GRP 消化内科的研究与实践 1687-630X 1687-6121 Hindawi 10.1155 /七百九十六万八千一百四十九分之二千〇一十八 7968149 研究论文 环氧化酶-2的表达预测指标为晚期复发的大肠癌 http://orcid.org/0000-0002-8247-7181 金 唱呼! 1 安 秉圭 1 http://orcid.org/0000-0002-8607-4072 沉重的一击 金胜山 2 http://orcid.org/0000-0003-3857-9137 背风处 康宏 1 Pellino 赞布罗塔 1 外科学系 汉阳大学医学院 汉城 韩国 hanyang.ac.kr 2 病理科 汉阳大学医学院 汉城 韩国 hanyang.ac.kr 2018 24 6 2018 2018 27 12 2017年 26 05 2018 06 06 2018 24 6 2018 2018 版权所有©2018宋胡胡Kim等人。 这是知识共享署名许可，允许在任何媒体不受限制地使用，分发和复制下发布的开放式访问文章，提供原工作正确引用。

介绍。环氧合酶-2（COX-2）表达在结肠直肠癌（CRC）升高。然而，关于COX-2的表达和复发性疾病的生物学行为的影响之间的关系的数据是不确定的尚未。本研究的目的是调查COX-2表达的在初级CRC的状态和复发的根治性切除阶段I至III CRC后的特性之间的关系。 材料和方法。98例患者复发的376例结直肠癌患者，谁接受1991年1月和2001年8月间根治性手术，进行回顾性评估。免疫组织化学染色，对COX-2的上组织微阵列的存在下进行，进行了分析。 结果。四十六个病人表现升高COX-2的表达，和52例没有。The mean time to recurrence was significantly longer in the positive group than in the negative group (34.1 months ± 30.0 versus 21.9 months ± 17.4; P = 0.019 )。正COX-2表达与晚期复发相关（>手术后3年）[43.5％比13.5％; P = 0.001 ]。多变量分析中，COX-2表达是晚期复发的独立因素(或4.656;95%置信区间，1.696至12.779; P = 0.003 )。复发模式和生存postrecurrence不是两个不同群体之间。 结论。本身升高的COX-2表达不是预后因素，但在肿瘤组织中COX-2的表达可以是晚期复发的患者的I〜III期CRC的独立预测性标记物。

 1.简介

结直肠癌（CRC）治疗的主要是根治性切除，肿瘤复发是手术后的一个重大问题。已经有一些尝试识别的分子标记，可以预测的复发率和生存率，不过，没有被批准用于临床应用。

环氧合酶-2（COX-2）是参与花生四烯酸到前列腺素和血栓转化的限速酶。这些产品在细胞增殖，免疫反应，血管发生和炎症反应中起关键作用，这可能涉及肿瘤发生和发展[ 1, 2]。已有研究报道COX-2在结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、胰腺癌中过表达[ 3.- - - - - - 7]。增加的COX-2基因表达已经报道在人结肠直肠腺癌和致癌物诱导的大鼠结肠肿瘤[ 8- - - - - - 12]。然而，分子机制COX-2有助于CRC进展和转移仍不清楚。此外，它仍然是有争议的COX-2的表达是否是预后因素对CRC患者或不[生存 13- - - - - - 15]。

这项研究的目的是调查阶段I-III CRC患者根治术后COX-2的表达状态和疾病复发的特性之间的关系。

 2.方法 2.1。患者的选择

我们回顾，1991年1月和2001年8月间，492名CRC患者的诊断和一个三级医疗中心接受治疗。44名患者被纳入标准排除。纳入标准阶段I-III患者根治性切除（R0)。(a)远处转移患者( n = 29 ），（b）中不完全切除（ n = 2 ），以及（c）异癌症（ n = 3. )被排除在外。因其他原因而死亡的病人( n = 10 ）也被排除。其结果是，从376例福尔马林固定石蜡包埋标本达。患者淋巴结阳性疾病接收基于5-FU的辅助化疗，和没有患者接受术前化疗或放疗。中值随访期是56个月（范围，3至192个月）。在376名患者中，COX-2表达升高在211名患者（56.0％，211名患者），和总体复发率为26.0％（三百七十六分之九十八例）。

 2.2。组织微阵列（TMA中）

由有经验的病理学家H＆E染色的样品的组织学检查后，将含有肿瘤细胞的比例高的部件组装。的TMA用一个组织阵列（AccuMac样仪，ISU ABXIS有限公司，首尔，韩国）构成。The assembled TMAs were held in an X-Y position guide with 1 mm increments between individual samples and a 3 mm punch-depth stop device. Briefly, this instrument was utilized to make holes in a recipient block with defined array cores, and a solid stylet, which fitted the needle closely, was used to transfer the tissue cores into the recipient block. Due to the limited size of representative areas of the tumors, triplicate 1 mm diameter tissue cores were made from each donor block.

 2.3。免疫组化染色

我们得到4的倍数 μ米削减使用免疫组织化学染色的Leica切片机切片。将得到的切片转移到涂有粘合剂的滑动。Dewaxing was performed with the TMA slides by heating at 55°C for 30 min and by three washes, of 5 min each, with xylene. Rehydration was done with the tissues by 5 min washes in 100%, 90%, and 70% ethanol and phosphate-buffered saline (PBS). Antigen was retrieved by heating the samples for 4 min 20 s in a microwave at full power in 250 ml 10 mM sodium citrate (pH 6.0). Endogenous peroxidase activity was blocked with 0.3% hydrogen peroxidase for 20 min. The sections were incubated with primary goat polyclonal anti-COX-2 antibody (N-20; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA) diluted 1 : 100 in goat serum at room temperature for 1 h. After three washes of 2 min each with PBS, the sections were incubated with biotinylated anti-goat secondary antibody for 30 min (DAKO, Carpinteria, CA, USA). After three further washes with PBS, horseradish peroxidase streptavidin (DAKO) was added to the section for 30 min, followed by another three washes. The samples were developed for 1 min with 3,3 ′ 二氨基联苯胺底物（Vector Laboratories公司，伯灵顿，安大略省，加拿大），并与Mayer的苏木。他们根据标准程序进行脱水，并用盖玻片封闭。

 2.4。COX-2表达的解释

COX-2的表达由两位经验丰富的病理学家(SS Paik和SH Jang)根据染色强度和程度独立进行解释。每个案例三穿孔被评估和考虑一个整体。染色强度评分为0 ~ 3(0 =阴性;1 =弱;2 =温和;和3 =强壮)(图 1)。Staining extent was scored as 0 to 4 based on the percentage of positive-stained cells (0 = 0%; 1 = 1–25%; 2 = 26–50%; 3 = 51–75%; and 4 = 76–100%). The final staining score was determined with a sum of the intensity and extent score. We divided all cases into four expression groups based on their sum of scores (0 = negative; 1–3 = low; 4-5 = moderate; and 6-7 = high). If the sum of scores was ≥4, we classified the cases as elevated COX-2 expression (positive). If the sum of scores was ≤3, we classified the cases as COX-2 negative. When there was a disagreement between the two pathologists, reinvestigation of the slide was performed with a multiheaded microscope and the final agreement was achieved.

结直肠癌COX-2免疫染色强度显微照片:a阴性，(b)弱，(c)中，(d)强。

 2.5。统计分析

统计分析与SPSS版本进行。19.0（SPSS公司，Chicago，IL，USA）。卡方检验和学生 t -test分别检测COX-2表达与临床和病理特征包括年龄，性别，肿瘤部位，肿瘤大小，大体类型，细胞类型，分化，淋巴管浸润，血管浸润，T类，N类，AJCC之间的关联阶段，复发时间。存活曲线采用Kaplan-Meier法构建，和存活差异通过对数秩检验分析。 P < 0.05为差异有统计学意义。

 3.结果 3.1。COX-2表达式与递归时间有关

376名患者的临床和病理特征描述于表 1根据COX-2的表达状态。单因素分析，cox -2阳性组与cox -2阴性组在分化程度、淋巴侵犯、N类、AJCC分期、复发率等方面存在差异。98例肿瘤复发患者的临床和病理表现包括在表中 2。除复发时间外，两组患者在年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤大小、大体类型、细胞类型、分化程度、淋巴侵犯、血管侵犯、T、N、AJCC分期等方面差异均无统计学意义。cox -2阳性组的时间明显长于cox -2阴性组(34.1个月±30.0 vs 21.9个月±17.4， P = 0.019 )。

根据在376名患者R0切除COX-2的表达的临床和病理特征。

变量 总病人（ n = 376 ) COX-2阴性（ n = 165 ) COX-2阳性（ n = 211 ) P 值
年龄（岁） 0.496
 <70 311（82.7％） 134（81.2％） 177（83.9％）
≥70 65例(17.3%) 31（18.8％） 34（16.1％）
性别 0.436
 Male 208例(55.3%) 95（57.6％） 113（53.6％）
 Female 168例(44.7%) 70例(42.4%) 98（46.4％）
肿瘤位置 0.209
右结肠 82（21.8％） 34（20.6％） 48（22.7％）
 Left colon 113（30.1％） 43 (26.1%) 70例(33.2%)
 Rectum 181（48.1％） 88（53.3％） 93例(44.1%)
肿瘤大小 0.961
 <5 cm 118例(31.4%) 52 (31.5%) 66例(31.3%)
 ≥5 cm 258（68.6％） 113例(68.5%) 145（68.7％）
毛型 0.297
Fungating 180例(44.9%) 83例(50.3%) 97（46.0％）
渗透性的 170例(46.9%) 69（41.8％） 101（47.8％）
 Unknown 26 (8.2%) 13（7.9％） 13 (6.2%)
细胞类型 0.303
Nonmucinous 356（94.7％） 154例(93.3%) 202（95.7％）
 Mucinous 20 (5.3%) 11 (6.7%) 9（4.3％）
区别 0.032
WD 10（2.7％） 5 (3.0%) 5 (2.4%)
 MD 301（80.1％） 141（85.5％） 160（75.8％）
 PD 65例(17.3%) 19（11.5％） 46（21.8％）
淋巴管浸润 0.004
 Absent 180（47.9％） 65例(39.4%) 115（54.5％）
 Present 196（52.1％） 100（60.6％） 96（45.5％）
血管侵犯 0.634
 Absent 372例(98.9%) 164（99.4％） 208例(98.6%)
 Present 4 (1.1%) 1（0.6％） 3（1.4％）
T类别 0.089
 T1 7（1.9％） 1（0.6％） 6（2.8％）
 T2 32（8.5％） 9（5.5％） 23（10.9％）
 T3 330例(87.8%) 152（92.1％） 178（84.4％）
 T4 7（1.9％） 3（1.8％） 4（1.9％）
n产品种类 0.019
 N0 185（49.2％） 69（41.8％） 116（55.0％）
 N1 90（23.9％） 41（24.8％） 49（23.2％）
 N2 101例(26.9%) 55 (33.3%) 46（21.8％）
阶段 0.003
我 31（8.2％） 7 (4.2%) 24（11.4％）
我I 158（42.0％） 62（37.6％） 96（45.5％）
3 187（49.7％） 96例(58.2%) 91例(43.1%)
递归式 0.001
早期(≤3岁) 71（18.9％） 45（27.4％） 26 (12.3%)
 Late (>3 yrs) 27（7.2％） 7（4.3％） 20 (9.4%)
没有 278（73.9％） 112（67.9％） 166例(78.7%)

根据患者的复发COX-2的表达的临床和病理特征。

变量 总病人（ n = 98 ) COX-2阴性（ n = 52 ) COX-2阳性（ n = 46 ) P 值
年龄（岁） 0.200
 <70 80例(81.6%) 40 (76.9%) 40 (87.0%)
≥70 18 (18.4%) 12 (23.1%) 6（13.0％）
性别 0.267
 Male 56（57.1％） 27（51.9％） 29（63.0％）
 Female 42 (42.9%) 25（48.1％） 17（37.0％）
肿瘤位置 0.725
右结肠 25（25.5％） 13（25.0％） 12（26.1％）
 Left colon 16 (16.3%) 9 (17.3%) 7（15.2％）
 Rectum 57（58.2％） 30（57.7％） 26（58.7％）
肿瘤大小 0.286
 <5 cm 33 (33.7%) 20（38.5％） 13 (28.3%)
 ≥5 cm 65例(66.3%) 32（61.5％） 33 (71.7%)
毛型 0.680
Fungating 44 (44.9%) 22 (42.3%) 22 (47.8%)
渗透性的 46（46.9％） 25（48.0％） 21 (45.6%)
 Unknown 8（8.2％） 5（9.6％） 3 (6.5%)
细胞类型 1.000
Nonmucinous 93（94.9％） 49（94.2％） 44 (95.7%)
 Mucinous 5（5.1％） 3（5.8％） 2（4.3％）
区别 0.291
WD 4（4.1％） 2 (3.8%) 2（4.3％）
 MD 75（76.5％） 43 (82.7%) 32（69.6％）
 PD 19（19.4％） 7 (13.5%) 12（26.1％）
淋巴管浸润 0.190
 Absent 20（20.4％） 8 (15.4%) 12（26.1％）
 Present 78（79.6％） 44（84.6％） 34 (73.9%)
血管侵犯 1.000
 Absent 98（100％） 52（100％） 46（100％）
 Present 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
T类别 0.840
 T1 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
 T2 3 (3.1%) 1 (1.9%) 2（4.3％）
 T3 92（93.9％） 49（94.2％） 43 (93.5%)
 T4 3 (3.1%) 2 (3.8%) 1（2.2％）
n产品种类 0.479
 N0 22 (22.4%) 11 (21.2%) 11 (23.9%)
 N1 27（27.6％） 17 (32.7%) 10 (21.7%)
 N2 49（50.0％） 24 (46.2%) 25（54.3％）
阶段 0.713
我 1（1％） 0 (0%) 1（2.2％）
我I 22 (22.4%) 11 (21.2%) 11 (23.9%)
3 75例(76.6%) 41（78.8％） 34 (73.9%)
复发时间（月） 27。6 ± 24.8 21.9±17.4 3.4。1 ± 30.0 0.019
复发型 0.001
早期(≤3岁) 71例(72.4%) 45（86.5％） 26（56.5％）
 Late (>3 yrs) 27（27.6％） 7 (13.5%) 20 (43.5%)

98例复发患者中71例早期复发(72.4%)，27例晚期复发(27.6%)。单因素分析表明，两组间淋巴侵犯及COX-2阳性表达差异有统计学意义( P = 0.012 和 P = 0.001 职责。)(表 3.)。阳性淋巴浸润与早期复发显著相关( P = 0.012 ），而阳性COX-2表达与显著晚期复发相关（ P = 0.001 )。多因素分析显示淋巴浸润是早期复发的独立因素(或0.309;95% CI, 0.103 ~ 0.924; P = 0.036 ），以及正COX-2表达的晚期复发或独立因子（4.656; 95％CI，1.696至12.779; P = 0.003 ）（表 3.)。

与晚期复发的独立危险因素，单因素和多因素分析。

变量 早期复发(<3年)( n = 71 ) Late recurrence (≥3 yr) ( n = 27 ) 单变量分析( P 值） 多因素分析（OR，95％CI， P 值）
年龄（岁） 0.382
 <70 56 (78.9%) 24（88.9％）
≥70 15 (21.1%) 3 (11.1%) 0.660 0.726 (0.174 - -3.024)
性别 0.473
 Male 39（54.9％） 17（63.0％） 0.996（0.361-2.747）0.993
 Female 32（45.1％） 10（37.0％）
肿瘤位置 1.000
右结肠 18 (25.3%) 7（25.9％）
 Left colon 12（16.9％） 4（14.8％）
 Rectum 41（57.7％） 16 (59.3%)
肿瘤大小 0.965
 <5 cm 24 (33.8%) 9（33.3％）
 ≥5 cm 47 (66.2%) 18 (66.7%)
毛型 0.280
Fungating 30 (42.3%) 14 (51.9%)
渗透性的 36 (50.7%) 10（37.0％）
 Unknown 5（7.0％） 3 (11.1%)
细胞类型 0.614
Nonmucinous 68例(95.8%) 25 (92.6%)
 Mucinous 3（4.2％） 2（7.4％）
区别 0.818
WD 3（4.2％） 1（3.7％）
 MD 53（74.6％） 22（81.5％）
 PD 15 (21.1%) 4（14.8％）
淋巴管浸润 0.012
 Absent 10（14.1％） 10（37.0％）
 Present 61例(85.9%) 17（63.0％） 0.036 0.309 (0.103 - -0.924)
血管侵犯 1.000
 Absent 71（100％） 27（100％）
 Present 0 (0%) 0 (0%)
T类别 0.193
 T1 0 (0%) 0 (0%)
 T2 1（1.4％） 2（7.4％）
 T3 67例(94.4%) 25 (92.6%)
 T4 3（4.2％） 0 (0%)
n产品种类 0.102
 N0 12（16.9％） 10（37.0％）
 N1 21 (29.6%) 6（22.3％）
 N2 38（53.5％） 11 (40.7%)
阶段 0.051
我 0 (0%) 1（3.7％）
我I 13（18.3％） 9（33.3％）
3 58（81.7％） 17（63.0％） 1.315（0.256-6.753）0.743
cox - 2的表达 0.001
负 45（63.4％） 7（25.9％）
积极的 26（36.6％） 20 (74.1%) 4.656（1.696-12.779）0.003
3.2。根据COX-2表达状态决定复发模式和复发后生存率

376例患者中32例(8.5%)发生局部复发，66例(17.5%)发生远处转移。最常见的远处转移部位是肝脏( n = 25 ，6.6％），其次是肺（ n = 19 ，5.1％）。复发的在正和负COX-2表达组的模式没有不同（表 4)。在98例复发，有根据COX-2的表达状态上postrecurrence存活没有关系（图 2)。

根据COX-2的表达在98例复发状态重现模式。

COX-2阴性（ n = 52 ) COX-2阳性（ n = 46 ) P 值
0.256
局部复发 14 (26.9%) 18（39.1％）
肝 13（25.0％） 12（26.1％）
肺 9 (17.3%) 10 (21.7%)
腹膜种植 5（9.6％） 3 (6.5%)
其他（脑，骨，皮） 11 (21.2%) 3 (6.5%)

98例复发患者COX-2状态差异无统计学意义( P = 0.230 )。

 4。讨论

我们的结果表明，CRC中COX-2的表达与术后随访期间的晚期复发(术后3年>)有关，这可能并不意味着COX-2的表达可以防止早期复发。在本研究中，淋巴浸润是早期复发的重要因素，而COX-2的表达是晚期复发的重要因素。我们假设COX-2阳性表达不会阻止早期复发，但会诱导晚期复发。COX-2阳性表达组与淋巴侵袭组可能还有其他机制导致复发。许多机制可能参与了晚期复发的过程。COX-2过表达增加肠上皮细胞的迁移和增殖，抑制程序性细胞死亡，延长异常细胞的存活[ 16]。有趣的是，另一项研究发现，COX-2表达与胞内升高端粒酶相关并减少细胞凋亡[ 17]。在非小细胞肺癌中，COX-2过表达可稳定凋亡抑制剂survivin [ 18]。在乳腺癌中，细胞质存活蛋白的存在与COX-2表达呈正相关[ 19]。COX-2和survivin在子宫内膜腺癌中过表达并呈正相关[ 20.]。虽然我们的数据没有涉及分子机制，但我们怀疑COX-2过表达和晚期复发之间的关系可能是由于存活的肿瘤细胞的凋亡率降低。我们怀疑在基质室存活的肿瘤细胞可能会生长和迁移到其他器官，存活的肿瘤细胞可能需要时间来获得对辅助治疗的耐药性。

一些研究表明，大肠癌患者的升高COX-2表达与生存率降低有关[ 15, 21]。然而，其他人发现COX-2蛋白的表达升高对CRC患者的疾病特异性生存和总生存没有显著影响[ 22, 23]。我们根据COX-2的表达状态未见显著postrecurrence生存差异。因此，COX-2表达不太可能在CRC postrecurrence一个预后因素。

根治性手术后，CRC阳性患者COX-2的表达有基于此研究结果晚期肿瘤复发的可能性增加。因此，积极的COX-2的患者应经过3年的随访中被认为更加频繁测试考生和延长随访时间比手术后的5年。在术后监控协议，对随访和检测3年后可以降低频率的趋势。我们认为，由于COX-2的表达可能是晚期复发的标志，随访和检测的频率不应该3年后降低。此外，悬挂在初始操作后5年随访可能是不适当的特别是在COX-2阳性患者。进一步的前瞻性随机对照研究才能确定最佳的监测方法和后续的时间间隔。

吸烟习惯和体重指数可以修改CRC的COX-2基因型的风险，这种偏差可能影响了我们对预测指标的结论[ 24]。进一步精心设计的、大型的、样本大小的研究是必须的。

这项研究的局限性是它的回顾性设计，这是受选择偏差。此外，案件都是从一个单一的机构。由于没有进行分子生物学研究，目前还不清楚COX-2的表达是如何促成晚期复发。但它是有意义的是，研究表明大约升高COX-2的表达和CRC的晚期复发之间的关系的新发现：我们能够证明COX-2表达的可能性，作为生物标志物在CRC患者预测晚期复发。

 5.结论

本身升高的COX-2表达不是预后因素，但在肿瘤组织中COX-2的表达可以是晚期复发的患者的I〜III期CRC的独立预测性标记物。进一步精心设计的研究是需要证明COX-2的表达对CRC复发的调节机制。

 利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

 作者的贡献

宋傅金贡献的数据，分析，解释的收集，并写文章。炳圭安促成了文章的关键修订。金胜山白南准促成了文章的关键修订。康泓利贡献的设计构思和批准稿件的最终版本。

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