一线幽门螺杆菌用沃诺普拉桑、克拉霉素和甲硝唑根除青霉素过敏患者

摘要

目的．评价7天一线治疗的疗效幽门螺杆菌用vonoprazan (VPZ)、克拉霉素(CAM)和甲硝唑(MNZ)根除青霉素过敏患者。方法．青霉素过敏患者，诊断为幽门螺杆菌无感染史幽门螺杆菌都有资格参加这项研究。前瞻性治疗20 mg VPZ，每日2次，200或400 mg CAM，每日2次，250 mg MNZ，每日2次，共7天。我们还收集了30例接受质子泵抑制剂(PPI)、CAM和MNZ治疗的患者的回顾性数据。在患者完成不良反应问卷时评估安全性。结果．基于vpz的根除的治疗意向和方案有效性均为100% (95% CI: 86.1-100%; )．ITT中基于ppi方案的根除率为83.3% (95% CI: 65.3-94.4%)， PP分析中为82.7% (95% CI: 64.2-94.2%)。与PCM相比，VCM患者更容易出现腹胀。然而，所有采用VCM方案的患者均服用了100%疗程的药物。结论．VPZ、CAM和MNZ三联疗法耐受性好，根除有效幽门螺杆菌对青霉素过敏的病人。该研究在Umin临床试验登记处注册为UMIN000016335．

1.介绍

最近的一项系统综述和荟萃分析表明幽门螺杆菌不论基线风险如何，根除胃癌可降低发病率[1]．如果完全和持续的根除胃癌，40%的胃癌风险降低将增加到75% [2，3.]．因此,H．幽门螺杆应开出根除率(er)极好的根除方案(≥90-95%)[4，5]．对青霉素过敏的患者，使用不含阿莫西林(AMPC)的方案H．幽门螺杆根除。最近的Maastricht V/Florence共识报告指出，质子泵抑制剂(PPI)/克拉霉素(CAM)/甲硝唑(MNZ)组合(PCM方案)可能在CAM耐药率低的地区使用，如东南亚。在CAM耐药率高的地区，PCM方案的不可接受ER小于80% [6，7]．在这种情况下，pi -四环素- mnz [8， bismuth- pi -四环素- mnz (bismuth-based四联疗法，BQT) [9]， bismuth- pi -四环素-呋喃唑酮(修饰BQT) [10.]和ppi-sitafloxacin-（STFX-）MNZ [11养生法是有效的。最近的一项研究显示，BQT方案对CAM和MNZ耐药病例有效，但与14天三联疗法相比，不良事件发生率更高(67% [358/533,95% CI: 63-71] vs 47% [257 /535, 95% CI: 43-51])。12]．与PCM方案相比，其他方案也与更多的不良事件相关。因此，青霉素过敏患者的最佳方案必须具有良好的ER和与PCM方案相同或更好的安全性。

Vonoprazan (VPZ)，一种新型酸抑制剂(钾竞争酸阻滞剂，p - cab)的第一种，被批准用于H．幽门螺杆2015年2月在日本根除。在一项III期随机双盲研究中，VPZ/AMPC/CAM ER为92.6% ( )不低于兰索拉唑(LPZ, PPI)/AMPC/CAM (75.9%; ； ） ［13]．一项meta分析显示，PPI/AMPC/CAM的疗效相似:意向治疗(ITT)中81% (95% CI: 79-83%)，每方案(PP)分析中84%(82-86%)，而PPI/CAM/MNZ在ITT中为81%(78-83%)，在PP分析中为84% (82-86%)[14]．在VPZ期III研究中的凸轮抗性亚群的亚组分析中，VPZ / AMPC / CAM ER为82.0％（ )显著高于( )，而LPZ/AMCP/CAM的ER为40.0% ( ） ［13]．因此，VPZ/CAM/MNZ方案可能对青霉素过敏患者有用。在本研究中，我们评估了VPZ/CAM/MNZ方案作为一线方案的有效性和安全性H．幽门螺杆青霉素过敏患者的根除治疗。

2.材料和方法

２.１.研究设计

这是首个关于7天一线治疗有效性和安全性的前瞻性和注册研究H．幽门螺杆在对青霉素进行记录过敏的患者中根除方案（VPZ / CAM / MNZ [VCM]）。横滨市大学医院伦理委员会审查并批准了议定书和知情同意书。该研究在Umin临床试验登记处注册为UMIN000016335．方案批准并注册后，患者在治疗期间填写不良反应问卷(稍后详细说明)，进行前瞻性研究，并书面知情同意。我们还收集了我们之前对青霉素过敏患者采用7天PPI (LPZ)或埃索美拉唑(ESO/CAM/MNZ [PCM])方案的回顾性数据进行比较。前瞻性VCM数据和回顾性PCM数据的比较设计得到批准和注册。值得注意的是，在之前的研究中，PCM也是在书面知情同意和回答不良反应问卷的情况下进行的，我们在本研究中使用它们作为回顾性数据。这项研究是在横滨城市大学医院(神奈川，日本)和日本东京朝日生活基金会成人疾病研究所(朝日医院)进行的。VPZ批准后采用VPZ/CAM/MNZ方案，批准前采用PPI/CAM/MNZ方案。本研究注册于https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr_e/ctr_view.cgi?recptno=R000018955．注册识别号码是UMIN000016335．本试验登记处(http://www.umin.ac.jp/ctr/index/htm)被国际医学杂志编辑委员会(ICMJE)接受。

２.２.参与者

男性或女性H．幽门螺杆-年龄≥20岁且有青霉素过敏记录的阳性患者符合纳入条件。青霉素过敏被医生诊断为对过去的青霉素衍生物过敏。排除下列任何一项H．幽门螺杆根除治疗;怀孕或哺乳期;对所使用药物(CAM和MNZ)过敏史;严重肝功能异常;严重肾功能不全;严重的心脏功能障碍;并被他们的医生取消资格。所有符合条件的受试者均采用VCM方案治疗，包括cam耐药H．幽门螺杆来华的病人。

2．3.的决心H．幽门螺杆状态

H．幽门螺杆状态通过检测抗来确定H．幽门螺杆免疫球蛋白G (HpIgG)，快速脲酶试验(RUT)，培养，病理学(组织学)，或碳13标记尿素呼气试验(¹³C-UBT)。H．幽门螺杆根除主要是由100mg UBT平板电脑（Otsuka Pharmaceuticalicalicalicalicalicalical Co.Ltage）的UBT使用2.5‰，或者在少数情况下使用粪便H．幽门螺杆抗原测试，这两者都被认为是标准[15，16]．对于所有参与者，在治疗完成后至少4周，通常超过7周进行随访，以确认成功根除:VCM 8.06±2.39周，PCM 11.23±4.83周，总共9.96±4.28周。VCM与PCM之间无显著差异( )．所有受试者被要求在治疗结束前停止服用PPIs或VPZ。所有病例均由外部临床检查机构进行UBT检查。

２.４.治疗

我们分析了20 mg bid VPZ联合200或400 mg bid CAM + 250 mg bid MNZ 1周的一线三联疗法(VCM方案)(见表)1)．我们还通过PPI（30mg BID LPZ或20mg BID ESO）与200或400mg BID凸轮组合的PPI（30mg BID LPZ或20mg BID ESO）收集数据加上750mg BID MNZ（PCM方案）（表1)．因为CAM不影响H．幽门螺杆率(13]，大多数病例使用200 mg bid CAM剂量。先前的荟萃分析显示，PPIs和本研究中使用的剂量(20mg bid ESO和30mg bid LPZ)不影响ER [17]．所有的治疗都是口服的，受试者至少随访4周并进行评估H．幽门螺杆的地位。

2．5．程序

参与研究后，医生填写研究登记表，其中包括性别、年龄、内窥镜检查结果、诊断方法H．幽门螺杆感染，根除方案（包括凸轮剂量），确定方法H．幽门螺杆以及开始根除治疗的日期。根除治疗后,H．幽门螺杆通过UBT评估根除（粪便H．幽门螺杆免疫层析试剂盒抗原检测(Wakamoto Co. Ltd，东京，日本)也用于PCM方案)。然后，完成病例报告表格，包括根除评估日期、治疗依从性、不良事件，以及根除后酸抑制剂洗脱的确认。在本研究中，患者在治疗期间填写不良反应问卷(AEQ)，并在所有病例根除治疗后随访时收集。AEQ包括13个问题(腹泻、味觉障碍、恶心、厌食、腹痛、胃灼热、荨麻疹、头痛、腹胀、嗳气、呕吐、疲劳等)，患者从以下主观反应中选择:无(AEQ 0)、弱(AEQ 1)、中度(AEQ 2)或强(AEQ 3)H．幽门螺杆对青霉素过敏的患者VCM方案的ER。根据AEQ评估，次要终点为安全性。

2.6。统计分析

使用Fisher精确检验对分类数据进行比较。所有的值是两次尾，统计显着性水平为0.05。使用SPSS软件（VER.24）进行统计分析。

3.结果

共入组50例青霉素过敏患者。在ITT和PP分析中VPZ或PPI、CAM和MNZ (VCM或PCM)的er为90.0% (95% CI: 78.2-96.7; ）和89.8％（95％CI：77.8-96.6; ),分别(图1)．2015年2月至2016年4月前瞻性纳入所有VCM方案患者。由于在我院登记参加本研究的患者中，绝大多数都是持青霉素过敏根除转诊信进行访问的，所以总的准确的青霉素过敏人数或比率幽门螺旋杆菌-感染的病人还不清楚如表所示1，平均年龄为69.0±10.2岁，男性占20%。20例患者均全程服药，停药后8.06±2.39周(范围5.0 ~ 15周)行UBT检测。无患者未返回随访。16例(80.0%)给予400 mg / d的CAM。内镜下表现为胃炎(胃十二指肠溃疡、胃癌、MALT;每人一个病人)H．幽门螺杆通过HPIgG、培养、RUT、UBT、病理学、尿试验或粪便抗原试验诊断感染。所有病例均通过VCM方案成功根除，ITT和PP分析的ER均为100% (95% CI: 86.1-100.0%)。

我们还回顾性评估了30例青霉素过敏患者H．幽门螺杆一线PCM治疗成功。使用的PPIs为LPZ ( )及行政主任( )．患者特征见表1，停药期11.2±4.5周。25例患者成功根除，1例患者因明显的味觉障碍、厌食、荨麻疹和疲劳而依从性差(64%的疗程完成)。在这种情况下，根除也很成功。在ITT组，PCM方案的er为83.3% (95% CI: 65.3-94.4%)，在PP组为82.7% (95% CI: 64.2-94.2%)1)分析。

根据AEQ评估，治疗期间不良反应的频率见表2．报告了15％的病例中，均报告了AEQ 3腹胀。在10％的病例中，AEQ 3恶心报道。AEQ 3厌食症，腹痛和头痛均在5％的病例中经历过。就AEQ 2或3个不良反应而言，腹部丰满性在30％案件中经历过;痛经，恶心，腹痛和疲劳均为15％;厌食症，心脏烧伤和头痛是10％的案例;和腹泻，嗝和口腔不适（其他）是5％的病例。在AEQ中VCM和PCM之间没有差异3.与PCM相比，VCM中只有AEQ 2或3中的腹部饱和度更频繁。然而，所有VCM方案的患者都占他们的100％药物药物。

4.讨论

本研究评估了青霉素过敏患者7天VCM治疗的有效性和安全性。100%的成功率(95% CI: 86.1-100%)和100%的依从性表明这种新方案有可能达到Graham等人定义的优秀(95-100%)分级[5]．此外，VCM方案的ER比PCM方案高16.7% (95% CI: 3.3-30%)，与VPZ III期研究的16.7% (95% CI: 11.2-22.1%)相似(VAC 92.6% vs LAC 75.9%) [13]．

我们的结果与先前报道的基于vpz的方案在CAM高耐药率地区的优越性相一致。VPZ/AMPC/CAM (VAC)方案的一线ER在CAM耐药人群(82%， ）高于基于PPI-（LPZ-）的方案（40％）（ ）（ )．我们在实际的临床实践中证实了这一点，VAC的ER为73.2% ( )。[18]．这些结果与基于ppi的治疗方案不同;根据一项荟萃分析，CAM耐药性将有效性降低至55% (95% CI: 33-78%) [19]．本研究在高凸轮抵抗的区域进行;这H．幽门螺杆YCU的CAM耐药率为~40%，神奈川地区医院的平均耐药率为26%。因此，VCM方案可用于CAM耐药率低和高的地区，包括日本。

基于VPZ：K的新机制，预期上述结果⁺- 竞争力和可逆活动[20.]．这导致了VPZ快速获得最大疗效(VPZ为2-3小时，而PPIs为3-5天)，持久效应(VPZ，在壁细胞的剂量依赖积累;PPIs，在酸性条件下不稳定，依赖于血液水平)，多态性率低(VPZ, CYP3A4;PPIs和CYP2C19) [21]．PCM组比较结果较差(81-84%):83.3% (65.3% - 94.4%)， ）与先前的META分析合理：81％（95％CI：78％至83％，ITT分析）[14]．此外，CAM和AMPC在生长阶段的作用[22),H．幽门螺杆在pH> 5时最佳地生长;因此，VPZ的这些特征解释了VCM和VAC的优异结果。

该研究的第一个临床意义是在日本使用VCM代替7天PPI/MNZ/STFX方案(PMS)，该方案最近用于青霉素过敏患者，ER值为100% (95% CI: 86.1-100.0%， 95% CI: 86.1-100.0%)。 ） ［11]．PMS作为三线方案也显示了良好的疗效(90.9%;95%置信区间:78.3 - -97.5%; ） ［23]．然而，腹泻（在第一线研究中的21.4％和32.0％在第三行的研究中）和粪便宽松（第一线研究中的35.7％，第三线研究中的68％）被报告为主要不良事件，比VCM的速率更高（根据AEQ得分，5％中等AEQ和NO严重的腹泻）。

第二种临床意义是基于VPZ的伴随疗法和基于铋的VCM方案的可能性[24，25]．本研究和VPZ III期研究[13提示vpz方案在cam耐药人群中的应用。

在解释我们的结果时，必须考虑到以下局限性。首先，样本量小，研究设计不是随机对照试验。然而，日本3-7%的患者对青霉素过敏[26其他地方[27];因此，VPZ获得批准后，很难在有限的时间内进行大规模的VCM方案研究。其次，我们无法评估大多数病例对CAM和MNZ的耐药性(10/13)。1例患者最小抑制浓度值为:cam16 mg/L, AMPC 0.5 mg/L, STFX 0.25 mg/L, mnz4 mg/L，但该患者根除成功。其他2例易感(AMPC < 0.03, CAM < 0.03, STFX 0.06, mnz2;AMPC < 0.03, CAM < 0.03, STFX < 0.03, MNZ 2);这些患者也经历了成功的根除。需要对所有病例中含有CAM和MNZ耐药信息的VCM方案进行进一步研究。

在手稿准备期间，发表了一项类似的研究。本文报道了VCM方案在青霉素过敏患者中的ER值为92.9%。作者还建议VCM可以用于这类患者[28]．我们的研究很重要，因为我们的研究是首个VCM方案的前瞻性和注册研究，我们的研究使用了相同的不良反应问卷，可以与PCM进行比较。

5.结论

我们的数据表明，7天VCM治疗在CAM耐药率高的地区青霉素过敏患者中具有良好的ER和安全性。

伦理批准

所有研究都是根据《赫尔辛基宣言》和《涉及人体的医学和健康研究的道德准则》(2005年3月，日本厚生省)进行的，并在UMIN-CTR登记，根据国际医学杂志编辑委员会(ICMJE)的标准注册表，并带有标识UMIN000016335．该方案由每个研究地点的机构审查委员会批准。该研究由日本横滨市立大学医院伦理委员会/机构审查委员会审查并批准(no。B150108015)。

同意

所有研究参与者在研究登记前都提供了知情的书面同意。

的利益冲突

这些作者都没有利益冲突需要声明。

作者的贡献

Soichiro Sue和Shin Maeda设计了这项研究;Soichiro Sue, Nobumi Suzuki, Wataru Shibata, Tomohiko Sasaki, Hiroaki Yamada, Hiroaki Kaneko, Toshihide Tamura, Tomohiro Ishii, Masaaki Kondo, and Shin Maeda进行了研究;Soichiro Sue和Nobumi Suzuki分析了数据;苏宗一郎写了这篇论文。

致谢

本研究由横滨城市大学资助(基础研究经费)。

参考文献

1. 李永志、蒋廷洪、周志强等，“中华民国与中华民国之间的关系”幽门螺杆菌根除与胃癌发病率:系统综述和荟萃分析，”胃肠病学号，第150卷。5,页1113 - 1124。e5, 2016年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
2. 马建林，张磊，布朗等，“15年的影响幽门螺杆菌，大蒜和维生素治疗胃癌发病率和死亡率，“美国国家癌症研究所杂志，卷。104，没有。6，PP。488-492,2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
3. R. Herrero, J. Y. Park和D. Forman，“与胃癌的斗争——国际癌症研究机构工作组的报告，”最佳实践与研究临床胃肠学第28卷第2期6，pp。1107-1114，2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
4. J. Y. Wu, J. M. Liou, D. Y. Graham，“基于证据的成功建议幽门螺杆菌治疗”,胃肠病学和肝病学专家评论，卷。8，不。1，pp。21-28,2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
5. D. Y. Graham, H. Lu和Y. Yamaoka，“要评分的成绩单幽门螺杆菌治疗,”幽灵，卷。12，不。4，pp。275-278,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
6. P. Malfertheiner, F. Megraud, C. A. O'Morain et al， "管理幽门螺杆菌《马斯特里赫特四世/佛罗伦萨共识报告》肠道第61卷第1期5, pp. 646-664, 2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
7. 袁媛媛，A. C. Ford, K. J. Khan等，“幽门螺杆菌根除方案的最佳持续时间”，Cochrane系统评论数据库，卷。12，物品CD008337，2013。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
8. Rodriguez-Torres, R. Salgado-Mercado, C. F. Rios-Bedoya等人，“高根除率幽门螺杆菌埃索美拉唑、四环素和甲硝唑一线和二线联合用药对青霉素过敏患者的感染消化系统疾病与科学，卷。50，不。4，pp。634-639,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
9. J. P. Gisbert, J. L. Gisbert, S. Marcos, D. Olivares, J. M. Pajares，幽门螺杆菌青霉素过敏患者的一线治疗和抢救方案，”消化药理学与治疗学第22卷第2期10，第1041-1046页，2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
10. j·p·吉斯伯特，《拯救》之后幽门螺杆菌治疗失败。”世界胃肠病学杂志第14卷第2期35，页5385 - 5402,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
11. T. Furuta，M. Sugimoto，M. Yamade等人，“根除幽门螺旋杆菌使用质子泵抑制剂、甲硝唑和西他沙星三联疗法治疗青霉素过敏患者的感染内科医学，第53卷，第53期6, pp. 571-575, 2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 刘建民，方玉杰，陈春春等，“铋四联疗法和14天三联疗法在一线治疗中的应用幽门螺杆菌:多中心、开放标签、随机试验，”《柳叶刀》， 2016年第388卷。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
13. K. Murakami, Y. Sakurai, M. Shiino, N. Funao, a . Nishimura, M. Asaka，“Vonoprazan，一种新型的钾竞争酸阻滞剂，作为一线和二线三联疗法的组成部分幽门螺杆菌根除:III期随机双盲研究肠道， 2016年第65卷。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
14. J. P. Gisbert, L. Gonzalez, X. Calvet et al.，“质子泵抑制剂，克拉霉素和阿莫西林或硝基咪唑:根除的meta分析幽门螺杆菌，“消化药理学与治疗学第14卷第2期10，页1319-1328,2000。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
15. D. Vaira, J. Holton, M. Menegatti等，“幽门螺杆菌感染的侵入性和非侵入性检测”，消化药理学与治疗学，卷。14，补充3，pp。13-22,2000。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
16. J. P. Gisbert, F. de la Morena, V. Abraira，“单克隆粪便抗原检测诊断幽门螺杆菌感染的准确性:系统综述和meta分析，”美国胃肠病学杂志，第101卷，第1期。第8页，1921-1930,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
17. A. G. McNicholl, P. M. Linares, O. P. Nyssen, X. Calvet, J. P. Gisbert，“meta分析:埃索美拉唑或雷贝拉唑与第一代泵抑制剂在治疗幽门螺杆菌感染，”消化药理学与治疗学第36卷第2期5, pp. 414-425, 2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
18. S. Sue, H. Kuwashima, Y. Iwata等，“基于伏诺吡唑的一线克拉霉素三联疗法的优越性:一项回顾性多中心队列研究幽门螺杆菌根除。”内科医学第56期11, pp. 1277-1285, 2017。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
19. M. P. Dore, G. Leandro, G. Realdi, a . R. Sepulveda, D. Y. Graham，“前处理对甲硝唑和克拉霉素抗生素耐药性对幽门螺杆菌治疗结果的影响:一种meta分析方法”，消化系统疾病与科学第45卷第5期1，页68-76,2000。查看在：谷歌学术搜索
20. 1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)- 1h -吡啶-3-基]- n-甲基甲胺单富马酸酯(tak438)，一种新型的、有效的钾竞争酸阻滞剂，用于治疗酸相关疾病，”《药理学与实验疗法杂志》号，第335卷。1，页231-238,2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
21. Y. Sakurai, Y. Mori, H. Okamoto等，“在健康成年男性受试者中，vonoprazan 20mg与埃索美拉唑20mg或雷贝拉唑10mg的酸抑制效果比较——一项随机开放标签交叉研究，”消化药理学与治疗学，第42卷，第2期6, pp. 719-730, 2015。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
22. G. Sachs, K. Meyer-Rosberg, D. R. Scott，和K. Melchers，《酸、质子和幽门螺杆菌》，耶鲁生物医学杂志，第69卷，第2期3，页301 - 316,1996。查看在：谷歌学术搜索
23. T. Furuta, M. Sugimoto, C. Kodaira等人，“基于西他沙星的三线救援方案幽门螺杆菌日本感染，“胃肠病学与肝病杂志，第29卷，第2期3, pp. 487-493, 2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
24. S. D.Georgopoulos，E.Xirouchakis，B.Martinez-Gonzales等，“随机临床试验比较十天的伴随和顺序疗法幽门螺杆菌在克拉霉素高耐药性地区根除，”欧洲内科杂志，第32卷，第84-90页，2016。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
25. M. P. Dore, H. Lu, D. Y. Graham，“铋在改善幽门螺杆菌根除三联疗法，”肠道，第65卷，第5期5, pp. 870-878, 2016。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
26. M. Muranaka, H. Okumura, K. Takeda, K. Koizumi, H. Igarashi，“药物过敏的人群研究”，Acta Allergologica第28卷第2期1，第50-61页，1973。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
27. F. Harandian，D. Pham和M. Ben-Shoshan，“阳性青霉素过敏测试结果：2010年至2015年从2010年发布的论文的系统审查和荟萃分析”研究生医学，pp。1-6,2016。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
28. S. Ono, M. Kato, S. Nakagawa, K. Mabe, N. Sakamoto，“Vonoprazan提高了疗效幽门螺杆菌用克罗米霉素和甲硝唑组成的患者对青霉素过敏，“幽灵第22卷第2期3、条款e12374, 2017。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权所有©2017 Soichiro Sue等人。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。