，“原位肝移植治疗胆道乳头状瘤病”，肝移植卷。7，没有。3，第264-266，2001。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. n.s. Natov, l.c. Horton，和s.r. Hegde，“成功的胆道导管内乳头状瘤的内镜治疗，”世界胃肠内窥镜杂志，第9卷，no。5，第238-242页，2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. W. R. Jarnagin, W. Bowne, D. S. Klimstra等人，“肺门胆管癌切除术后乳头状表型提高生存率，”外科年鉴，第241卷，no。5，第703-714页，2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. J. R.金，K. B.李，W.权，E.金，S.W。Kim和J. Y.张，“的胆汁导管内乳头状瘤的根据形态和解剖分类导管的临床病理特征的比较，”杂志韩国医学科学第33卷，no。42岁,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. 张克廷，“胆管导管内小管乳头状肿瘤20例的临床病理、免疫组化及分子分析”，现代病理学第28卷第2期9，第1249-1264页，2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. H. Yamaguchi, M. Shimizu, S. Ban等，“与胰腺上皮内瘤和导管内乳头状黏液瘤不同的胰腺导管内管乳头状瘤，”美国外科病理学杂志第33卷，no。8，第1164-1172页，2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. 王建民，“肝及肝外胆道的粘液性囊性肿瘤”，中华医学会医学分会关于胆道树手术的话题2018年，IntechOpen，英国伦敦。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. 王建民，“肝脏的囊性肿瘤:胆道囊腺瘤与囊腺癌”，中华医学会医学研究所硕士论文。美国外科医师学会杂志第218卷第2期1，第119-128页，2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. 陈玉文，李志华，刘振华，董建华，张文忠，蒋江，“胆道囊腺瘤及肝脏囊腺癌的外科治疗”，遗传学和分子研究第13卷，no。3，第6383-6390页，2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. 蔡国强，李国强，李国雄等，“肝内胆道囊腺瘤与肝单纯性囊肿的鉴别诊断:囊液分析与影像学检查的意义”，临床胃肠病学杂志第44卷，no。4，第289-293页，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权所有:托马斯·哈克这是一篇开放获取下发布的文章知识共享署名许可，允许在任何媒体中不受限制地使用、发布和复制原创作品，只要原稿被正确引用。