环氧化酶-2的表达是结肠直肠癌晚期复发的预测指标

抽象

介绍。环氧合酶-2（COX-2）表达在结肠直肠癌（CRC）升高。然而，关于COX-2的表达和复发性疾病的生物学行为的影响之间的关系的数据是不确定的尚未。本研究的目的是调查COX-2表达的在初级CRC的状态和复发的根治性切除阶段I至III CRC后的特性之间的关系。材料和方法。98例患者复发的376例结直肠癌患者，谁接受1991年1月和2001年8月间根治性手术，进行回顾性评估。免疫组织化学染色，对COX-2的上组织微阵列的存在下进行，进行了分析。结果。四十六个病人表现升高COX-2的表达，和52例没有。The mean time to recurrence was significantly longer in the positive group than in the negative group (34.1 months ± 30.0 versus 21.9 months ± 17.4; )。COX-2阳性表达与晚期复发(术后3年>)相关[43.5%对13.5%; ]。在多变量分析中，COX-2表达与晚期复发相关联的独立因素（OR 4.656; 95％CI，1.696至12.779; )。两组患者的复发方式及术后生存率无显著差异。结论。本身升高的COX-2表达不是预后因素，但在肿瘤组织中COX-2的表达可以是晚期复发的患者的I〜III期CRC的独立预测性标记物。

1.简介

结直肠癌的主要治疗方法是根治性切除，而肿瘤的复发是手术后的主要问题。已经有几次尝试来确定可以预测复发和生存率的分子标记，但仍然没有一个被批准用于临床应用。

环氧合酶-2（COX-2）是参与花生四烯酸到前列腺素和血栓转化的限速酶。这些产品在细胞增殖，免疫反应，血管发生和炎症反应中起关键作用，这可能涉及肿瘤发生和发展[1，2]。已有研究报道COX-2在结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、胰腺癌中过表达[3-7]。COX-2基因表达增加已被报道在人类结直肠腺癌和致癌诱导的大鼠结肠肿瘤中[8-12]。然而，COX-2参与CRC进展和转移的分子机制尚不清楚。此外，COX-2的表达是否是CRC患者生存的预后因素仍存在争议[13-15]。

本研究旨在探讨I-III期CRC患者根治性切除术后COX-2表达状况与复发疾病特征的关系。

2.方法

2.1。选择的病人

我们回顾，1991年1月和2001年8月间，492名CRC患者的诊断和一个三级医疗中心接受治疗。44名患者被纳入标准排除。纳入标准阶段I-III患者根治性切除（R₀)。患者的（a）远处转移（ )、(b)不完全切除( )和(c)异位性癌( ）被排除。谁过期由于其他原因的患者（）也被排除。其结果是，从376例福尔马林固定石蜡包埋标本达。患者淋巴结阳性疾病接收基于5-FU的辅助化疗，和没有患者接受术前化疗或放疗。中值随访期是56个月（范围，3至192个月）。在376名患者中，COX-2表达升高在211名患者（56.0％，211名患者），和总体复发率为26.0％（三百七十六分之九十八例）。

2.2。组织微阵列(tma)

经经验丰富的病理学家对h&e染色的标本进行组织学检查后，将含有高比例肿瘤细胞的部分组装。TMAs采用组织阵列(AccuMac arrayer, ISU ABXIS Co. Ltd.，韩国首尔)。组装好的TMAs被放置在一个X-Y位置导向中，在单个样品和一个3mm的冲孔深度停止装置之间有1mm的增量。简单地说，利用该仪器用确定的阵列芯在受体块上钻孔，并用与针头紧密贴合的实心柱将组织芯转移到受体块中。由于肿瘤的代表性区域大小有限，每个供体块制作3个1毫米直径的组织芯。

2.3。免疫组化染色

我们得到的复4 μ米削减使用免疫组织化学染色的Leica切片机切片。将得到的切片转移到涂有粘合剂的滑动。Dewaxing was performed with the TMA slides by heating at 55°C for 30 min and by three washes, of 5 min each, with xylene. Rehydration was done with the tissues by 5 min washes in 100%, 90%, and 70% ethanol and phosphate-buffered saline (PBS). Antigen was retrieved by heating the samples for 4 min 20 s in a microwave at full power in 250 ml 10 mM sodium citrate (pH 6.0). Endogenous peroxidase activity was blocked with 0.3% hydrogen peroxidase for 20 min. The sections were incubated with primary goat polyclonal anti-COX-2 antibody (N-20; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA) diluted 1 : 100 in goat serum at room temperature for 1 h. After three washes of 2 min each with PBS, the sections were incubated with biotinylated anti-goat secondary antibody for 30 min (DAKO, Carpinteria, CA, USA). After three further washes with PBS, horseradish peroxidase streptavidin (DAKO) was added to the section for 30 min, followed by another three washes. The samples were developed for 1 min with 3,3-二氨基联苯胺底物(Vector Laboratories, Burlington, Ontario, Canada)，并用梅耶的苏木精进行反染色。它们按照标准程序脱水，并用罩盖封闭。

2.4。COX-2表达的解释

COX-2的表达由两位经验丰富的病理学家(SS Paik和SH Jang)根据染色强度和程度独立进行解释。每个案例三穿孔被评估和考虑一个整体。染色强度评分为0 ~ 3(0 =阴性;1 =弱;2 =温和;和3 =强壮)(图1)。根据阳性染色细胞的百分比(0 = 0%;1 = 1 - 25%;2 = 26 - 50%;3 = 51 - 75%;4 = 76-100%)。最终的染色评分由强度评分和程度评分之和确定。根据总分(0 =负;1 - 3 =低;4 - 5 =温和; and 6-7 = high). If the sum of scores was ≥4, we classified the cases as elevated COX-2 expression (positive). If the sum of scores was ≤3, we classified the cases as COX-2 negative. When there was a disagreement between the two pathologists, reinvestigation of the slide was performed with a multiheaded microscope and the final agreement was achieved.

(一)

(b)

(c)

(d)

2.5。统计分析

统计分析与SPSS版本进行。19.0（SPSS公司，Chicago，IL，USA）。卡方检验和学生采用-检验检验COX-2表达与年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤大小、大体类型、细胞类型、分化、淋巴侵犯、血管侵犯、T类、N类、AJCC分期、复发时间等临床病理特征的关系。生存曲线采用Kaplan-Meier法构建，生存差异采用log-rank检验。值<0.05被认为是统计学显著。

3.结果

3.1。COX-2表达与时间相关的复发

376名患者的临床和病理特征描述于表1根据COX-2的表达状态。单因素分析，cox -2阳性组与cox -2阴性组在分化程度、淋巴侵犯、N类、AJCC分期、复发率等方面存在差异。98例肿瘤复发患者的临床和病理表现包括在表中2。有除了时间在年龄，性别，肿瘤部位，肿瘤大小，大体类型，细胞类型，分化，淋巴管浸润，血管浸润，T类，N类别或AJCC阶段两组间方面无统计学显著差异复发。This was significantly longer in the COX-2-positive group than in the COX-2-negative group (34.1 months ± 30.0 versus 21.9 months ± 17.4, )。


变量	总病人(）	cox - 2 - (）	cox - 2阳性(）	价值

年龄（岁）				0.496
< 70	311例(82.7%)	134（81.2％）	177例(83.9%)
≥70	65例(17.3%)	31 (18.8%)	34 (16.1%)
性别				0.436
Male	208（55.3％）	95（57.6％）	113例(53.6%)
女	168例(44.7%)	70（42.4％）	98（46.4％）
肿瘤位置				0.209
Right colon	82（21.8％）	34（20.6％）	48（22.7％）
Left colon	113例(30.1%)	43 (26.1%)	70（33.2％）
直肠	181例(48.1%)	88例(53.3%)	93例(44.1%)
肿瘤大小				0.961
< 5厘米	118（31.4％）	52（31.5％）	66例(31.3%)
≥5 cm	258例(68.6%)	113例(68.5%)	145（68.7％）
毛型				0.297
Fungating	180例(44.9%)	83（50.3％）	97（46.0％）
Infiltrative	170（46.9％）	69例(41.8%)	101（47.8％）
未知的	26（8.2％）	13 (7.9%)	13（6.2％）
细胞类型				0.303
Nonmucinous	356例(94.7%)	154（93.3％）	202例(95.7%)
粘液性	20（5.3％）	11（6.7％）	9（4.3％）
分化				0.032
WD	10 (2.7%)	5 (3.0%)	5 (2.4%)
MD	301（80.1％）	141例(85.5%)	160（75.8％）
PD	65例(17.3%)	19 (11.5%)	46（21.8％）
淋巴管浸润				0.004
缺席	180（47.9％）	65例(39.4%)	115（54.5％）
现在	196（52.1％）	100（60.6％）	96（45.5％）
血管浸润				0.634
缺席	372（98.9％）	164（99.4％）	208（98.6％）
现在	4 (1.1%)	1 (0.6%)	3（1.4％）
T分期				0.089
T1	7 (1.9%)	1 (0.6%)	6 (2.8%)
T2	32 (8.5%)	9 (5.5%)	23 (10.9%)
T3	330（87.8％）	152例(92.1%)	178例(84.4%)
T4	7 (1.9%)	3（1.8％）	4（1.9％）
N类别				0.019
N0	185例(49.2%)	69例(41.8%)	116（55.0％）
N1	90例(23.9%)	41（24.8％）	49（23.2％）
N2	101（26.9％）	55（33.3％）	46（21.8％）
阶段				0.003
I	31 (8.2%)	7（4.2％）	24（11.4％）
II	158（42.0％）	62例(37.6%)	96（45.5％）
III	187例(49.7%)	96例(58.2%)	91（43.1％）
循环				0.001
Early (≤3 yrs)	71（18.9％）	45 (27.4%)	26（12.3％）
晚(> 3年)	27 (7.2%)	7 (4.3%)	20 (9.4%)
没有	278例(73.9%)	112例(67.9%)	166（78.7％）


变量	总病人(）	cox - 2 - (）	cox - 2阳性(）	价值

年龄（岁）				0.200
< 70	80（81.6％）	40（76.9％）	40（87.0％）
≥70	18（18.4％）	12 (23.1%)	6 (13.0%)
性别				0.267
Male	56 (57.1%)	27 (51.9%)	29 (63.0%)
女	42 (42.9%)	25 (48.1%)	17（37.0％）
肿瘤位置				0.725
Right colon	25 (25.5%)	13（25.0％）	12（26.1％）
Left colon	16（16.3％）	9（17.3％）	7 (15.2%)
直肠	57 (58.2%)	30（57.7％）	26（58.7％）
肿瘤大小				0.286
< 5厘米	33（33.7％）	20（38.5％）	13（28.3％）
≥5 cm	65例(66.3%)	32（61.5％）	33（71.7％）
毛型				0.680
Fungating	44 (44.9%)	22（42.3％）	22 (47.8%)
Infiltrative	46（46.9％）	25（48.0％）	21（45.6％）
未知的	8 (8.2%)	5 (9.6%)	3 (6.5%)
细胞类型				1.000
Nonmucinous	93例(94.9%)	49（94.2％）	44（95.7％）
粘液性	5 (5.1%)	3（5.8％）	2 (4.3%)
分化				0.291
WD	4（4.1％）	2（3.8％）	2 (4.3%)
MD	75（76.5％）	43（82.7％）	32（69.6％）
PD	19（19.4％）	7（13.5％）	12（26.1％）
淋巴管浸润				0.190
缺席	20 (20.4%)	8（15.4％）	12（26.1％）
现在	78例(79.6%)	44 (84.6%)	34 (73.9%)
血管浸润				1.000
缺席	98（100％）	52 (100%)	46 (100%)
现在	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)
T分期				0.840
T1	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)
T2	3（3.1％）	1（1.9％）	2 (4.3%)
T3	92（93.9％）	49（94.2％）	43（93.5％）
T4	3（3.1％）	2（3.8％）	1 (2.2%)
N类别				0.479
N0	22（22.4％）	11（21.2％）	11（23.9％）
N1	27（27.6％）	17（32.7％）	10（21.7％）
N2	49 (50.0%)	24（46.2％）	25（54.3％）
阶段				0.713
I	1（1％）	0 (0%)	1 (2.2%)
II	22（22.4％）	11（21.2％）	11（23.9％）
III	75（76.6％）	41（78.8％）	34 (73.9%)
复发时间(月)	27.6±24.8	21。9 ± 17.4	34。1 ± 30.0	0.019
复发型				0.001
Early (≤3 yrs)	71（72.4％）	45 (86.5%)	26 (56.5%)
晚(> 3年)	27（27.6％）	7（13.5％）	20（43.5％）

98例复发患者中71例早期复发(72.4%)，27例晚期复发(27.6%)。单因素分析表明，两组间淋巴侵犯及COX-2阳性表达差异有统计学意义( 和，RESP。）（表3)。正淋巴管浸润与早期复发是显著相关（），而阳性COX-2表达与显著晚期复发相关（ )。多因素分析显示，淋巴管浸润是为早期复发的独立危险因素（OR 0.309; 95％CI，0.103至0.924; ），以及正COX-2表达的晚期复发或独立因子（4.656; 95％CI，1.696至12.779; ）（表3)。


变量	Early recurrence (<3 yr) (）	晚期复发(≥3年)(）	单因素分析（值)	多变量分析(或95% CI，值)

年龄（岁）			0.382
< 70	56（78.9％）	24 (88.9%)
≥70	15（21.1％）	3（11.1％）		0.726（0.174-3.024）0.660
性别			0.473
Male	39 (54.9%)	17 (63.0%)		0.993 0.996 (0.361 - -2.747)
女	32（45.1％）	10 (37.0%)
肿瘤位置			1.000
Right colon	18 (25.3%)	7（25.9％）
Left colon	12（16.9％）	4 (14.8%)
直肠	41（57.7％）	16（59.3％）
肿瘤大小			0.965
< 5厘米	24（33.8％）	9 (33.3%)
≥5 cm	47 (66.2%)	18（66.7％）
毛型			0.280
Fungating	30（42.3％）	14（51.9％）
Infiltrative	36（50.7％）	10 (37.0%)
未知的	5（7.0％）	3（11.1％）
细胞类型			0.614
Nonmucinous	68（95.8％）	25（92.6％）
粘液性	3（4.2％）	2（7.4％）
分化			0.818
WD	3（4.2％）	1（3.7％）
MD	53 (74.6%)	22 (81.5%)
PD	15（21.1％）	4 (14.8%)
淋巴管浸润			0.012
缺席	10（14.1％）	10 (37.0%)
现在	61例(85.9%)	17 (63.0%)		0.309（0.103-0.924）0.036
血管浸润			1.000
缺席	71（100％）	27 (100%)
现在	0 (0%)	0 (0%)
T分期			0.193
T1	0 (0%)	0 (0%)
T2	1 (1.4%)	2（7.4％）
T3	67（94.4％）	25（92.6％）
T4	3（4.2％）	0 (0%)
N类别			0.102
N0	12（16.9％）	10 (37.0%)
N1	21（29.6％）	6（22.3％）
N2	38（53.5％）	11 (40.7%)
阶段			0.051
I	0 (0%)	1（3.7％）
II	13（18.3％）	9 (33.3%)
III	58（81.7％）	17 (63.0%)		0.743 1.315 (0.256 - -6.753)
cox - 2的表达			0.001
Negative	45（63.4％）	7（25.9％）
Positive	26（36.6％）	20（74.1％）		0.003 4.656 (1.696 - -12.779)

3.2。根据COX-2的表达状态复发模式和Postrecurrence生存

的376例患者的三十二个（8.5％）出现局部复发和66（17.5％）有远处转移。远处转移的最常见的部位是肝脏（其次是肺( ，5.1％）。复发的在正和负COX-2表达组的模式没有不同（表4)。在98例复发患者中，COX-2表达状态与复发后生存率无相关性(图)2)。


	cox - 2 - (）	cox - 2阳性(）	价值

			0.256
局部复发	14 (26.9%)	18 (39.1%)
肝	13（25.0％）	12（26.1％）
肺	9（17.3％）	10（21.7％）
腹膜种植	5 (9.6%)	3 (6.5%)
其他(大脑、骨头、皮肤)	11（21.2％）	3 (6.5%)

4.讨论

我们的研究结果表明，在CRC COX-2表达与在术后随访期间晚期复发（>术后3年后），这可能并不意味着COX-2表达阻止早期复发有关。在这项研究中，淋巴管浸润是为早期复发显著因素，但COX-2表达是复发后期显著因素。我们认为积极的COX-2表达不阻止早期复发而导致晚期复发。也许有这有助于复发从淋巴管浸润组阳性COX-2表达组不同的其他机制。若干机制可能参与了晚期复发的过程。COX-2的过表达增加了迁移和肠上皮细胞并抑制程序性细胞死亡的增殖，所以延长异常细胞的存活[16]。有趣的是，另一项研究发现，COX-2表达与胞内升高端粒酶相关并减少细胞凋亡[17]。在非小细胞肺癌，COX-2的过度表达已被证明稳定存活，凋亡抑制剂[18]。在乳腺癌中，生存素细胞质的存在正与COX-2表达相关[19]。COX-2和存活中过表达和子宫内膜腺癌正相关[20.]。虽然我们的数据没有涉及分子机制，但我们怀疑COX-2过表达和晚期复发之间的关系可能是由于存活的肿瘤细胞的凋亡率降低。我们怀疑在基质室存活的肿瘤细胞可能会生长和迁移到其他器官，存活的肿瘤细胞可能需要时间来获得对辅助治疗的耐药性。

有研究表明CRC患者COX-2表达升高与生存降低有关[15，21]。然而，其他人发现，COX-2蛋白表达升高了CRC患者对疾病特异性生存期和总生存期无显著影响[22，23]。我们根据COX-2的表达状态未见显著postrecurrence生存差异。因此，COX-2表达不太可能在CRC postrecurrence一个预后因素。

根治性手术后，CRC阳性患者COX-2的表达有基于此研究结果晚期肿瘤复发的可能性增加。因此，积极的COX-2的患者应经过3年的随访中被认为更加频繁测试考生和延长随访时间比手术后的5年。在术后监控协议，对随访和检测3年后可以降低频率的趋势。我们认为，由于COX-2的表达可能是晚期复发的标志，随访和检测的频率不应该3年后降低。此外，悬挂在初始操作后5年随访可能是不适当的特别是在COX-2阳性患者。进一步的前瞻性随机对照研究才能确定最佳的监测方法和后续的时间间隔。

由于吸烟习惯和体重指数可能改变COX-2基因型的CRC风险，这种偏差可能影响我们关于预测标记的结论[24]。进一步精心设计，大，样本大小的研究是强制性的。

本研究的局限性是回顾性设计，存在选择偏倚。此外，这些病例都来自同一家机构。由于没有进行分子生物学研究，尚不清楚COX-2表达如何导致晚期复发。但有意义的是，本研究揭示了COX-2表达升高与CRC晚期复发关系的新发现:我们能够证明COX-2表达作为CRC患者晚期复发的生物学标志物的可能性。

5.结论

本身升高的COX-2表达不是预后因素，但在肿瘤组织中COX-2的表达可以是晚期复发的患者的I〜III期CRC的独立预测性标记物。进一步精心设计的研究是需要证明COX-2的表达对CRC复发的调节机制。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

金成虎对数据的收集、分析、解释和文章的撰写都有贡献。安炳圭对这篇文章进行了批判性的修改。白承森对这篇文章进行了批判性的修改。李康红对设计的构思做出了贡献，并批准了手稿的最终版本。

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