白蛋白-胆红素分级作为晚期肝外胆管癌的一种新的生存预测因子

抽象

的目标。Child-Pugh (CP)级已被用于评估肝功能和胆道肿瘤的术后结果。本研究的目的是初步探讨肝脏功能替代模型白蛋白-胆红素(ALBI)分级在肝外胆管癌(EHC)患者中的预后意义。方法。共有109名先进EHC病人，谁在我们的部门接到经皮肝穿刺胆道支架置入术与125I粒子植入术，从2012年1月2017年4月，被纳入。收集术前临床数据来计算CP和ALBI等级。ALBI得分在预测术后死亡的性能与CP分数通过使用接收器操作特性（ROC）曲线进行了比较。总生存期（OS）的分析进行Kaplan-Meier分析和Cox回归模型。结果。我们队列的中位生存时间为12个月，1年和2年生存率分别为56.9%和12.8%。ALBI评分预测死亡的ROC曲线下面积显著大于CP评分(0.751,95% CI: 0.641-0.861， 与0.688，95％CI：0.567-0.809， )。单因素分析显示，与EHC总生存相关的因素有糖类抗原19-9、总胆红素、白蛋白、ALBI分级和CP评分。多变量分析中，ALBI分级(HR = 1.65, 95% CI: 1.04-2.61， ),但不是CP成绩，被确定为一个独立的预后模型。结论。我们证明，ALBI分级可以作为不能切除的EHC患者生存的预测因子。

1.简介

胆管癌（CCA）表示从受损的胆管上皮细胞所产生的积极的恶性肿瘤的一个不同的小组。它占大约10％的所有恶性肿瘤肝胆-25％，并主要影响中老年人群。在过去的几十年里，CCA的发病已逐步增加全球[1]。根据肿瘤的位置，CAA可分为肝内胆管癌(IHC)和肝外胆管癌(EHC)。后者包括肝门部胆管癌(HCCA)和远端胆管癌(DCCA)，约占80% [1]。目前，由于早期诊断困难，治疗手段有限，EHC的预后仍较差，5年总生存率(OS)为5-17% [2]。迄今为止，评估EHC预后的简单模型过于有限。因此，探索新的预后模型(最好是那些仅从血清标志物中获得的模型)是很重要的。

目前，手术切除负缘仍是早期EHC的主要根治方法[3.]，而只有少数患者是由于演讲的高级阶段的候选人进行手术[4]。化疗是不能切除的EHC的首选治疗方法，但疗效不理想[4]。近年来，姑息性胆道引流和胆道支架置入已被广泛应用于治疗EHC患者的胆道梗阻。然而，由于肿瘤的快速生长，仅使用胆道支架并不能产生令人满意的治疗效果[5]。自2012年起，我们常规采用碘-125 (¹²⁵I)晚期EHC种子腔内照射与单纯胆道支架相比，可显著延长支架通畅时间，提高生存率[6]。

越来越多的研究表明，肝功能、白蛋白(ALB)和总胆红素(TBIL)等术前指标可以作为EHC患者生存的有价值的预测指标。Child-Pugh (CP)分级作为一种公认的肝功能评估模型，已广泛用于评估肝硬化和肝癌的预后[7]。此外，CP级也显著与生存在其他肿瘤，包括EHC相关[8,9]。Hyun等最近报道，在接受胆道支架植入术的EHC患者中，CP级似乎是影响生存的重要因素之一[10]。然而，由于EHC中梗阻性黄疸的发病率较高，特别是晚期[11,12，绝大多数患者属于晚期CP级。此外，在EHC的情况下，腹水和脑病可能是由于肿瘤扩散和胆管炎。因此，CP分级可能不是很适合评价EHC的预后。最近，一种新的肝功能评估模型——白蛋白-胆红素(ALBI)分级被提出[13]。这个简单的模型仅使用ALB和TBIL进行计算。近期研究报道，在肝脏疾病中，ALBI分级在评价肝功能、并发症和预后方面优于CP分级[14,15]。然而，据我们所知，ALBI等级从未在EHC患者调查，在这里，我们初步探索阿尔比先进EHC预后意义。

2.方法

2.1。耐心

晚期EHC患者行PTBS联合治疗的病历¹²⁵我于2012年1月至2017年4月在我科进行粒子植入的回顾性分析。纳入标准:(1)有组织学证实或临床诊断的HCCA或DCCA;(2)不能切除或拒绝手术;(3)接收PTBS与¹²⁵我粒子植入。排除标准为：（1）良性胆管狭窄;（2）共存的肝脏疾病极大地影响肝功能;（3）胆管手术，全身化疗，或者其它治愈性治疗对EHC的历史;（4）IHC;和（5）不完全的临床或后续信息。最后，109例符合上述标准。本报告由各个预后或诊断（三脚架）多变量预测模型的透明的报告遵循[16]。我们的研究符合赫尔辛基宣言[17并获得我院伦理委员会的批准。

2.2。外科手术

术前在超声引导下经皮肝穿刺胆管引流。大约一周后，我们进行了PTBS¹²⁵我在数字减影血管造影术下植入粒子。PTBS的过程已在前面描述[11]。嵌入的数量¹²⁵I粒子计算如下: 。的¹²⁵I粒子的平均间距为0.6-1.0 cm。在导丝的引导下，将“P”型管装入¹²⁵余颗粒插入到胆管支架的空腔内。

2.3。数据收集与跟踪

电子病历被用来提取以下信息：年龄;性别;肿瘤的位置;肝功能（谷丙转氨酶（ALT），天冬氨酸转氨酶（AST），碱性磷酸酶（ALP），总胆红素，直接胆红素（DBIL），γ-谷氨酰转肽酶（GGT），凝血酶原时间（PT），国际标准化比值的术前指标（INR），和ALB）;腹水状态;肝性脑病的程度;C-反应蛋白（CRP）;糖类抗原19-9（CA19-9）;和癌胚抗原（CEA）。在CP级是通过使用五个变量，包括TBIL，ALB，PT，腹水和脑病进行评估。 ALBI score is 0.66 × log₁₀治疗组(μmol/l)-0.085×ALB (g/l)， ALBI等级以结果评分确定(等级1:≤−2.60;2级:−1.39至−2.60;3级:> - 1.39)[13]。

所有患者均在门诊常规随访至2017年9月或死亡。随访信息包括常规生化检查、肿瘤标志物和影像学评价。

2.4。统计分析

使用SPSS 21.0版本(IBM Corp.， USA)分析临床数据。具有正态分布的连续变量用均数±标准表示，非正态分布的连续变量用中位数(极差)表示。比较亚组间的差异 -测试，威克森测试，或²测试,适当的。连续变量的最佳截断值由约登指数的最大值决定(敏感性+特异性−1)。以受试者工作特征(ROC)曲线下的面积来衡量ALBI和CP评分在预测术后死亡中的表现。

OS是主要结果，并通过Kaplan-Meier曲线和log-rank检验进行估计。所有显著或接近显著的单一变量( )在单变量分析中进入了多变量分析模型。然后将ALBI评分逐项进入上述多元分析模型，对这些单因素进行调整(去除ALBI评分中包含的因素)。它被认为在统计上是显著的 。

3.结果

3.1。患者特点及疗效评估

109例EHC患者均成功植入胆道支架¹²⁵我的粒子。这些患者的基线数据见表1。70（64％）的情况下进行临床或病理诊断HCCA和39（36％）例DCCA。的re were 71 (65%) men and the mean age was 68.9 ± 11.1 years.

根据CP级，多数患者分为B级（ ,97%)。按ALBI分级，3级62例(57%)，2级46例(42%)，1级1例。

症状，如黄疸，瘙痒，发热在手术后不同程度的显著缓解。在住院治疗，15出109例（14％）的有术后并发症。血症10例生长抑素和对症治疗中的应用后固化。Five cases of biliary tract infection were controlled and discharged after opening the “P”-type tube drainage and 3–7 days of antibiotic treatment. The 30-day postoperative mortality was 0.9% (1 patient died from recurrent biliary tract infection and multiple organ dysfunction syndrome at 28 days after operation). No other patient died within 90 days postoperatively.

3.2。ALBI分级与临床变量之间的关系

按ALBI等级分层的人口统计学信息、血清学检查和肿瘤位置见表1。在这些临床变量中，CA19-9、ALT、TBIL、DBIL、ALB、CRP、PT、PT- inr、CP评分在ALBI 1-2级与3级之间有显著性差异。散点图进一步揭示了ALBI分级与CA19-9之间的正相关关系(图)1(一))、c反应蛋白(图1 (b))。

3.3。阿尔比预测潜力与CP分数为检测死亡

ALBI和CP评分的ROC曲线下面积为0.751 (95% CI: 0.641-0.861)， )0.688 (95% CI: 0.567-0.809， ),分别用于预测术后死亡如图所示2与CP评分相比，ALBI评分在检测死亡方面具有更高的准确性。

3.4。预测的操作系统

数字3(一个)显示累计OS在整个人群中的Kaplan-Meier曲线。一般来说，中位生存时间为12个月，1年，2年生存率分别为56.9％和12.8％。此外，图3 (b)进一步揭示的患者的Kaplan-Meier曲线OS已经根据ALBI级分层。与患者同档次ALBI相比，患者ALBI 3级有显著恶化OS 1-2（ )。因此，患者ALBI 3级和ALBI档次的1年生存率1-2分别为51.6％和63.8％。

然后根据病变位置分析不同亚组ALBI分级的预后意义。如图所示3 (c)和3 (d)，无论在HCCA亚组还是在DCCA亚组(均为)，ALBI分级都是OS的重要预测因子 )。

补充图中的Kaplan-Meier曲线1显示CP评分与OS有显著相关性( )。CP评分≥8的患者OS明显低于CP评分较低的患者。

单因素分析显示术前TBIL、CA19-9、ALB、ALBI、CP评分是影响OS的重要因素(表)2)。PT-INR几乎统计学显著（ )。因此，TBIL、CA19-9、ALB、PT-INR进入多元分析模型，CA19-9 (HR = 3.04, 95% CI: 1.20-3.47， ),ALB (HR = 1.64, 95% CI: 1.01–2.65, ),和TBIL (HR = 1.88, 95% CI: 1.00-3.54， )均为独立预后因素。随后将CA19-9、PT-INR、ALBI评分(或CP评分)纳入多元分析模型，结果显示ALBI (HR = 1.65, 95% CI: 1.04-2.61， ),但CP得分(HR = 1.37, 95% CI: 0.79-2.36， ),独立与操作系统有关。多因素分析的结果的森林图（已提交图4)。

4.讨论

EHC与预后较差毁灭性的恶性肿瘤。在EHC的潜在预后因素以往的研究是有限的，不能令人满意。术前之间ALB，TBIL，CP分级，肿瘤特性，和肿瘤标志物如CA19-9和CEA都被确定为重要的预后因素[18,19]。然而，大多数研究只评估了手术切除的EHC患者的预后因素，而大多数EHC患者诊断为晚期，无法采用治疗方法[4]。

越来越多的证据已强调，肝功能起着几种类型的实体肿瘤，包括肝癌，胃癌，结直肠癌的发展中起重要作用，并胆道肿瘤[8,9,15,20]。目前有多种评分模型可以评估肝功能障碍的严重程度，并预测肝病或恶性肿瘤患者的预后[7,14,15]。目前临床最常用的模型是CP级，CP级包括TBIL、血清白蛋白、PT、腹水状态、肝性脑病5个参数。最近的研究也表明CP分级是胆道肿瘤的一个独立预后模型[8,9,20]。但对腹水和肝性脑病的高度主观判断可能降低肝功能评估的准确性[21]。在晚期EHC，腹水和脑病可能是由于肿瘤转移和胆管炎，而不是肝功能障碍。另外两个变量，白蛋白和腹水，是相互作用的，因此把白蛋白和腹水一起分类可能是多余的[22]。此外，大部分EHC病例属于高CP级(本研究中97%为CP级B)，是梗阻性黄疸的高发。因此，在EHC中应用CP等级可能并不合适。

在对肝功能预后指标的系统回顾中，血清白蛋白和胆红素是两个最显著的变量[23]。目前，仅用血清白蛋白和胆红素简单计算的ALBI分级是传统CP分级评估肝功能障碍严重程度的新方法[24]。在HCC [评价比CP级肝储备功能和预后的ALBI级提供了更好的性能14,15]。在我们的研究中，我们首先评估了晚期EHC患者的ALBI分级。我们发现，与CP评分相比，ALBI评分在预测死亡方面具有更高的准确性。此外，ALBI分级被认为是OS的独立预后模型。

启用较高ALBI等级来指示EHC更坏的结果的基本机制没有很好地建立。首先，肝功能障碍已被证明与肝炎，肝硬化，和胆道梗阻[独立相关25] -所有这些都会增加患上EHC的风险[26]。据报道，约70%的EHC患者存在肝功能异常[27]。因此，高ALBI反映肝功能障碍，导致EHC预后不良[19]。其次，如在我们的研究中，高档次ALBI与高CA19-9和CRP，这两者都是EHC [至关重要的预后因素相关18,28]。第三，ALBI分级中的ALB和TBIL对包括EHC在内的各种癌症的发生和预后均有影响。

低蛋白血症与多种疾病的进展有关。在结直肠癌、胰腺癌、肝癌和肺癌等多种癌症中，低白蛋白水平被广泛认为是较差的生存预后指标[29]。我们以前的研究表明，低ALB与OS较差的患者相关的复发性恶性梗阻性黄疸[11]。最近，低血清白蛋白水平也被认为是EHC生存的独立预测因子[19]。潜在的机制可能是多方面的。低蛋白血症是营养不良和恶病质患者的常见情况，并增加抗肿瘤药物诱导毒性的风险。此外，低蛋白血症与各种免疫系统成分的失效有关，并促进肿瘤的生长。

胆红素也是肝功能和血清的高层次必不可少TBIL是反射性肝损伤引起的肝细胞的有害作用。多数患者用EHC具有升高的血清TBIL，作为病变位于胆总管和胆合流[11,12]。最近的研究显示，高水平的总胆红素与东隧的发展有关[三十]并且是EHC的一个独立的不良预后因素[31]。

还有在本研究中一些局限性。首先，由于先进的EHC，样本量相对较小，且单中心的回顾性设计，具体研究人口的大的多中心前瞻性研究需要验证我们的研究结果。其次，ALBI得分并非是动态的操作之后测量。无论是术后ALBI级或ALBI得分的动态变化与相关EHC的预后仍不清楚。第三，ROC曲线，的Kaplan-Meier曲线和Cox回归被用来比较ALBI和CP分数，这是评估OS的间接方法。与此相反，与时间相关的ROC是一个直接的方法和可能更适合于比较两个分期系统。

5.结论

综上所述，对于晚期EHC患者行PTBS联合治疗¹²⁵颗粒植入，ALBI分级可能是一种简单而有价值的预后模型。我们的研究结果是否适用于早期EHC患者或晚期接受其他治疗的EHC患者，还需要进一步研究。

数据可用性

支持本研究结果的数据集可从通讯作者处获得。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

王勇、庞庆、金浩对本研究的贡献相同。

致谢

这项工作是由安徽省科技创新基金项目（批准号：1501041155）和蚌埠医学院科技发展基金项目（项目批准号。BYKF1404）的支持。

补充材料

补充图1:根据CP评分对不能切除的EHC患者的生存曲线进行分层。(补充材料)

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