粒细胞-单核细胞单采在类固醇依赖、硫唑嘌呤不耐受/耐药的中度溃疡性结肠炎:一项前瞻性多中心研究

摘要

背景．粒细胞-单核细胞单采法已经被提议用于治疗溃疡性结肠炎，尽管它受到成本和结果可变性的限制。目的．评估粒细胞-单核细胞单采在激素依赖、硫唑嘌呤不耐受/耐药的中度溃疡性结肠炎患者中的有效性。方法．前瞻性纳入符合纳入标准的连续患者，进行单采治疗并随访12个月。研究的主要终点是12个月时无类固醇临床缓解，不需要生物治疗或手术。结果．2013年1月至12月，共纳入33例患者。随访1年后，12例(36%)患者临床缓解，无类固醇，不需要生物治疗或手术;3例(9%)显示临床缓解(但未临床缓解)。此外，12例(36%)患者需要生物治疗，4例(12%)接受结肠切除术，另外2例(6%)减少了类固醇剂量，但没有停药。结论．我们的研究表明，在激素依赖、硫唑嘌呤不耐受或耐药的中度溃疡性结肠炎患者中，粒细胞-单核细胞单采的标准疗程与36%的无激素临床缓解相关。在这一特定的亚组患者中，单采可能是生物治疗或手术的替代方法。该试验在Clinicaltrial.gov上注册NCT03189888．

1.介绍

溃疡性结肠炎(UC)患者的治疗选择与疾病的程度、临床和内镜下的严重程度以及复发的数量和严重程度有关。对常规治疗(如美沙拉胺、类固醇和免疫抑制剂)无反应的患者通常需要长期的生物治疗或手术。这两种选择都受到高费用和严重副作用的影响。UC患者可能有粒细胞升高和活化，在活动性疾病时，可观察到大量粒细胞和巨噬细胞浸润到肠粘膜。浸润白细胞可释放降解酶、氧衍生物和促炎细胞因子，引起肠损伤并促进进一步炎症。基于减少这种过量的活化粒细胞和单核/巨噬细胞可能是有益的假设，单采法被提出作为一种促进活性UC缓解的策略。这种疗法有一些优点，主要是安全方面的考虑，但也有一些限制，即成本增加和疗效不明确。

详细地说，在日本发表的第一批研究显示缓解或缓解率高达60-80% [1- - - - - -3.];相反，在随后的一项大量患者参与的研究中，将GMA与安慰剂进行比较，并没有观察到临床反应方面的显著差异[4]．在解释这种显著差异的因素中，可能与纳入研究的患者的异质性有关，主要是疾病的严重程度和程度。到目前为止，GMA可能代表最具成本效益策略的患者亚组尚未被确定。

本研究的目的是评估GMA对中度类固醇依赖、硫唑嘌呤不耐受或耐药UC患者的疗效，作为长期生物治疗或手术的潜在选择。

2.方法

这项前瞻性多中心研究纳入了类固醇依赖、硫唑嘌呤不耐受或耐药的中度UC患者，在意大利北部社区医院的6个消化内科进行，并获得了协调中心伦理委员会的批准。并获得每位患者的知情同意。所有诊断为UC的患者，至少在临床和内镜-组织学数据证实前一年被确定为UC，都被考虑纳入研究。在这一人群中，有中度UC患者(结肠炎活动指数或rachmilwitz指数(CAI)为6 - 11)，有类固醇依赖和硫唑嘌碱不耐受或抵抗。详细地说，类固醇依赖被定义为在治疗开始后3个月内不能将类固醇剂量减少到每天10毫克或同等剂量的强的松或在停止类固醇周期后3个月内疾病加重。硫唑嘌呤不耐受和耐药分别定义为因药物相关不良事件而中断治疗和在常规剂量(2.0-2.5 mg/kg)治疗至少4个月后无反应。

仅直肠受累、既往结肠手术和既往生物治疗的患者被排除在研究之外。

GMA采用Adacolumn®白细胞摘除系统(大冢制药，东京，日本)。

记录人口学资料、吸烟状况、病史、诊断日期、疾病扩展和药理学史。所有患者均于入组前2个月进行结肠镜检查，计算巴伦指数;他们的粪便培养必须在GMA前一个月呈阴性，并且每个患者在登记时记录全血计数、c反应蛋白和CAI。

入组患者接受5周的GMA治疗;记录每一阶段的生化和临床参数。所有患者在第3、6和12个月进行生化(第6和12个月)和临床参数的重新评估。在入组12个月后进行内镜对照。

在研究期间，患者可以继续进行美沙拉明治疗，如果在治疗，剂量没有任何变化。类固醇减量开始于第二次和第5次单采期间，每周减少5毫克。

临床缓解定义为CAI < 4，在12个月随访结束时无类固醇缓解且不需要生物治疗或手术。临床反应被认为是CAI降低至少3点和减少类固醇剂量。

2．1．统计数据

分类变量采用频数和百分比进行统计，定量变量采用均值和标准差(SD)进行统计。分类变量比较采用卡方检验，而Student采用卡方检验t连续变量采用-检验。一个值< 0.05认为有统计学意义。

3.结果

2013年1月至12月，共纳入33例患者(男性18例，平均年龄44.3岁，27-78岁)。

总的来说，20和13例患者分别患有全结肠炎和左侧结肠炎。平均病程为7年(范围2-21)。入组时CAI均值为8.1(范围6-11)，Baron指数均值为2.1(范围1-3);3名患者(9%)是吸烟者。没有患者因不良事件而暂停GMA治疗，但有一位患者抱怨在治疗过程中出现头痛(使用对乙酰氨基酚治疗)。

后12个月的随访中,前者临床缓解期(CAI < 4),不需要生物治疗或手术,获得了在12例(36%),而临床反应是观察到的其他5例(15%),其中2例(6%)降低,但没有暂停类固醇和三个(9%)获得了CAI减少三分,但没有临床缓解。

此外，12例患者(36%)必须开始生物治疗(8例在前3个月，2例在第4 - 6个月之间，2例在GMA开始后6个月后)。4例患者(12%)接受了手术(均在入组后5个月内)。

12例1年临床缓解的患者在3个月时均达到缓解，随访结肠镜检查Baron指数均有所改善，治疗后评分为0分或1分。

GMA应答者明显比无应答者年轻(平均年龄39.5岁，标准差12.4岁vs 50.8岁，标准差14.0岁， ）.对GMA有反应者和无反应者在性别、吸烟状况、疾病扩展和病程、基线CAI和Baron指数方面无显著差异(表)1）.

4.讨论

目前的研究表明，在类固醇依赖、硫唑嘌呤不耐受或耐药的中度溃疡性结肠炎患者中，短暂的GMA周期与36%的无类固醇临床缓解和12个月随访后15%的临床反应相关。

据我们所知，这是文献中首次报道GMA对UC患者的疗效。日本对GMA的首次研究报告显示，应答或临床缓解的比例在60 - 80%之间[1- - - - - -3.在UC患者中。2008年，Sands及其同事[4]发表了一项包括200多名患者的研究，在该研究中，使用活性柱治疗的患者中有44%取得了临床疗效，而使用安慰剂治疗的患者中有39%取得了临床疗效，两种治疗方法之间没有显著差异。虽然上述研究纳入的患者数量较多，但存在一定的偏差，主要是由于随访时丢失的患者数量较多，纳入标准存在问题，主要是关于疾病的严重程度和程度。

随后的荟萃分析[5，该研究考虑了6个随机试验，评估GMA与类固醇(只有一个完全盲法)，共549例患者，证明了GMA比传统疗法的临床益处，并证实了不良事件的低发生率。然而，这些数据有一些批评，并不是完全没有偏见的[6]．

除了GMA有效性的总体结果不一致之外，另一个悬而未决的问题与在日本系列中观察到的不同结果有关[7]，其解释可以由两种人群不同的民族特征或病程来表示[8]．

考虑到现有的证据不足，确定UC患者的亚组可能是合理的，在这些亚组中可以检测GMA的成本-效果。这个问题是相关的，因为在以前的研究中，GMA的应答者通过在第一个活跃的UC期避免使用皮质类固醇显示了更好的长期临床结果[9]．一些研究[9，10]评估了最近确诊的临床活动度较轻的UC患者，其中GMA与良好的临床反应相关，但成本效益比不太有利。GMA在缓解的维持方面得到了一致的结果[11]．此外，其他应用领域也以安全状况非常重要的子群体为代表，如青少年[12，孕妇[13]，巨细胞病毒重复感染患者[14]．

Saniabadi等人[15]最近确定的首发反应最好的患者，这些患者往往是未接受药物治疗且IBD持续时间较短的患者[16]，其次是未使用类固醇的患者[12，17- - - - - -19]，在首发病例中有效率接近100%，超过85% [16]和未使用类固醇的病例[17，18),分别。此外，横山等人[20.建议应在临床复发后不久提出GMA，特别是在活动性疾病持续时间较短的受试者中。此外，其他作者还发现有更严重的内窥镜病变的患者[16，19，21，22]，活动性疾病持续时间长，并假设超过一种传统药物是GMA最糟糕的候选药物[16，21- - - - - -23]．

为了假设本研究的假设，我们考虑了来自西班牙的结果[24，其中37%的类固醇依赖或耐药患者出现临床缓解[24，还有意大利，那里的比率更高[25]．这些数据表明，与继续类固醇治疗相比，GMA在这类患者中具有较高的成本效益[26，27]．我们考虑了一个对常规治疗无反应的同质队列(类固醇依赖和硫唑嘌呤不耐受或耐药)。这些患者可选择长期生物治疗或手术治疗，两者都与高成本和副作用有关。

在我们的系列研究中，唯一预测GMA反应的因素是年轻，而在性别、疾病程度和持续时间、既往治疗、吸烟状态、临床和内镜活动方面，治疗反应没有发现差异。

此外，我们观察到很好的安全性，只有一名患者在GMA治疗期间经历了阵发性头痛，这是醋氨酚有效治疗的;他不需要停止疗程。这些数据与文献数据一致，文献中报道的gma相关不良事件的比例不到10%;这一发现尤其引人注目，相比之下，传统疗法的副作用发生率接近45% [1]．此外，gma相关不良事件较轻，主要表现为静脉插管和头痛，不需要停药。

本研究的主要局限性在于纳入的患者样本量小，但可能由于GMA疗效的数据相互矛盾，这种治疗方法在我国并不常见。此外，纳入标准非常严格，减少了符合条件的受试者数量。另一方面，优势是入选患者的同质性，选择结果的客观性(CAI < 4，需要生物治疗或手术)，以及临床缓解和缓解患者的分离，以便提供治疗疗效的详细信息。

总之，我们认为，对于类固醇依赖、硫唑嘌呤不耐受或耐药的UC患者，短期GMA治疗可能是一种安全有效的治疗选择，在将患者转至长期生物治疗或手术治疗之前，这些治疗的成本明显更高，副作用也更大。

信息披露

这篇论文作为海报在ECCO 2014 (p475)上发表。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

作者要感谢Simone Saibeni、Gianmichele Meucci、Amedeo Indriolo、Guido Lupinacci和Claudio Cortelezzi对数据的获取或分析和解释。

参考文献

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