GRP 胃肠病学研究和实践 1687 - 630 x 1687 - 6121 Hindawi 10.1155 / 2019/1389289 1389289 评论文章 胆管癌的先兆 https://orcid.org/0000 - 0002 - 5648 - 4011 Hucl 托马斯 Kohoutova Darina 胃肠病学和肝脏病学 临床和实验医学研究所 布拉格 捷克共和国 ikem.cz 2019年 13 11 2019年 2019年 04 06 2019年 18 09年 2019年 13 11 2019年 2019年 版权©2019托马斯Hucl。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

胆道癌包括内部和肝外胆管癌和胆囊癌症。胆道癌与不利预测疾病。近年来,一些病变已经被描述为胆道癌症之前的前兆。它们包括平面和微观损伤称为胆道上皮内瘤变,宏观和tumor-forming导管内乳头状胆汁瘤形成,管内的管状瘤,胆管粘液性囊性肿瘤。这些条件很少诊断,而他们的自然历史和进展癌症尚未充分的特点。本文探讨了流行病学、病理学、分子生物学、诊断和治疗这些不同的前兆。进一步的研究是必需的,如果我们要更好地理解这一发展领域和提高胆管癌的预防和早期发现。

 捷克健康研究委员会 17 - 30281 a 1。介绍

胆道树由肝外胆道导管进入十二指肠壶腹,延长检查肝内胆道导管。胆囊通过胆囊管进入肝外胆管。胆道粘膜是由单层柱状上皮。小椭圆形的细胞核位于细胞嗜酸性胞浆的以下的基础。粘膜是平的,除非出现在胆囊中形成绒毛。坐落在上皮,粘膜腺体排出腔。

胆道癌可以来自任何胆道系统的一部分。代表肝胆的第二个最常见的癌症,胆道肿瘤分类是基于地点:肝内胆管细胞型肝癌,肝外胆管癌(perihilar和远端)和胆囊癌。这些癌症,胆囊癌症是最常见的。然而,胆道癌的发病率(主要是肝内)正在增加。

虽然胆囊癌症是在女性中更为常见,但其他胆道癌主要发生在男性。负责主要风险因素的地理多样性差异的胆道癌症的发病率在世界上。慢性炎症由于原发性硬化性胆管炎、hepaticolithiasis biliary-enteric排水、慢性肝脏疾病和代谢,以及慢性胆道感染,包括 Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis、乙肝病毒和丙肝病毒是最重要的危险因素。最高的发病率(肝内)在亚洲和南美洲(胆囊)[ 1- - - - - - 3]。

肝胆的侥幸, Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis亚洲流行,食源性寄生虫感染胆管。患者感染吃生的或未煮熟的鱼,第二中间宿主的寄生虫。他们的存在在胆管引起慢性炎症。寄生虫感染可以证明在大多数刑事法庭案件在流行地区,与运营商之间的相对风险发展中胆管癌5至30日报道( 1- - - - - - 3]。

原发性硬化性胆管炎导致慢性炎症的肝内或肝外胆管,胆管癌的主要风险因素在西方人口。胆管癌的终生患病率pc患者5 - 15%每年0.5 - -1.5%[的风险 4]。

胆总管的囊肿是少见(1/13 000亚洲1/150 000在美国)先天性胆管囊状膨胀的特征是存在严重或慢性炎症粘膜。这些囊肿可能,至少在某种程度上,由于胆汁郁积和胰腺分泌的回流经常出现异常本文结( 2]。患胆管癌的风险,随着年龄的增长,据估计在10 - 15%左右( 5]。癌症发生早于零星的情况下也可以发展noncystic甚至部分胆管囊肿切除后。

胆结石在70 - 90%的胆囊癌症。癌症患者的相对风险cholecystolithiasis可能高达23%(据一些研究 6]。然而,只有一小部分的胆结石患者一生中患上癌症。大约7%的患者hepaticolithiasis开发胆管癌( 7]。

胆囊息肉是胆囊壁的海拔,项目进入腔内。根据最近的一项系统回顾Elmasry et al ., 70%左右的息肉都是假息肉( 8]。良性的假息肉包括胆固醇息肉、adenomyomatous息肉、炎性息肉,而真正的息肉通常呈现为腺瘤或癌。adenoma-carcinoma序列在胆囊不理解为结肠。胆囊息肉的管理是有争议的。根据最近的一项指导方针,建议胆囊切除术在那些有息肉大于10毫米。较小的息肉取决于病人的管理和息肉的特点 9]。

胆道癌高度侵略性的肿瘤。大多数患者胆道癌症晚期,此时该疾病可能是显微镜下或宏观上传播。手术切除,唯一的治疗方法,可以提供给不到三分之一的患者,与总体5年生存率在10%左右( 2]。

由于肿瘤研究进展,各种癌症的前驱病变得到了认可。前体的研究增进了我们对相关疾病的起源的理解和一定的发展阶段,包括分子过程通知表型变化。此外,生物化学,分子成像诊断的前体被用于识别患者罹患癌症的风险或那些在疾病的早期阶段提供充足的治疗和改善生存的一种手段。例如,在胰腺,下列条件现在承认是癌症的前兆:胰腺上皮内瘤(PanIN),导管内乳头状粘液瘤,粘液性囊性肿瘤。后两个,可以确定使用成像方法,是目前广泛研究的主题,建议在制定成功的管理( 10, 11]。所有三个前兆有同行在胆道 1]。

 2。癌前病变

基于当前文学的多数,四种类型的胆道癌前病变是认可的。胆道癌的两个主要前兆胆道上皮内瘤(比邻)和导管内乳头状肿瘤的胆管(IPNB) [ 1, 12]。这些,世界卫生组织(世卫组织)2010年分类添加了粘液性囊性肿瘤(m cn) [ 13),最近的入口是导管内管/ tubulopapillary肿瘤(ITN) [ 14]。

 3所示。胆道上皮内瘤变

胆道上皮内瘤(比邻)是一个发育不良的的微观持平或micropapillary病变上皮( 15]。比邻及其成绩代表最常见dysplasia-carcinoma序列通过内部和肝外胆管癌发展( 1]。

因为它是一种微观的疾病,比邻产生任何症状,不能检测到使用目前的成像方法。这是最有可能的侵袭性胆道癌标本中发现或cholecystolithiasis胆囊切除。因此,其真正的发生率不能准确确定。然而,很可能与侵入性胆管癌( 16]。Matthaei等人研究了切除边缘55胆道树腺癌,包括胆囊癌症。比邻的切除边缘检测29例(53%)。在大多数情况下,它被认定为低级(BilIN-1, 14日29日48%),与发生在肝外癌最常见(6 8 75%)。值得注意的是,患者积极切除癌症(R1切除)利润率表现出显著缩短总体存活率比消极切除边缘(R0),无论比邻的存在或其等级( 17]。刘易斯等人研究了连续100 PSC肝脏外植体,包括30与胆管癌,胆汁发育异常的存在。癌症患者表现出更强的患病率为所有类型的示威人群(83%比36%, p < 0.0001 )和高档发育不良(BilIN-2或3,60%比11%, p < 0.0001 )[ 18]。BilIN吴等人研究了存在的244年大肝内和门的导管移植肝脏从EtOH肝硬化和丙肝肝硬化患者与noncirrhotic控制。EtOH和丙肝肝硬化患者更有可能港比邻而noncirrhotics(97%、92%和55%, p < 0.001 )。BilIN-3出现在大约5%的情况下noncirrhotic EtOH和丙肝肝硬化,但缺席的控制。三个与BilIN-3 8例(36%)也在另一部分肝脏胆管癌( 19]。

在总检查,比邻可以出现正常或显示微妙的粒度或增厚的黏膜 16]。比邻可能完全持平或形式micropapillary或pseudopapillary预测到腔。显微镜下,它的特点是柱状上皮细胞或多或少核异常的积层( 1]。与胰腺上皮内瘤相似,它可以分为三个等级根据细胞学或结构异常(表的范围 1和图 1)。原来的标准建立了每个年级使用患者的肝脏hepatolithiasis [ 15]。17个病理学家,然而,遵循国际研究显示30次优interobserver协议的非侵入性肿瘤胆道病变(BilIN-2整体kappa值为0.45和0.16);这些标准随后被修改( 20.]。

分类和描述胆道上皮内瘤(基于Ainechi年代, 地中海拱形病理学实验室2016)。

BilIN-1 BilIN-2 BilIN-3
细胞 极性保持增加基底核 损失的极性细胞核的细胞腔的表面 标志着失去极性细胞核的细胞腔的表面
核 轻度异型性 中度异型性 严重的异型性
体系结构 平 持平或micropapillary 可能micropapillary
有丝分裂 罕见的 罕见的 可能
发育不良 低级的 中间 高档/原位癌

组织学图像胆道癌的前兆。1级(a)胆道上皮内瘤(BilIN-1)胆汁管高的柱状细胞有轻度核异常。2级(b)胆道上皮内瘤(BilIN-2)胆汁管与温和的柱状细胞和焦核异常pseudopapillary上皮或micropapillary架构。三年级(c)胆道上皮内瘤(BilIN-3)胆汁管与柱状细胞严重核异常和pseudopapillary和筛状上皮细胞层的体系结构。Haematoxylin-eosin染色(由博士Jana Maluskova)。

在一项研究中,分析的microdissected比邻 喀斯特和 玲娜突变和p53表达比邻和胆管癌显示相似胰腺上皮内瘤( 10]。现有的 喀斯特突变BilIN-1月初观察病变(25%),增加略有进展期间BilIN-3 (30%)。 玲娜在任何病变突变并不确定。发生事件后期,过度的p53被发现只有在浸润性癌(肝外肝内- 18%——38%,胆囊- 62%)( 21]。

变量粘蛋白和上皮标记描述了比邻病变。通常,比邻病变特点是MUC1和MUC2消极。然而,增加MUC1的表达是BilIN-1进展BilIN-3 ( 22]。这是在协议与管状腺癌,通常与比邻、积极MUC1 [ 23]。MUC2积极性很少被发现,这表明一个肠道表型( 24]。

 4所示。导管内乳头状瘤的胆管

导管内乳头状瘤的胆管(IPNB)是一个宏观损伤,可以出现在单个或多个形式。位于沿胆道树,它的特点是导管内的生长发育异常的上皮细胞与粘蛋白分泌过多( 25, 26]。原名胆道乳头瘤、胆道乳头瘤样增生、乳头状腺瘤,目前的术语现在在世界卫生组织认可的分类从2010年( 13]。其相似之处与胰腺,胰腺导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN),并可以在任何地方发现胆汁树,包括胆囊(intracholecystic乳头状肿瘤) 1]。

IPNB是一种罕见的疾病,约占10 - 15%的胆管肿瘤。它通常在患者60到70岁之间。它是更常见的在亚洲(台湾、韩国、日本),与常见的风险因素如hepaticolithiasis和侥幸。有趣的是,尽管IPNB主导男性在西方国家,它主导女性或者是性别之间均匀分布在亚洲 25- - - - - - 27]。

宏观上,IPNB表现为单个或多个黄色乳头状。填充胆管,在受影响的囊状扩张段的陪同下,更常见的在肝外导管。粘蛋白分泌管道可以宏观上可见在一些病人 1, 3, 12]。

IPNB之前adenoma-carcinoma序列( 28]。它可分为低级或高档基于发育不良的程度,但也可以体现在一种浸润性癌。浸润性癌中发现约40 - 80%的IPNBs [ 3, 28]。

像IPMN胰腺,IPNB划分为四种类型根据组织学和免疫组织化学特性( 27, 29日)(表 2和图 2)。虽然pancreatobiliary类型病变在西方国家是最普遍,最常见的肠道类型是在亚洲。当IPMN变成入侵,它通常发展成管状腺癌,除了肠道类型,通常进展为粘液腺癌( 1]。然而,目前尚不清楚是否这些组织学亚型有预后的相关性。与IPNB回顾性分析97例,浸润性癌的频率在pancreatobiliary类型显著高于胃和肠道类型(72.7 vs 26.7和32.6%, p < 0.001 )[ 30.]。因此,生存显著恶化与本文主题类型相比,胃和肠道类型( p = 0.035 )。然而,尽管这些观察胰腺IPMN相似的发现,证实了他们没有其他IPNB研究[ 1, 28]。

导管内乳头状肿瘤的分类和描述胆管(基于Wan XS, WJG2013)。

Pancreatobiliary 肠 胃 Oncocytic
组织学 柱状细胞与嗜酸性胞浆和核 分层柱状细胞和杯状细胞 柱状细胞类似胃foveolae 富含嗜酸性胞浆细胞
MUC1 + − − 焦+
MUC2 − + − 焦+
MUC5AC + + + +
CK7 + + + +
CK20 + + + +

组织学图像胆道癌的前兆。(a)导管内乳头状瘤的胆管(IPNB)胆汁导管乳头状上皮的架构和细胞学的核异常。(b)胆道粘液性囊性肿瘤(BMCN)囊肿的上皮粘液类型和变量级核异常。Haematoxylin-eosin染色(由博士Jana Maluskova)。

发育不良的发展是伴随着基因改变的积累。 喀斯特改变发生早,之前增加了TP53的表达和SMAD4的损失。令人惊讶的是, 玲娜突变,与胰腺IPMN[的分子发病机制 31日),似乎不太重要( 28]。值得注意的是,所有 玲娜突变IPNBs肠道亚型,类似于胰腺IPMN [ 28, 31日]。

IPNB可无症状,发现顺便说一下。典型的临床症状包括腹痛,通常在右上象限,阻塞性黄疸、胆管炎。减肥和贫血是恶性肿瘤的迹象 3, 12]。

实验室调查可以揭示胆道梗阻的迹象。肿瘤标记物的作用尚不清楚。在一项研究中,高程的CA波发生在40%的患者IPNB [ 32]。在另一项研究中,CA波仰角发生在35%的良性病变和恶性病变的61%;然而,这种差异无统计学意义( 33]。

成像结果通常显示的形式IPNB管内的质量和/或周围胆管的扩张。金等人提出了以下解剖分类( 30.]:1 a型严重可见弥漫性扩张管内的质量;类型的2-presence弥漫性扩张没有任何管内的质量;类型3局部扩张导管内乳头状质量;类型4温和导管扩张充满印象病变;和5 a型焦点,stricture-like病变伴有一个近端管扩张(图 3)。腹部超声可以显示胆管扩张胆管或low-echoic质量。内窥镜超声或管内超声可以显示导管扩张也呈低质量和评估入侵和淋巴结转移的迹象。CT和MR扫描可以检测胆管扩张和,一般来说,肿瘤大于1厘米。胆管造影术,先生、伦理委员会或PTC(列车自动控制系统),可以进一步描绘胆管解剖和疾病的严重程度。Cholangioscopy用于视觉诊断、靶向活检评估疾病的严重程度,并排除额外的同步病变( 3, 32]。然而,准确的术前诊断困难,由于疾病的罕见和非特异性的大多数的临床表现和影像学表现。

导管内乳头状肿瘤的解剖分类胆管(图基于Wan XS, WJG 2013)。

手术是治疗的选择对于那些没有遥远的传播。术前分期需要在局部晚期疾病之前,淋巴结或其他远处转移可以排除。手术治疗适用于胆管癌和遵循相同的规则可能需要肝脏和胰腺切除术( 34]。肝移植已在个案报道( 35]。在手术的情况下不能执行,缓和系统性疗法或当地治疗可能是( 36]。

据悉,生存的患者切除IPNB比传统的切除胆管癌( 37]。在58 IPNB患者的一项研究中,治疗切除术后5年存活率为81%,意味着生存60个月时相比,36个月的病人保守治疗( 32]。在最近的研究中,金等,这对IPNB记录112例切除的结果,积极切除边缘(75.9%比25.7%, p = 0.004 )和淋巴结转移(75.3%比30.0%, p = 0.091 )与贫穷有关5年总体生存率。有趣的是,组织学亚型生存没有影响 38]。

 5。导管内管/ Tubulopapillary瘤

小案例系列报道罕见类型的非侵入性导管内胆管肿瘤:导管内管( 14和tubulopapillary肿瘤 39]。特点是管状结构,稀疏的形成乳头状的元素,和最小或没有粘蛋白生产( 39]。在第一个报告,10例管状瘤患者检查,所有出现阻塞性黄疸和腹痛。8个病人进行了手术,肿瘤是0.6至8厘米大小。8例肝内,其余两个肝外(门的和远端)。extraductal入侵组件存在于7 9例( 14]。

在第二个报告20例导管内tubulopapillary瘤从世界各地被编译。病人的平均年龄是62岁。肿瘤位置在70%肝内和肝外30%,意味着肿瘤大小为7厘米。坏死出现在绝大多数的情况下,肿瘤染色阳性MUC1和MUC6 MUC2和消极。在80%的病人,浸润性癌。 喀斯特突变在场只有6%,而 CDKN2A / p16改变被发现在44%的肿瘤。尽管存在一个侵入性组件在大多数患者中,5年存活率达到90% ( 39]。

首先描述了山口et al。 40,胰腺的被定义为一个导管内,肉眼可见,tubule-forming上皮肿瘤与高档发育不良和导管分化不明显的粘蛋白的生产(2010人分类) 13]。

 6。粘液性囊性肿瘤

胆道粘液性囊性肿瘤(BMCN)是罕见的肿瘤特征,像他们的同行在胰腺,ovarian-type基质的存在和缺乏沟通与胆道树(图 2)。他们主要发生在女性 1]。

这些肿瘤是知之甚少,因为他们很少发生,识别是很困难的。以前称为胆管/胆管囊腺瘤和囊腺癌,m cn在肝外胆道导管可以开发。然而,正如大多数人出现intrahepatically,又被称为肝脏囊性肿瘤(MCN-L)。他们分类等级的基础上发育不良(低档,中档,高档,或与浸润性癌)( 1, 12]。

尽管指定为粘液性肿瘤,肿瘤上皮细胞可能不会产生粘液( 41]。代表只有5%的囊性肝损伤,他们很少出现,当他们做的,通常在中年妇女。他们的起源是争论的焦点,但最有可能的来源是peribiliary腺体。严重,肿瘤出现作为一个单一的或有隔膜的/但囊肿病变(图1 - 40厘米大小 4)。多腔的结构更加频繁。壁画的出现结节恶性变化。他们可以形成一个清晰的流体或厚粘液或含血或脓。浸润性癌的报道频率从2到38.5% [m cn不同 41]。患侵袭性癌症的风险在一个良性的m cn患者估计在20%左右( 42]。

影像学表现与胆道粘液性囊性肿瘤病人。(一)CT图像的大型BMCN肝右叶hypodense固体组件。(b)的超声图像相同BMCN呈固态组件的墙。(c)内镜逆行胰胆管造影图像相同的病人显示年代光滑狭窄引起的肝管囊肿的外在压缩。

m cn患者可能无症状或表现症状由于缓慢增长质量,如腹部疼痛/不适、恶心、呕吐、阻塞性黄疸、胆管炎。腹部超声、CT或MRI通常会显示一个大的囊肿,必须区别于其他更常见的囊性肝损伤 41]。囊性流体分析的价值是有争议的。在一项研究中,粘液囊肿有较高的平均水平的CA胜负而简单的囊肿(364.8 vs 21.4 U /毫升)。然而,观察CEA浓度的差异不显著(6.8 vs 4.2 mg / l) [ 43]。这些发现还没有被确认在其他研究 44]。

由于高复发风险的不完整切除后,完成R0切除手术是治疗的首选方法m cn。切除或摘出术推荐,因为其他干预措施如marsupialisation,愿望,肠内吻合术,部分切除术相关并发症发生率高( 41]。肝移植是另一个选项,但早期复发报道。尽管依赖于侵入性癌症和切除的完整性,一般预后完全切除良性囊肿是优秀的。切除恶性m cn的5年存活率为65 - 70%,这比报道肝细胞癌、胆管癌、导管内乳头状肿瘤( 42]。

 7所示。结论

一些癌前病变之前胆道癌已报告。尽管他们确切的发病率是未知的,他们很少被发现。胆道上皮内瘤变是一个无症状的微观损伤上皮的发育不良,不能检测到成像。导管内乳头状粘液性肿瘤,可以分为四个不同的组织学类型,与胆道树,构成恶性肿瘤的风险很高。粘液性囊性肿瘤,发生在中年妇女,不与胆管和构成降低癌症的发病几率。导管内管状或tubulopapillary肿瘤是罕见的实体类似于导管内乳头状肿瘤。然而,他们表现出管式增长和缺乏粘蛋白的生产。

这些前兆特征是特定的黏蛋白的表达和遵循dysplasia-carcinoma序列和基因改变的逐步积累。他们都有同行的胰腺。然而,胰腺前体更频繁和更好的特征,使更准确的术前诊断。这也意味着许多前驱可以保持监视,避免手术的必要性。相反,不仅是胆道癌前病变罕见和难以诊断、自然历史和进展癌症仍知之甚少。成像方法和生物学的知识胆道病变恶化前改善,所以可能他们的检测和表征的选择适当的治疗策略。

 的利益冲突

没有利益冲突有关的出版。

 确认

给予支持的工作是17 - 30281 a的捷克健康研究委员会。

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