尽管发病率相对罕见,胆道癌(btc)是一个侵略性的肿瘤组与不良预后的特点是早期淋巴结和系统性转移( 1]。这些肿瘤包括胆囊癌症(GBC)和胆管癌(CCA),它分为肝内胆管癌(iCCA)和肝外胆管癌(eCCA)。目前,手术切除仍是唯一治疗治疗btc,和新辅助化疗并不是一个标准的选择这些恶性肿瘤患者。此外,很多情况下表现为复发甚至根治手术后,患者复发或转移性btc通常有一个贫穷的结果 2]。因此,需要额外的调查来确定btc的潜在生物标志物早期诊断,确定病人的预后和靶向治疗的发展。

最近的研究描述小分子核糖核酸(microrna)作为一个潜在的生物标记物在不同癌症类型( 3- - - - - - 6]。然而,microrna的表达及其影响的诊断,预后和治疗应用程序向btc仍然是难以捉摸的。

microrna是小非编码rna(年龄在18岁至25岁之间核苷酸)扮演重要角色的大量的基本生理功能至关重要的发展不同的癌症类型,包括细胞增殖、分化、凋亡、迁移和入侵 7]。

microrna的生源论提升者在细胞核,microrna基因通常是转录的RNA聚合酶II,导致microrna的主要记录(pri-miRNAs) [ 8]。pri-miRNAs初始处理期间,Drosha-DGCR8复杂pri-miRNA劈开,释放一个发夹结构命名pre-miRNA(~ 70核苷酸)。Pre-miRNAs转移到细胞质和转换成一个microrna的双Exportin-5和Dicer-TRBP复杂,分别。然后,解旋酶分离双链microrna的产生一个稳定的单链microrna的,而其他链处理自溶的退化。稳定成熟的microrna链是加载到RNA-induced沉默复杂(RISC)机械化目标3′未翻译区(3′utr)的蛋白质编码mRNA,从而作为转录后的监管机构通过两种机制:信使rna降解(当序列是完全互补品)和抑制转化起始(当有偏侧化) 9]。因此,microrna作为目标mrna转录后的基因表达的负调控。

已经确立,microrna能调节大约60%的人类基因,包括许多癌基因和肿瘤抑制基因;这一现象加强这些非编码rna相关监管机构的重要性在癌症 10]。

在本文中,我们专注于在btc microrna的角色和重要性,突出循环microrna的诊断和预后的潜在生物标志物。因此,我们报道几单核苷酸多态性(snp) microrna的基因与BTC易感性有关。

大量的管制microrna被归类为oncomiRs(致癌基因microrna)和/或tsmiRs癌症(肿瘤抑制microrna)根据目标信使rna的影响。

在btc,几项研究microrna的表达已经确定了许多调节oncomiRs和表达下调tsmiRs(表以及潜在的目标 1)。

最好描述的microrna在btc hsa-miR-21,通常被认为是一个oncomiR以来超表达与浸润和转移有关( 11- - - - - - 19, 21- - - - - - 25, 27, 30., 41, 47- - - - - - 50]。刘等人。 13)观察到的超表达hsa-miR-21显著促进细胞迁移,转染后入侵,异种移植增长hsa-miR-21 CCA细胞株(QBC939和RBE)。此外,这些作者显示钙粘蛋白表达降低,增加N-cadherin和波形蛋白表达后hsa-miR-21超表达。因此,hsa-miR-21可能诱发epithelial-mesenchymal过渡(EMT) CCA。在这个过程中,上皮细胞失去细胞极性和细胞adhesion-probably由于减少钙粘蛋白表达,允许细胞迁移和浸润周围组织;这损失的钙粘蛋白的表达在肿瘤侵袭转移中扮演着重要角色。

同样,异常的microrna的表达也诱发EMT和提高GBC的转移潜能细胞( 24, 51]。包等。 51)报道,hsa - mir - 101超表达抑制增殖,迁移和入侵GBC细胞,诱发钙粘蛋白的表达增加 β连环蛋白,导致减少波形蛋白的表达。此外,这些作者观察到是差别hsa - mir - 101对这些基因与肿瘤大小有关,入侵,淋巴结转移、TNM阶段,和可怜的GBC患者的生存。这些结果表明,hsa - mir - 101起tsmiR作用和变弱EMT在GBC和转移。

越来越多的证据表明,hsa - mir - 146 b - 5 - p礼物重要的肿瘤抑制属性( 52, 53]。表达显著下调GBC组织与邻近非肿瘤的组织。此外,过度的hsa - mir - 146 b - 5 - p在国网公司- 996 GBC细胞株抑制细胞生长,促进细胞凋亡,并逮捕在G1期细胞。然而,实施的表达 表皮生长因子受体细胞表面蛋白,结合表皮生长因子(诱导细胞增殖),扭转的能力hsa - mir - 146 b - 5 - p抑制增殖。此外,hsa - mir - 146 b - 5 - p的表达水平与肿瘤大小和癌症进展显著相关( 46]。

最近的研究描述了hsa - mir - 135 - 5 - p有tsmiR作用[ 54- - - - - - 56]。在GBC,周et al。 44]发现hsa - mir - 135 - 5 - p水平显著下调肿瘤相比邻nontumor胆囊组织,并与肿瘤的组织学等级III和IV。另外,本研究确定 VLDLR直接和功能目标基因hsa - mir - 135 - 5 - p在GBC组织。此外,转染与hsa - mir - 135 - 5 - p模仿抑制GBC细胞的增殖和克隆形成能力逮捕G1 / S期的细胞。这些数据表明,hsa - mir - 135 - 5 - p可以抑制GBC细胞的增殖。

几项研究已经报道,可检测的microrna在体液(如血浆、血清、尿液和唾液)相比更加稳定与其他循环核酸( 57]。因此,循环microrna可能侵入性和特定的诊断和/或预后的分子生物标记物对人类疾病,包括癌症( 4, 7, 58, 59]。似乎在btc,许多microrna循环可再生的和可靠的潜在生物标志物以及可能的治疗靶点[ 60]。表 2总结了循环microrna与潜在的诊断、预后和预测生物标志物在btc的应用程序。

在CCA患者中,程et al。 64年)观察不同表达水平的循环hsa - mir - 106 a不仅cca和健康对照组之间还在cca和良性胆管疾病(例如,主胆管结石和先天性胆管囊肿)。此外,他们发现了hsa - mir - 106 a的水平减少淋巴结转移患者与那些没有转移相比,表明hsa - mir - 106的可能作用在淋巴结转移的发生。

有趣的是,Voigtlander et al。 65年)发现了一个不同的循环microrna在CCA的胆汁和血清样本病人和患者原发性硬化性胆管炎(PSC),一种非癌性疾病。此外,胆汁相伴PSC患者样本和CCA (PSC / CCA)也包括在这项研究中。结果显示较高的表达水平hsa - mir - 126, hsa-miR-26a, hsa-miR-30b, hsa - mir - 122, hsa - mir - 1281在PSC患者比CCA的病人。然而,胆汁样品显示hsa - mir - 640, hsa - mir - 1537,,差别和hsa - mir - 3189对这些基因以及hsa - mir - 412 upregulation PSC和PSC / CCA的病人。这些结果表明,PSC和CCA病人的胆汁和血清的特异性microrna表达谱,可用于区分这些疾病。

少量的研究描述了循环microrna GBC患者。岸本et al。 62年]证明增加hsa-miR-21表达水平患者在治疗前血浆从GBC切除术相比,手术后的患者和健康志愿者。这些发现表明,hsa-miR-21等离子体水平显著影响癌症发生和可能有潜力成为一个对GBC病人诊断的生物标志物。

最近,李和聚氨酯( 47)描述显著放松管制的microrna GBC患者的外周血样本而健康的志愿者。hsa - mir - 187的表达水平,hsa - mir - 192, hsa - mir - 202是调节而hsa - mir - 143表达下调。这些结果与淋巴结转移有关,炎症,免疫反应,可以翻译和不良预后的临床实践作为早期诊断的生物标志物,GBC患者预后和预测响应。

虽然大多数研究涉及循环microrna利用实时PCR检测、小岛等。 68年)使用一个高度敏感的微阵列表示“3 d基因”,是能够同时分析超过2500 microrna pancreato-biliary癌症患者的血清样本。这些作者发现几个显著microrna特异表达,包括30调节microrna和36个表达下调btc microrna。然而,这些microrna可以作为单一的生物标志物对于这种类型的癌症。最好的结果是实现八个microrna小组(hsa - mir - 6075, hsa - mir - 4294, hsa - mir - 6880 - 5 - p, hsa - mir - 6799 - 5 - p, hsa - mir - 125 - a - 3 - p, hsa - mir - 4530, hsa - mir - 6836 - 3 - p,和hsa - mir - 4476)。

一般来说,畸变microrna的表达结果从表观遗传修饰或基因的变化,包括染色体重组、突变,或单核苷酸多态性( 69年]。

几个snp microrna能导致microrna的表达水平差别,可以调节miRNA-target基因表达,随后,影响癌症易感性( 4, 70年]。然而,很少有研究执行识别snp microrna在btc病人直到现在。

的snp hsa-miR-27a rs895819, hsa - mir - 570 rs4143815, hsa - mir - 181 a rs12537已经发现扮演了一个重要的角色在许多癌症类型( 71年- - - - - - 78年,他们的贡献在btc探索。古普塔et al。 70年)观察到的结合hsa-miR-27a rs895819, hsa - mir - 570 rs4143815, hsa - mir - 181 a rs12537是最好的基因基因交互模型预测GBC患者的易感性和治疗反应。此外,snp hsa-miR-27a rs895819和hsa - mir - 181 rs12537与治疗相关的毒性,但没有影响的生存结果GBC局部晚期或转移性肿瘤患者。

单核苷酸多态性在pri-miRNAs pre-miRNAs也可能影响microrna的处理,microrna的表达,和癌症易感性。斯利瓦斯塔瓦等。 79年)报告基因多态性在pre - mir - 196 - a2 rs11614913 (C > T), pre - hsa - mir - 196 - rs11614913,和pre - hsa mir - 499 rs3746444 (T > C),增加开发GBC发展的整体风险。在CCA, Mihalache et al。 80年)调查 G / C的变体 pre - hsa - mir - 146 - rs2910164并没有发现显著的遗传易感性和CCA之间的关系。

额外的研究解决microrna的snp可能有助于识别评估btc和改善我们的理解的个体易感性疾病的潜在贡献以及援助发展的潜在临床应用。

microrna深深地参与肿瘤的发病和进展 81年- - - - - - 84年]。然而,microrna的诊断的影响,患者的预后和治疗选项btc仍不满意。本文强调了一些microrna在btc特异表达,他们的目标和可能的临床意义。更好的理解microrna的治疗应用可能导致未来临床试验涉及oncomiRs的抑制或促进的表达tsmiRs作为新方法对不同癌症类型,包括积极的btc。

这里,我们也报道了几个循环microrna的诊断,预后和/或在btc预测生物标志物。循环microrna能有前途的潜在生物标志物癌症因为检测体液中的microrna稳定和可以使用非侵入式测量方法( 57]。btc通常无症状;因此,microrna早诊断生物标记的使用可能是一个有用的工具来提高BTC患者的长期生存。然而,与临床结果需要更多的研究来确定microrna能作为一个潜在的治疗目标或btc的诊断和预后的生物标志物。

此外,microrna的几个单核苷酸多态性可以影响靶基因的表达,导致细胞障碍,因此,肿瘤发生[ 4, 70年]。然而,很少有研究执行识别snp的microrna表达的BTC病人直到现在;本文强调需要扩展的知识在这一领域的研究。