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胃肠病学研究与实践
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胃肠病学研究与实践/2016/文章

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体积 2016 |文章ID. 9797410 | https://doi.org/10.1155/2016/9797410

Nina Nayara Ferreira Martins, Kelly Cristina da Silva Oliveira, Amanda Braga Bona, Marília de Arruda Cardoso Smith, Geraldo Ishak, Paulo Pimentel Assumpção, Rommel Rodríguez Burbano, Danielle Queiroz Calcagno那 “mirna在胆道癌中的新角色及其临床意义“，胃肠病学研究与实践那 卷。2016那 文章ID.9797410那 10. 页面那 2016。 https://doi.org/10.1155/2016/9797410

mirna在胆道癌中的新角色及其临床意义

尼娜·纳亚拉·费雷拉·马丁斯那1 凯莉·克里斯蒂娜·达·席尔瓦·奥利维拉那1 阿曼达·布拉加博纳那2 Marília de Arruda Cardoso Smith那3. Geraldo Ishak.那1 保罗Pimentel Assumpcao那1 隆美尔罗德里格斯Burbano那2 和 丹妮尔奎罗斯Calcagno1

1Núcleo de Pesquisas em oncology, Universidade Federal do Pará， Belém, PA，巴西

2LaboratóriodeCiCologemana，Instituto deCiênciasBiológicas，Fearyde Federal DoPará，Belém，巴西

3.Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP，巴西

学术编辑：Mario Scartozzi.
已收到 2016年7月22日
修改后的 2016年10月07
公认 2016年12月04
发表 2016年12月27日

摘要

胆道癌症是具有侵袭性恶性肿瘤，包括胆囊癌和血管内管道的肿瘤，预后差。手术切除仍然是主要的治疗方法。然而，众多患者甚至在自由基手术后甚至经历复发。尽管已经有限的进展，这种情况推动了研究才能识别胆道癌症生物标志物。最近，大量的研究表明MicroRNA的Derogation表达与癌症发育和进展密切相关。在本综述中，我们突出了MicroRNA在胆道癌症中的作用和重要性，并强调利用循环的MicroRNA作为潜在的生物标志物。另外，我们报告了几种单核苷酸多态性微与胆道肿瘤易感性相关的基因。

1.背景

胆道癌(btc)是一种侵袭性肿瘤，预后差，其特点是早期淋巴结和全身转移[1］．这些肿瘤包括胆囊癌(GBC)和胆管癌(CCA)，胆管癌又分为肝内胆管癌(iCCA)和肝外胆管癌(eCCA)。目前，手术切除仍然是btc的唯一治疗方法，而新辅助放化疗并不是这些恶性肿瘤患者的标准选择。此外，许多病例即使在根治性手术后仍有复发，复发或转移性btc患者通常预后较差[2］．因此，需要进行额外的研究以确定BTCS的潜在生物标志物，用于早期诊断，确定患者预后和靶向治疗的发展。

最近的研究将MicroRNAS（miRNA）描述为不同癌症类型中的潜在生物标志物[3.-6.］．然而，miRNA的表达及其在btc的诊断、预后和治疗应用中的意义尚不明确。

mirna是一种小型非编码rna(18-25个核苷酸)，在大量对不同类型癌症的发展至关重要的基本生物学功能的调控中发挥重要作用，包括细胞增殖、分化、凋亡、迁移和侵袭[7.］．

miRNA生物发生始于细胞核，miRNA基因通常由RNA聚合酶II转录，导致miRNA的初级转录(pri-miRNA) [8.］．在pri-miRNA的初始加工过程中，Drosha-DGCR8复合物切割pri-miRNA，释放出一个名为pre-miRNA的发夹结构(~70个核苷酸)。pre -miRNA分别通过Exportin-5和Dicer-TRBP复合物转移到细胞质并转化为miRNA双链。然后，解旋酶将双链miRNA分离，生成一个稳定的单链miRNA，而另一条miRNA则进行自溶降解。稳定的成熟miRNA链被加载到rna诱导沉默复合体(RISC)中，以机械地靶向蛋白质编码mrna的3 '非翻译区域(3 ' utr)，从而通过以下两种机制作为转录后调节因子:mRNA降解(当序列完全互补时)和抑制翻译起始(当存在部分互补时)[9.］．因此，miRNA充当靶mRNA的后术后基因表达的负调节剂。

已经证实，mirna可以调节大约60%的人类基因，包括许多致癌基因和肿瘤抑制基因;这种现象加强了这些非编码rna作为癌症相关调控因子的重要性[10.］．

在这篇综述中，我们专注于MiRNA在BTCS中的作用和重要性，并突出循环miRNA作为诊断和预后生物标志物的潜力。因此，我们报告了几种单核苷酸多态性（SNPs）miRNA.与BTC易感性相关的基因。

2. MiRNA在BTCS中的角色和临床意义

根据靶mRNA的作用，癌症中大量的未调控mirna被分为oncomiRs(癌基因mirna)和/或肿瘤抑制mirna。

在btc中，一些关于miRNA表达的研究已经确定了许多oncomiRs上调和tsmiRs下调以及它们的潜在靶点(表)1)．
miRNA. 瘤 表达式 目标 角色在btc 参考
hsa-miR-21 CCA ↑ PTEN. 侵犯
迁移化学抗性		 [11.-14]
↓ TPM1 DNA甲基化组蛋白脱乙酰化 [15]
↓ 15-PGDH 炎 [16]
HPGD
↑ PDCD4. 淋巴结转移
迁移		 [17-20.]
↑ rec 迁移
转移		 [21那22]
↑ TIMP3 细胞凋亡 [18]
↑ - pTNM
预后		 [23]
hsa-miR-20 GBC ↑ SMAD7 侵犯
转移
迁移
预后		 [24]
hsa-miR-34a CCA ↓ c-myc. 进展 [25]
GBC ↓ PNUTS 扩散
预后		 [26]
hsa - mir - 335 GBC ↓ BMI1 侵犯
淋巴结转移
pTNM
预后		 [27那28]
hsa - mir - 148 a CCA ↓ DNMT1 预后 [29]
hsa-miR-31 CCA ↑ RASA1 细胞凋亡
扩散		 [30.]
HSA-MIR-200b / c CCA ↓ SUZ12 药物抗性
侵犯
迁移		 [28]
hsa - mir - 210 CCA ↑ MNT 进展 [25]
Let-7a CCA ↓ 拉斯 进展 [21]
HSA-MIR-370 CCA ↓ MAP3K8 炎
pTNM		 [31]
hsa-miR-29b CCA ↓ c-myc. 细胞凋亡 [32]
hsa - mir - 101 CCA ↓ VEGF 血管生成 [33]
cox - 2
HSA-MIR-200b / c CCA ↓ 罗克2. 迁移 [28]
HSA-MIR-138 CCA ↓ RHOC 迁移 [34]
hsa - mir - 376 c CCA ↓ GRB2 迁移 [35]
HSA-MIR-124 CCA ↓ SMYD3 迁移 [36]
hsa - mir - 204 CCA ↓ 鼻涕虫 迁移 [37]
hsa - mir - 214 CCA ↓ 扭 迁移 [38]
hsa - mir - 200 c CCA ↓ NCAM1 迁移 [39]
hsa - mir - 200 b CCA ↑ PTPN12 药物抗性 [14]
hsa-miR-29b CCA ↓ PIK3R1 药物抗性 [40]
MMP2
hsa - mir - 205 CCA ↓ - 药物抗性
hsa - mir - 221 CCA ↓ PIK3R1 药物抗性
hsa - mir - 182 GBC ↑ CADM1. 侵犯
迁移
转移		 [27]
HSA-MIR-155 GBC ↑ SMAD7 侵犯
淋巴结转移
预后		 [41]
hsa - mir - 130 a GBC ↓ 热空气 侵犯
扩散		 [42]
HSA-MIR-26A GBC ↓ HMGA2 pTNM
扩散		 [43]
hsa - mir - 135 a - 5 - p GBC ↓ VLDLR pTNM
扩散		 [44]
hsa - mir - 218 - 5 - p GBC ↓ BMI1 侵犯
迁移
扩散		 [45]
hsa - mir - 146 - 5 - p GBC ↓ 表皮生长因子受体 细胞凋亡
pTNM
扩散		 [46]
hsa-miR-1 GBC ↓ VEGF-A 细胞凋亡
扩散		 [47]
妳
HSA-MIR-145 GBC 妳
HSA-MIR-143 GBC ↓ 妳 淋巴结转移
pTNM阶段
HSA-MIR-122
hsa - mir - 187		 GBC ↑
表1
btc中miRNAs的失调。

BTCS中最好描述的miRNA是HSA-miR-21，其通常被鉴定为血型瘤，因为其过度表达已经与入侵和转移相关[11.-19那21-25那27那30.那41那47-50］．Liu等[13.]发现，转染CCA细胞系(QBC939和RBE)后，过表达hsa-miR-21显著促进细胞迁移、侵袭和异种移植物生长。此外，在hsa-miR-21过表达后，E-cadherin表达降低，N-cadherin和vimentin表达增加。因此，hsa-miR-21可诱导CCA的上皮-间充质转化(EMT)。在这个过程中，上皮细胞失去了它们的细胞极性和细胞粘附性——可能是由于E-cadherin表达的减少——这使得细胞能够迁移和侵袭周围的组织;这表明E-cadherin表达的缺失在肿瘤的侵袭和转移中起着关键作用。

同样，mirna的异常表达也会诱导EMT，增强GBC细胞的转移潜能[24那51］．Bao等[51]报道hsa-miR-101过表达抑制GBC细胞的增殖、迁移和侵袭，诱导E-cadherin和β-catenin，导致波形蛋白表达降低。此外，这些作者观察到hsa-miR-101的下调与GBC患者的肿瘤大小、侵袭、淋巴结转移、TNM分期和低生存率相关。这些结果表明，hsa-miR-101在GBC中发挥了tsmiR的作用，并减弱了EMT和转移。

越来越多的证据表明，hsa-miR-146b-5p具有重要的肿瘤抑制特性[52那53］．与癌旁非肿瘤组织相比，其在GBC组织中的表达明显下调。此外，在SGC-996 GBC细胞中过表达hsa-miR-146b-5p通过促进细胞凋亡和阻滞细胞在G1期抑制细胞生长。然而，强制的表达表皮生长因子受体hsa-miR-146b-5p是一种与表皮生长因子结合(诱导细胞增殖)的细胞表面蛋白，它逆转了hsa-miR-146b-5p抑制增殖的能力。此外，hsa-miR-146b-5p表达水平与肿瘤大小和肿瘤进展显著相关[46］．

最近的研究已经将hsa-miR-135a-5p描述为具有tsmiR作用[54-56］．在GBC中，Zhou等人[44发现与邻近的Nontumor胆囊组织相比，HSA-miR-135a-5p水平显着下调，并且与组织学等级III和IV的组织学等级III和IV的肿瘤相关。此外，本研究确定了VLDLR作为GBC组织中HSA-miR-135a-5p的直接和功能靶基因。此外，通过在G1 / S期间捕获细胞，通过抑制GBC细胞的增殖和菌落形成能力的转染。这些数据表明HSA-MIR-135A-5P可以抑制GBC细胞的增殖。

3.循环miRNAs作为潜在btc生物标志物

有几项研究报道，体液(如血浆、血清、尿液和唾液)中可检测的miRNAs与其他循环核酸相比更加稳定[57］．因此，循环miRNA可以是人类疾病的非侵入性和特异性诊断和/或预后分子生物标志物，包括癌症[4.那7.那58那59］．在BTCS中，许多循环miRNA似乎是可重复且可靠的潜在的生物标志物以及可能的治疗目标[60］．表格2总结了循环mirna在btc中的潜在诊断、预后和预测生物标志物应用。
miRNA. 表达式 样本 n样品 潜在的生物标志物 方法 的临床意义 参考
hsa-miR-9 ↑ 胆汁 BTCS（9）
HV（9）		 诊断
预后		 RT-PCR. 转移 [61]
HSA-MIR-145 ↑ 胆汁 BTCS（9）
HV（9）		 诊断 RT-PCR. - [61]
hsa-miR-21 ↑ 等离子体 BTCS（94）
高压(50)
BBD（2）		 诊断 QRT-PCR. 炎症反应 [62]
外周血 GBC (40)
高压(40)		 诊断 QRT-PCR. - [47]
HSA-MIR-150 ↑ 等离子体 iCCA (15) 诊断 QRT-PCR. 肿瘤进展 [63]
hsa - mir - 106 a ↓ 血清 CCA (103) 预后 QRT-PCR. 淋巴结转移 [64]
高压(20)
HSA-MIR-126 ↑ 血清 PSC (40)
CCA（31）
高压(12)		 诊断 RT-PCR. - [65]
HSA-MIR-26A ↑ 血清 PSC (40)
CCA（31）
高压(12)		 诊断 RT-PCR. - [65]
hsa-miR-30b ↑ 血清 PSC (40)
CC（31）
高压(12)		 诊断 RT-PCR. - [65]
hsa - mir - 122 ↑ 血清 PSC (40)
CC（31）
高压(12)		 诊断 RT-PCR. - [65]
hsa - mir - 1281 ↑ 血清 PSC (40)
CC（31）
高压(12)		 诊断 RT-PCR. - [65]
hsa-miR -187 ↑ 外周血 GBC (40)
高压(40)		 诊断
预后
预测		 QRT-PCR. 淋巴结转移
预后不良		 [47]
hsa - mir - 192 ↑ 外周血 GBC (40)
高压(40)		 诊断
预后
预测		 QRT-PCR. 炎症反应
免疫反应
淋巴结转移		 [47]
血清 ICCA（11）
高压(09)		 诊断
预后		 microrna的rt - pcr数组 淋巴结转移
预后不良		 [66]
hsa - mir - 194 ↑ 血清 CCA (70)
高压(70)		 诊断 QRT-PCR. 肿瘤进展 [58]
hsa-miR -202 ↑ 外周血 GBC (40)
高压(40)		 诊断
预后
预测		 QRT-PCR. 淋巴结转移 [47]
hsa-let-7a ↓ 外周血 GBC (40)
高压(40)		 诊断 QRT-PCR. - [47]
hsa-miR -143 ↓ 外周血 GBC (40)
高压(40)		 诊断
预后
预测		 QRT-PCR. 炎症和免疫反应
淋巴结转移		 [47]
hsa - mir - 335 ↓ 外周血 GBC (40)
高压(40)		 诊断 QRT-PCR. - [47]
hsa - mir - 1307 - 3 - p ↓ 等离子体 ICCA（13）
高压(5)		 诊断 QRT-PCR. - [67]
hsa - mir - 1275 ↑ 等离子体 ICCA（13）
高压(5)		 诊断 QRT-PCR. - [67]
HSA-MIR-320B ↑ 等离子体 ICCA（13）
HVs (5)		 诊断 QRT-PCR. - [67]
hsa - mir - 874 ↑ 等离子体 ICCA（13）
HVs (5)		 诊断 QRT-PCR. - [67]
hsa - mir - 483 - 5 - p ↑ 等离子体 ICCA（13）
高压(5)		 诊断 QRT-PCR. - [67]
血清 CCA (70)
高压(70)		 诊断 QRT-PCR. 肿瘤进展 [58]
hsa - mir - 885 - 5 - p ↑ 等离子体 ICCA（13）
高压(5)		 诊断 QRT-PCR. - [67]
hsa - mir - 92 - b - 3 - p ↑ 等离子体 ICCA（13）
高压(5)		 诊断 QRT-PCR. - [67]
HSA-MIR-505-3P ↑ 等离子体 ICCA（13）
高压(5)		 诊断 QRT-PCR. - [67]
hsa - mir - 6836 - 3 - p ↑ 血清 btc (98)
HV（150）		 诊断 3D-基因 - [68]
hsa - mir - 6075 ↑ 血清 btc (98)
HV（150）		 诊断 3D-基因 - [68]
hsa - mir - 4634 ↑ 血清 btc (98)
HV（150）		 诊断 3D-基因 - [68]
HSA-MIR-4294 ↓ 血清 btc (98)
HV（150）		 诊断 3D-基因 - [68]
HSA-MIR-6880-5P ↓ 血清 btc (98)
HV（150）		 诊断 3D-基因 - [68]
HSA-MIR-6799-5P ↓ 血清 btc (98)
HV（150）		 诊断 3D-基因 - [68]
hsa - mir - 125 - a - 3 - p, ↓ 血清 btc (98)
HV（150）		 诊断 3D-基因 肿瘤进展 [68]
hsa - mir - 4530 ↓ 血清 btc (98)
HV（150）		 诊断 3D-基因 - [68]
hsa - mir - 7114 - 5 - p ↓ 血清 btc (98)
HV（150）		 诊断 3D-基因 - [68]
hsa - mir - 4476 ↓ 血清 btc (98)
HV（150）		 诊断 3D-基因 - [68]
BBD:良性胆道疾病;btc:胆道癌;CCA:胆管癌;iCCA:肝内胆管癌;GBC:胆囊癌症;高压:健康志愿者;原发性硬化性胆管炎。
表2
BTC患者中的循环mirna可作为潜在的诊断、预后和预测生物标志物。

在CCA患者中，Cheng等[64]观察到循环hsa-miR-106a不仅在CCAs与健康对照之间，而且在CCAs与良性胆管疾病(如原发性胆管结石、先天性胆管囊肿)之间表达水平不同。此外，他们还发现，与无淋巴结转移的患者相比，有淋巴结转移的患者hsa-miR-106a水平降低，这表明hsa-miR-106a可能在淋巴结转移的发生中发挥作用。

有趣的是，Voigtländer等人[65研究发现，在非癌性疾病原发性硬化性胆管炎(PSC)患者的胆汁和血清样本中，有明显的循环miRNA谱。此外，同时患有PSC和CCA患者的胆汁(PSC/CCA)也被纳入本研究。结果显示，PSC患者中hsa-miR-126、hsa-miR-26a、hsa-miR-30b、hsa-miR-122和hsa-miR-1281的表达水平高于CCA患者。然而，PSC和PSC/CCA患者的胆汁标本显示hsa-miR-640、hsa-miR-1537和hsa-miR-3189下调，hsa-miR-412上调。这些结果表明，PSC和CCA患者的胆汁和血清中有不同的miRNA谱，可用于区分这些疾病。

少数研究描述了GBC患者的循环miRNA。Kishimoto等人。[62与术后患者和健康志愿者相比，GBC患者在根治性切除术前血浆中hsa-miR-21表达水平升高。这些发现表明，hsa-miR-21血浆水平受癌症发生的显著影响，可能有潜力成为GBC患者的诊断生物标志物。

最近，李和普[47与健康志愿者相比，GBC患者外周血样本中mirna的调控明显失调。hsa-miR-187、hsa-miR-192、hsa-miR-202表达上调，hsa-miR-143表达下调。这些结果与淋巴结转移、炎症、免疫反应和不良预后相关，可作为GBC患者早期诊断、预后和预测反应的生物标志物应用于临床实践。

虽然大多数涉及循环mirna的研究使用实时PCR检测，Kojima等[68]使用了一种被称为“3D基因”的高灵敏度微阵列，该芯片能够同时分析胰腺癌患者血清样本中的2500多个miRNAs。这些作者发现了一些明显失调的mirna，包括30个上调的mirna和36个下调的mirna。然而，这些mirna都不能作为该类癌症的单一生物标志物。使用8种mirna (hsa-miR-6075、hsa-miR-4294、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-6799-5p、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-4530、hsa-miR-6836-3p和hsa-miR-4476)获得了最好的结果。

4.miRNA.BTCS中的单核苷酸多态性

一般来说，miRNA表达的畸变要么是表观遗传修饰，要么是基因组变化，包括染色体重排、突变或SNPs [69］．

miRNA中的几个SNPs可以导致miRNA表达水平的差异，从而调节miRNA靶基因的表达，进而影响癌症易感性[4.那70］．然而，到目前为止，很少有研究对btc患者的mirna中snp进行鉴定。

SNPS HSA-MIR-27A RS895819，HSA-MIR-570 RS4143815和HSA-MIR-181A RS12537已被发现在许多癌症类型中起重要作用[71-78，并探讨了它们在btc中的贡献。Gupta等人[70]观察到hsa-miR-27a rs895819、hsa-miR-570 rs4143815和hsa-miR-181a rs12537组合是预测GBC患者易感性和治疗反应的最佳基因-基因相互作用模型。此外，snp hsa-miR-27a rs895819和hsa-miR-181a rs12537与治疗毒性有关，但对GBC局部晚期和/或转移性肿瘤患者的生存结果没有影响。

Pri-miRNA和前miRNA中的SNP也可能影响miRNA处理，miRNA表达和癌症易感性。Srivastava等人。[79]报道了pre-mir-196a2 rs11614913 (C>T)、pre-hsa-mir-196a rs11614913和pre-hsa- 499 rs3746444 (T>C)的基因多态性与GBC发展的总体风险增加相关。在CCA中，Mihalache等[80)调查中的G/C变体HSA-MIR-146A rs2910164，发现遗传易感性和CCA之间没有显着的关系。

更多的miRNA SNPs鉴定的研究有助于评估btc的个体易感性，提高我们对其对疾病的潜在贡献的理解，并有助于开发潜在的临床应用。

5.结论

mirna与肿瘤的发生和进展密切相关[81-84］．然而，miRNA对btc患者的诊断、预后和治疗选择的影响仍不令人满意。这篇综述重点介绍了btc中一些失调的mirna，它们的靶点以及可能的临床意义。更好地理解mirna的治疗应用可能导致未来的临床试验，包括抑制oncomiRs或促进tsmiRs的表达，作为对抗多种癌症类型，包括侵袭性btc的新方法。

在这里，我们也报道了几种循环mirna作为btc可能的诊断、预后和/或预测生物标志物。循环mirna可能是有前景的潜在癌症生物标志物，因为在体液中可检测的mirna是稳定的，可以使用非侵入性方法进行测量[57］．BTC通常是无症状的;因此，使用miRNA作为早期诊断生物标志物可以是改善BTC患者的长期存活的有用工具。然而，需要更多的研究临床结果来确定哪种MIRNA可以作为BTCS的潜在治疗靶标或诊断和预后生物标志物。

此外，MIRNA中的几个SNP可以影响靶基因的表达，导致细胞病症，因此，肿瘤发生器[4.那70］．然而，已经进行了很少的研究以鉴定BTC患者表达的miRNA中的SNP;本综述强调需要扩展该研究领域的知识。

相互竞争的利益

作者声明本文不存在利益冲突。

作者的贡献

Danielle Queiroz Calcagno构思了审查设计;Nina Nayara Ferreira Martins, Kelly Cristina da Silva Oliveira和Danielle Queiroz Calcagno收集数据;Nina Nayara Ferreira Martins, Kelly Cristina da Silva Oliveira, Amanda Braga Bona和Danielle Queiroz Calcagno撰写了论文;Marília de Arruda Cardoso Smith和Geraldo Ishak进行了纠正并提出了建议;Paulo Pimentel Assumpção和Rommel Rodríguez Burbano对论文进行了批判性的修改。

致谢

这个研究是企业管理学院德基金会支持的“尽管做Estado de圣保罗(FAPESP,必须占州政府Marilia德阿鲁达卡多佐史密斯),慰问Nacional de Desenvolvimento Cientifico e学府(CNPq, Marilia德阿鲁达卡多佐史密斯和隆美尔罗德里格斯Burbano),和Coordenacao de Aperfeicoamento Pessoal de含量比(斗篷,Nina Nayara Ferreira Martins和Kelly Cristina da Silva Oliveira)。

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