经内镜逆行胰胆管造影后，直肠消炎痛对胰腺炎具有保护作用:系统回顾和荟萃分析

抽象

背景与目的。吲哚美辛直肠据报道是有效的postendoscopic逆行胰胆管造影（ERCP）胰腺炎（PEP）预防。然而，吲哚美辛的平均风险患者的预防作用仍不清楚。最近，一些相互矛盾的证据是由最近的文章解决。我们的目的是确定基于最新可用的文学PEP吲哚美辛的保护作用。方法。通过PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane图书馆系统检索2016年10月之前发表的相关文章。评价消炎美辛预防PEP的研究也包括在分析中。采用随机效应模型计算总体相对风险(RR)和95%置信区间(CI)。结果。从最初的搜索10个试验终于纳入荟萃分析。吲哚美辛直肠的施用显著减少PEP的发病率在连续ERCP人口（RR，0.63; 95％CI，0.50-0.77）。有跨越纳入研究没有显著异质性（ , )。进一步的亚组分析还显示，直肠吲哚美辛可能会在高和平均风险保护个人和减少PEP的严重性。吲哚美辛的预ERCP政府似乎比给出的ERCP术后更好。有没有显著发表偏倚的证据。结论。吲哚美辛直肠给药是为了防止PEP的发病率都高和平均风险人群进行ERCP的有效途径。然而，需要更多的高品质的随机对照试验，以进一步调查吲哚美辛给药的最佳时机。

1.介绍

ERCP术后胰腺炎（PEP）是ERCP后严重不良事件，9.7％的未选中的患者报告发病[1]。确定了PEP的几个危险因素，如“疑似Oddi括约肌功能障碍”和“女性”[2]。鉴于巨大的经济和临床负担，ERCP术后有效的办法预防胰腺炎仍然是研究的一个主要优先事项。

据报道，非甾体抗炎药(NSAIDs)对PEP预防有效[3.]。几个潜在的随机对照研究和荟萃分析已经很好证明，吲哚美辛显著的直肠给药降低PEP [率4- - - - - -6]。Based on the above evidence, the European Society for Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) guideline (2014) recommended the administration of 100 mg of rectal indomethacin for PEP prophylaxis in patients undergoing ERCP with no contraindication [3.]。随后，肝胆-胰腺外科的日本社会（2015）[7]也发表了类似的指南。吲哚美辛，因此，作为一种有效的药物预防，似乎有吸引力。在此背景下，一些矛盾的结果最近出现。最近的一项前瞻性的，双盲的，控制由乐文礼等人进行的试验。[8]在美国表明，如先前在多个随机对照试验[报道了使用吲哚美辛在PEP的减少不如显著4,5,9]。事实上，胰腺炎甚至更多的案件发生在吲哚美辛组与安慰剂组相比。随后，高品质的荟萃分析也得出结论，对于平均风险患者中预防PEP的[无预防10]。这些发现提出了一个问题，即是否应该推荐对中等风险的患者使用直肠消炎痛。然而，最近在中国进行的一项有大量患者的RCT得出结论，直肠消炎痛应在ERCP前对无禁忌症的患者使用[11]。

因此，直肠吲哚美辛需求的利益得到很好的展现在广大患者（一般风险）在实践中接受ERCP。上述矛盾的结果面前，我们进行了荟萃分析，以评估直肠吲哚美辛的平均风险个体PEP预防的作用。

2.方法

本系统综述和荟萃分析是根据《系统综述和荟萃分析(PRISMA)指南》的首选报告项目进行的[12]。

2.1。文献检索

A comprehensive electric search was conducted across PubMed, Embase, and the Cochrane Library for relevant articles with no language limitations from database inception to October 2016. The following Medical Subject Heading (MeSH) terms and text words were adopted in the research: (‘indomethacin’) AND (‘cholangiopancreatography endoscopic retrograde’ OR ‘pancreatitis’ OR ‘post-ERCP pancreatitis’). References of the included articles and reviews were also manually scrutinized.

2.2。资格标准

纳入标准基于患者、干预、比较、结果和研究设计(PICOS)标准，如下[13]：（1）群体：成人经受内镜逆行胰胆管造影（ERCP）;（2）介入：吲哚美辛直肠之前或交ERCP的评估;（3）比较器：吲哚美辛曝光与安慰剂曝光或未曝光相比;（4）结果：PEP的风险，表示为相对风险度（RR）和95％置信区间（CI）;（5）研究设计：随机对照试验（RCT）。评论，病例报告，摘要和信件被排除在外。基于上述“PICOS”的标准，二审稿（HXK和ZWF）独立扫描所有标题和文章摘要初始搜索后去除显然不相关的研究。随后，我们审查，以确定列入相关研究的剩余文章的全文。当有来自同一个人口多的出版物，最全面的文章被列入。在过程中的任何差异进行了讨论，并通过协议解决。

2.3。患者和结果的定义

根据以往的研究，PEP的定义是由以前的研究称[5,8,9,11,14]。的严重程度，根据“住院时间和干预的要求的程度” [分类15]。识别高或平均风险个体的标准是基于Elmunzer等人的研究[4]。详细信息汇总在补充资料（可在这里）4]。

2.4。数据提取和质量评估

两位作者（HXK和ZWF）独立提取符合条件的文章，关于相关信息的作者，年代，研究设计，位置，患者，干预数量和PEP的定义。符合条件的研究的方法学质量采用Cochrane协作的工具[由2条评价16独立)。该工具包括七个项目的评估，每个项目被分为低偏差，高偏差，或不清楚。第三作者(SLM)解决了数据提取和评估的差异。

2.5。统计分析

我们采用随机效应模型计算PEP的总体估计相对风险相对于直肠吲哚美辛曝光95个％置信区间（CI）考虑研究之间的异质性预期。个别的研究之间的异质性是由科克伦定性评估问统计, 指示一些异质性17]。异质性程度通过评估Ⅰ²， 和 表明纳入研究之间存在中度至高度异质性[17]。此外，我们进行了由选择的群体，施用的时机，胰腺炎的严重程度，和不同的区域进行分层的亚组分析。灵敏度分析是通过排除，以保证总的结果的稳健性和一致性反过来每个单独的研究进行的。进行的不对称漏斗图和艾格的测试，以评估潜在的发表偏倚。所有统计分析由审查经理（RevMan软件）V.5.0软件和Stata的版本13（StataCorp，得克萨斯州，美国）使用。

3.结果

3.1。研究特点

最初的搜索策略产生506个研究和10项研究[4,5,8,9,11,14,18- - - - - -21最终被包括在内。数字1示出了详细的选择和识别过程。每个人研究的特点进行了总结表1。总的来说，共有6094例患者接受ERCP, 459例患者出现PEP。所有的试验都采用了100mg的直肠消炎痛栓，而9项研究使用安慰剂栓作为对照，还有一项研究没有使用安慰剂。所有的试验都采用了ercp后胰腺炎的相似定义来包括患者。根据Cochrane Collaboration的工具，RCTs的总体方法学质量一般为中等到高，详细信息见补充图S1和S2。

3.2。全面分析直肠消炎痛预防PEP的作用

共有10个rct评价了直肠消炎痛预防PEP的效果，发生率为4.83% ~ 13.66% [14,20]。个别研究的相对危险度（RR）从0.28不等到1.44，并通过出版年份的累积荟萃分析表明，ERCP之前或之后，吲哚美辛的直肠给药与PEP在总人口风险降低相关（ ;95% CI 0.50-0.77(图2)。此外，我们还根据发表年份和纳入患者数量进行了一项累积的荟萃分析。整体结果逐渐趋于稳定，并随着发表年份的增加和样本规模的扩大而趋于显著(补充数据)S3和S4)。相对低的异质性（ , )在所有纳入研究中观察到。此外，通过去除每个研究进行的敏感性分析也支持了meta分析中总体结果的稳健性。漏斗图(补充图S5)和艾格测试( )表明，在我们的分析中，没有证据表明存在实质性的发表偏倚。没有试验报告了与使用直肠消炎痛相关的较高的不良事件发生率，提示消炎痛的安全性。

3.3。亚组分析

3.3.1。高风险与一般风险患者

三项研究选定的高危人群，以及七项研究选择平均风险的患者作为目标人群。PEP在高和平均风险人群的总发生率分别为14.1％和6.0％。吲哚美辛的给药PEP的风险显著减少在高危患者（RR，0.49; 95％CI，0.35-0.71），以及跨越平均风险人群（RR，0.69; 95％CI，0.55-0.86）（数字图3（a）)。平均风险和高危患者没有异质性。此外，我们的敏感性分析还表明，整体结果不会因单一研究而改变。

3.3.2。ercp前和后应用消炎痛

大多数研究（7/10）至ERCP施用吲哚美辛之前直肠，两个研究ERCP后，和ERCP在一个给药。对前和后ERCP施用合并的相对风险分别为0.61（95％CI，0.49-0.77）分别和0.47（95％CI，0.24-0.90），（图3 (b))。异质性较低( , )在ercp后的研究中发现，而在ercp前的研究中不存在异质性( , )。

3.3.3。轻度PEP对中度，重度PEP

六汇集的研究表明，吲哚美辛管理显著下跌轻度和中重度PEP（RR，0.52; 95％CI，0.35-0.76的风险; ，95％CI，0.50-0.95，RESP。）（图3 (c))。相对低的异质性（ , ）的跨研究中观察到轻度PEP。

3.3.4。医疗中心的不同区域

纳入研究中，亚洲有3项(伊朗2/3，中国1/3)，欧洲有3项(匈牙利3/3)，北美有4项(美国2/4，墨西哥2/4)。亚洲、欧洲和北美的PEP的估计合并相对风险分别为0.59 (95% CI, 0.44-0.80)、0.67 (95% CI, 0.47-0.96)和0.58 (95% CI, 0.31-1.12)。高度的异质性( , )在北美的病人中被发现。

4.讨论

这项详尽的荟萃分析显示PEP风险显著降低( 在直肠消炎痛患者中，该比例为95%，0.26-0.87。从2006年到2016年，按出版年份进行的累积元分析显示，整体结果逐渐趋于稳定并趋于显著。在亚组分析中，在大多数预先确定的变量中，使用直肠消炎痛的有益效果是一致的。直肠消炎痛在平均风险和高危患者中的预防作用是一致的，ERCP前后使用消炎痛降低了轻、中、重度PEP的风险。这些结果支持了ESGE和日本指南的建议，即在没有禁忌症的情况下接受ERCP的个体应使用直肠消炎痛来预防ERCP后胰腺炎[3.,7]。NSAID相关的不良事件的风险没有增加，用消炎痛给药有关，表明直肠吲哚美辛的安全性。

考虑到PEP作为严重不良事件，一些药物制剂中采用PEP预防，如NSAIDs的[22]。几个高品质的随机对照试验已经证明吲哚美辛对PEP的双氯芬酸和有效预防，虽然效益的大小变化[3.,23]。在这种情况下，它似乎是NSAIDs的直肠给药是PEP预防一种“灵丹妙药”的[24]。然而，最近发表的随机对照研究和荟萃分析结果不一致潜在挑战目前的证据[8,10]。该试验的结果表明，不仅对吲哚美辛PEP的效果不显着，但也观察到了相反的趋势（比安慰剂组中发生率较高的消炎痛组胰腺炎），尽管它不是显著。乐文礼等。[8]的结论是，吲哚美辛可能不会防止对PEP普通人群。但是，我们应该理解谨慎的结论，因为审判的提前终止可能导致Ⅱ型统计错误[25]。随后，Inamdar等进行的meta分析也显示直肠吲哚美沙星降低高危患者PEP的发生率，而不是降低平均风险[10]患者，其中驳斥了当前的方针和以前的荟萃分析。在此之后，两家媒体的随机对照试验也解决了这个问题，并支持的吲哚美辛PEP预防的好处。

我们的研究结果与先前的荟萃分析一致对这个话题[6,26,27，尽管这些与最近的一项荟萃分析形成对比[10]。本研究的优势在于纳入了足够多的高质量rct，特别是一些未纳入既往研究的rct。异质性相对较低也反映了纳入研究的相似性，可能进一步提高结果的有效性。与之前的荟萃分析不同，我们的研究在进行累积荟萃分析和详细的亚组分析方面是独特的。然而，这项荟萃分析也有一些局限性，值得进一步考虑。最终的结果和解释可能受到纳入研究的数量和质量的限制。首先，北美研究中存在的显著异质性不能得到充分的解释。因此，进一步的试验应该在美国进行，以检查消炎痛的效果。其次，由于缺乏足够的RCT数据，我们无法明确确定管理的最佳时间。最后，由于纳入的文章数量有限，很难排除由于偶然而导致发表偏倚的可能性。

总之，我们证明了直肠吲哚美辛显著下跌中高或一般风险人群进行ERCP提供了有力的证据，在临床实践中目前的指导方针PEP风险。考虑到其易管理性，成本效益和安全的，吲哚美辛似乎是一个理想的呼吁PEP药物预防。然而，最佳时间和平均风险患者获益以下ERCP需要进一步更大样本的前瞻性研究来证实。

缩略语

ERCP：	内镜逆行胰胆管造影
PEP：	内镜下逆行胰胆管造影胰腺炎
RR：	相对风险
CI：	置信区间
个随机对照试验:	随机对照试验
ESGE:	欧洲胃肠内窥镜学会
NSAIDs的：	非甾体类抗炎药物。

的利益冲突

作者有没有利益的潜在冲突申报。

作者的贡献

雷闵太阳，建民Si和Xingkang他对系统评价的概念;雷闵太阳，Xingkang他和文芳郑设计并进行搜索战略，以确定纳入研究;Xingkang他，盂鼎，雷民太阳进行数据提取;Xingkang他，文芳郑，雷民孙进行了统计分析;Xingkang他和雷民孙写手稿的第一稿;和下堂贡献伟大的工作，以手稿的修改。所有作者编辑和批判校订手稿的最终版本。

致谢

作者感谢董文杰女士的手稿的修改。这项工作是由浙江省医学平台资助的2015年专家B类（2015 RCB016），浙江省重点科技创新团队（2013TD13），以及中国的浙江省自然科学基金（LY18H160019）。

补充材料

补充资料：患者ERCP术后胰腺炎的高危人群主要和次要标准。补充图S1：质量评估在荟萃分析包括随机对照试验。补充图S2：整体质量评估在荟萃分析包括随机对照试验。补充图S3：吲哚美辛对累积荟萃分析后ERCP通过出版年份胰腺炎预防。补充图S4：吲哚美辛对累积荟萃分析ERCP术后通过患者的数量胰腺炎预防。补充图S5：包括在本荟萃分析可能的发表偏倚的评估所有研究的漏斗图。(补充材料)

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