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梁的太阳,沂州姚明,陆挺,Zengfu商,盛华詹,姚维强Shi,国峰,Xinguo朱,他Songbing, ”提高差别DAB2IP对这些人类胃癌细胞的增殖和转移Derepressing ERK1/2通路”,胃肠病学研究和实践, 卷。2018年, 文章的ID2968252, 10 页面, 2018年。 https://doi.org/10.1155/2018/2968252
提高差别DAB2IP对这些人类胃癌细胞的增殖和转移Derepressing ERK1/2通路
梁的太阳
,1
沂州么,1
陆挺,2
Zengfu商,3
盛华詹,4
施、,4
国峰锅,1
Xinguo朱,1
和
Songbing他1
1普通外科、苏州大学第一附属医院,苏州,215006年江苏,中国
2胃肠病学、苏州大学第一附属医院,苏州,215006年江苏,中国
3苏州大学放射医学、医学学院,215006年苏州,中国
4病理学系,苏州大学第一附属医院,苏州,215006年江苏,中国
文摘
DAB2IP (DOC2 / DAB2互动蛋白质)在多种癌症类型表达下调,是差别及其对这些基因参与肿瘤细胞增殖,凋亡,转移,epithelial-mesenchymal过渡(EMT)。我们旨在调查的潜在作用DAB2IP胃癌的发展和恶化。DAB2IP水平分析了人类胃癌和邻近的正常组织被西方印迹和免疫组织化学。潜在的角色DAB2IP调节胃癌细胞生长和转移被操纵基因体外检查。分子信号确定了解观察DAB2IP效应的机制。DAB2IP水平低在胃癌组织中比正常组织。击倒DAB2IP增强胃癌细胞体外生长和转移,促进了EMT进展蛋白质和mRNA水平。沉默DAB2IP激活细胞外signal-regulated激酶1/2 (ERK1/2)通路,和增强引起的扩散和迁移能力DAB2IP击倒之后,孵化与U0126 SGC7901胃癌细胞。DAB2IP增强抑制胃癌细胞生长和转移通过针对ERK1/2信号,表明它可能作为一种潜在的治疗胃癌的目标。
1。介绍
胃癌(GC)是最常见的恶性肿瘤之一,全球癌症死亡的第二大原因1,2]。虽然治疗策略在不断地改进,整体的5年存活率仍不到30%,因为胃癌症诊断最先进或转移阶段3- - - - - -5]。因此,迫切需要探索特定的和敏感的生物标志物胃癌的早期诊断和识别的分子抑制肿瘤细胞的转移可能为胃癌的治疗提供新靶点。
DAB2IP (DOC2 / DAB2互动蛋白质),RAS-GTPase-activating蛋白质(RAS-GAP)家族的一员(6),在多种癌症类型表达下调,如前列腺癌、膀胱癌、肝癌和结直肠癌(7- - - - - -10]。DAB2IP的差别在癌症,对这些已经证明参与肿瘤细胞增殖,凋亡,转移和epithelial-mesenchymal过渡(EMT)通过一些信号通路,包括Ras-ERK PI3K-Akt ASK1-JNK和NF -κB (7,11- - - - - -13]。然而,有两项研究关注DAB2IP在胃癌(14,15),这表明DAB2IP甲基化是经常出现在胃肠道肿瘤和由此产生的基因沉默在胃肠癌形成中扮演一个重要角色。这些数据表明,低表达DAB2IP有助于胃癌的发展和进展,但DAB2IP的确切功能和内部机制在胃癌细胞生长和转移仍然是难以捉摸的。
这里,我们发现DAB2IP的表达在胃肿瘤组织标本由西方印迹和免疫组织化学(包含IHC)染色和调查的影响DAB2IP击倒在胃癌细胞体外增殖和迁移。我们还研究了其影响ERK1/2信号通路的规定,坚决与细胞生长、转移、EMT在胃癌(16- - - - - -18]。我们的体外研究表明DAB2IP函数作为ERK1/2信号通路的小说调节器调节胃癌细胞生长和转移并揭示其潜在影响胃癌治疗的新方法。
2。材料和方法
2.1。人类胃癌组织和细胞系
人类胃癌组织和邻近正常组织收集后立即手术切除在苏州大学第一附属医院(苏州,江苏,中国)。支持的研究是独立的伦理委员会(IEC)苏州大学第一附属医院,和所有病人提供书面知情同意。人类胃癌细胞系都购自中国科学院细胞银行(上海,中国),培养在罗斯威尔公园纪念研究所(RPMI) 1640中(Hyclone)包含10%的边后卫(Gibco), 100单位/毫升青霉素G钠,和100年μg / ml硫酸链霉素(Gibco)。细胞都维持在37°C在湿润的气氛中含5%股份有限公司2。
2.2。免疫组织化学(包含IHC)
手术标本固定在10%福尔马林和嵌入在石蜡。短暂,石蜡包埋组织连续切成5μ米部分和孵化与多克隆抗体识别人类DAB2IP 1: 200稀释4°C过夜。使用组织染色蛋白质是可视化工具包(北京中山生物技术,中国),和染色分数被两个临床病理学家检查。五个随机区域分析和棕色颗粒在细胞质中作为一个积极的信号。染色是除以颜色强度不是彩色的,淡黄色,棕色、棕褐色和记录为0,1,2,3,分别。阳性细胞率< 25%是1分,阳性细胞率25 - 50%的分数2,51 - 75%的阳性细胞率是一个3分,阳性细胞率> 75%的得分4。平均强度的4分或以上被认为是高表达和得分低于4没有或低表达。
2.3。生成稳定的细胞系
AGS和稳定表达细胞系SGC7901 DAB2IP-specific短发卡RNA(成分)和炒shRNA控制使用慢病毒构建基于矢量的shRNA技术。人类DAB2IP shRNA目标是5-GGG AUA GGC UAA GGA GUAATT-3(shDAB2IP # 1)和5公司治理文化UGU 8月AGU的CAG AUGATT-3(shDAB2IP # 2)。寡核苷酸在慢病毒构建RNAi向量(GenePharma、上海、中国)。cotransfection后慢病毒包装质粒为293 T细胞,lentivirus-containing上层清液得到转染后48 h。AGS和SGC7901细胞转导序列选择的慢病毒上清液和稀释4μg / ml嘌呤霉素2周。
2.4。蛋白质的提取和免疫印迹分析
蛋白质提取细胞溶解在冰冷的里帕裂解缓冲包含鸡尾酒的蛋白酶和磷酸酶抑制剂(σ)根据制造商的协议。总蛋白质的溶解产物分离通过sds - page和转移到PVDF膜,然后用5%脱脂牛奶阻塞1小时。表示主要的膜被探测抗体在4°C温柔一夜之间摇晃和孵化与辣根过氧化物酶(合)共轭二次抗体。蛋白质是由化学发光可视化,信号被图像J软件量化。表列出了本研究中使用的抗体1。
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2.5。RNA提取和定量实时逆转录聚合酶链反应(存在)
从细胞总RNA提取使用试剂盒试剂(表达载体,生活技术),并从2互补脱氧核糖核酸合成μ使用第一个g的RNA链cDNA合成装备(Fermentas)根据制造商的指示。实施中存在使用权力SYBR®绿色PCR反应混合液(美国ABI) 7500实时PCR系统(ABI、生活技术)。18岁被用作加载为每个特定的基因控制。(S)和反义序列(AS)引物如下:human-DAB2IP-S 5-CTGAGCGGGATAAGTGGATGG-3 ,human-DAB2IP-AS 5-AAACATTGTCCGTCTTGAGCTT-3 ,human-E-cadherin-S 5-CGGGAATGCAGTTGAGGATC-3 ,human-E-cadherin-AS 5-AGGATGGTGTAAGCGATGGC-3 ,human-Vimentin-S 5-GAGAACTTTGCCGTTGAAGC-3 ,human-Vimentin-AS 5-GCTTCCTGTAGGTGGCAATC-3 ,human-18 s 5-GTAACCCGTTGAACCCCATT-3 ,human-18中国5-CCATCCAATCGGTAGTAGCG-3 。PCR条件包括5分钟在95°C 1周期,在95°C 30秒,30秒55°C,在72°C 30秒,7分钟40 72°C周期。相对折叠mRNA表达的变化计算使用2−∆∆CT方法,∆的平均CT值感兴趣的扩增子是规范化的18岁并与控制样本。
2.6。MTT测定细胞的生存能力
细胞生存能力是决定使用MTT试验装备(美国Amresco)。转染后,2000个细胞被播种在96 -孔板1 d, 2 d、3 d、4 d,和5 d,然后用MTT孵化的含有培养基在37°C为4个小时。然后上层清液被移除,甲瓒晶体于150年解散μl DMSO溶液。温柔颤抖10分钟后,吸光度在使用标仪测量了490海里。
2.7。集落形成实验
1000个细胞被置于6-well盘子了10天,然后固定和染色结晶紫为0.1%。焦点> 100细胞的数量确定40 x放大使用光学显微镜(尼康),并由数码相机拍摄的图像(尼康)。
2.8。细胞迁移试验
胃癌细胞迁移评估使用Transwell钱伯斯(孔隙大小,8.0μm;美国纽约康宁)。细胞在无血清resuspended RPMI介质,然后细胞悬浮液(200μ包含50000个细胞的l)被播种到24-well钱伯斯的过滤器;750年μl中含有10%的边后卫是放置在较低的钱伯斯化学引诱物。细胞被允许迁移为24小时37°C。细胞保持膜的上表面被使用棉签。过滤器和4%多聚甲醛固定,细胞被沾0.1%结晶紫的解决方案。的细胞迁移从上到下的过滤器在每样5随机选择的字段数。
2.9。统计分析
数据意味着±SEM。使用学生统计显著性进行了分析t以及(未配对,双尾)或单向方差分析。皮尔森χ2测试是用于分析DAB2IP表达和临床病理因素之间的关系。的值 被认为是表明一个统计上的显著差异。
3所示。结果
3.1。Downregulation DAB2IP人类胃癌与肿瘤大小、淋巴结转移、TNM阶段
调查的潜在作用DAB2IP在胃癌的发展,我们首先用免疫印迹检查DAB2IP表达在人类胃癌组织和邻近的正常组织。引人注目的是,我们的研究结果显示,丰富DAB2IP表达在胃癌的匹配多种组织。相反,DAB2IP显然是低的表达主要胃癌肿瘤(图1(一))。免疫组织化学染色证实DAB2IP的表达在肿瘤组织中表达下调,进一步减少淋巴结转移的病人(数字1 (b)和1 (c))。我们下了DAB2IP表达水平之间的关系和胃癌患者的临床病理的状态,发现降低DAB2IP在胃癌细胞与肿瘤大小显著相关,淋巴结转移、TNM阶段(表2)。这些数据表明,减少DAB2IP表达与胃癌的发展有关。
(一)
(b)
(c)
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3.2。表达DAB2IP人类胃癌细胞和成分对DAB2IP抑制DAB2IP mRNA和蛋白水平的表达
评估基线DAB2IP表达水平的一系列人类胃癌细胞系,我们发现DAB2IP的mRNA和蛋白表达中存在和免疫印迹分析,分别。我们的结果证明,AGS细胞和SGC7901细胞表达高水平的DAB2IP mRNA和蛋白水平(图2(一个))。然后我们稳定撞倒DAB2IP表达式使用慢病毒基于矢量的shRNA技术AGS和细胞系SGC7901和可拆卸的效率是经免疫印迹和存在分析(数据2 (b)和2 (c))。
(一)
(b)
(c)
3.3。DAB2IP缺乏促进胃癌细胞体外生长和转移
由于DAB2IP表达在胃癌组织中表达下调,我们因此问DAB2IP因果作用在调节胃癌细胞表型。集落形成试验表明,SGC7901细胞形成焦点的能力大大增强,细胞缺乏DAB2IP(数字3(一个)和3 (c))。同意这个结果,MTT分析透露,沉默DAB2IP SGC7901细胞显著增强细胞增殖(图的能力3 (b))。transwell迁移试验,DAB2IP-depleted SGC7901细胞迁移大约两倍的控制细胞(图3 (d))。这些结果表明,DAB2IP缺乏促进胃癌细胞体外生长和转移。
(一)
(b)
(c)
(d)
3.4。沉默DAB2IP表达促进EMT进展蛋白质和mRNA水平在胃癌细胞
由于DAB2IP参与胃癌转移,有可能DAB2IP可能调节EMT的进步,这是一个早期事件在癌症的转移19,20.]。为了验证这一点,上皮标记上皮和间叶细胞的表达波形蛋白标志进行了分析使用中存在和免疫印迹分析。我们的研究结果显示,沉默DAB2IP钙粘蛋白表达减少,但增加波形蛋白表达的蛋白质和mRNA水平(数字4(一),4 (b),4 (c)),这表明DAB2IP发挥了至关重要的作用在调节EMT在胃癌细胞。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
3.5。诱导的肿瘤促进作用DAB2IP击倒在胃癌细胞介导通过ERK1/2通路的激活
考虑到证据表明ERK1/2信号通路被确认为最显著改变途径之一DAB2IP击倒在癌症时13)和ERK1/2信号通路起着核心作用在肿瘤细胞生长和转移的过程中(21- - - - - -23),我们试图测试ERK1/2通路是否参与DAB2IP-mediated胃癌细胞生长和转移。正如预期的那样,我们发现击倒DAB2IP明显增强的磷酸化水平ERK1/2 (p-ERK1/2)在AGS和SGC7901胃癌细胞(图5(一个))。进一步确认DAB2IP通过ERK1/2通路调节细胞生长和EMT,我们与U0126 DAB2IP-deficient细胞治疗,一个高度选择性抑制剂MEK1和MEK2(一种MAPK / ERK激酶)。如图5 (b)引起的,EMT DAB2IP击倒显著逆转治疗后与U0126 AGS和SGC7901胃癌细胞。同意这个结果,集落形成分析和迁移分析表明,增强引起的扩散和迁移能力的封锁DAB2IP后显著降低孵化与U0126 SGC7901胃癌细胞(数字5 (c)和5 (d))。这些数据表明,DAB2IP调节胃癌细胞的生长和转移通过ERK1/2信号通路的调控。
(一)
(b)
(c)
(d)
4所示。讨论
最近,DAB2IP被认定为DOC-2 / DAB2互动与growth-inhibitory效应蛋白在前列腺癌(24]。此后,DAB2IP的功能扩展到调节细胞增殖、转移,EMT,癌症干细胞表型,耐辐射,和化疗(11- - - - - -13,24- - - - - -28]。DAB2IP属于RAS-GTPase-activating蛋白质(RAS-GAP)家庭6),在多种癌症类型表达下调,包括前列腺癌、膀胱癌、肝癌和结直肠癌(7- - - - - -10),这表明DAB2IP已成为癌症治疗的一个有吸引力的目标。
然而,研究集中在DAB2IP胃癌是稀疏的。先前的研究[14,15)提供了证据表明DAB2IP甲基化常出现在胃肠道肿瘤,以及由此产生的基因沉默在胃肠道致癌作用,扮演着重要的角色的差别表明对这些DAB2IP有助于胃癌的发展和进步。然而,DAB2IP的功能作用和胃癌的具体分子机制尚不清楚,需要探索。
新兴文学表明EMT起着至关重要的作用在肿瘤细胞转移和入侵,这是伴随着upregulation mesenchymal-associated基因的差别,如波形蛋白和对这些epithelial-associated标记如钙粘蛋白(19,20.]。几种类型的信号分子参与EMT的规定,如转化生长因子β(TGF -β)[28刺猬(29日),切口(30.),和MAPK / ERK (21- - - - - -23]。
在目前的研究中,我们首次证明DAB2IP的表达在胃癌组织中表达下调与相邻正常组织。我们还提供了第一个证据,击倒DAB2IP增强胃癌细胞的增殖和迁移。鉴于EMT的重要作用在肿瘤转移肿瘤恶化[19,20.),我们探索的影响DAB2IP EMT进展和发现DAB2IP可以调节EMT标记钙粘蛋白和波形蛋白的表达在AGS和SGC7901胃癌细胞。
考虑到DAB2IP起着至关重要的作用在调节ERK1/2通路的激活在结肠直肠癌13,31日)和激活ERK1/2信号通路导致肿瘤细胞生长和转移(21- - - - - -23),我们被问及DAB2IP调节通过调节胃癌细胞的生长和转移ERK1/2信号通路。按照其他研究[13,31日),封锁DAB2IP增强ERK1/2磷酸化的胃癌细胞(图5(一个))和增强引起的扩散和迁移能力DAB2IP击倒后显著降低孵化与U0126 SGC7901胃癌细胞(数字5 (c)和5 (d))。此外,引起的EMT DAB2IP击倒后逆转治疗U0126 AGS和SGC7901胃癌细胞(图5 (b))。这些数据表明DAB2IP调节生长、转移、EMT的胃癌细胞通过调节ERK1/2信号通路。
然而,我们的研究有一定的局限性。首先,我们没有调查的影响损耗的DAB2IP胃癌体内肿瘤发生和转移。其次,DAB2IP超表达在胃癌细胞中没有进行,因为我们未能构建表达载体由于长编码域DAB2IP基因。因此,应进行更多的研究,进一步探索DAB2IP在胃癌的功能。
总之,我们的研究不仅表明DAB2IP在胃癌组织中表达下调与相邻正常组织也强调DAB2IP击倒的影响对胃癌细胞体外生长和转移。此外,我们发现一个关键机制DAB2IP在胃癌肿瘤发生和转移的规定通过其参与EKR1/2信号通路。这可以突出一个新的入口点治疗胃癌的靶向DAB2IP / ERK1/2信号轴。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项研究受到了中国自然科学基金项目(81672348)、中国江苏省自然科学基金(BK2016255),中国江苏省六大人才高峰计划(2015 -西南偏西- 014),六十一年中国江苏省高级医学人才项目(LGY2016031)和江苏省医学青年人才(QNRC2016735)。
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