研究进展肠黏膜屏障和克罗恩病机病

抽象

迄今为止，克罗恩病(CD)的病因和发病机制尚未完全阐明。遗传、免疫和环境因素与乳糜泻的发生发展密切相关已被广泛接受，肠道黏膜作为人体抵御环境侵袭的重要防线，能够保护肠道细菌的稳态，减轻肠道炎症和免疫反应。可见，肠黏膜屏障的功能障碍在CD的发生发展中起着至关重要的作用。但肠粘膜屏障在预防乳糜泻发病中的作用研究还不够。本文就肠黏膜屏障障碍与乳糜泻相关性的研究进展作一综述。

1.简介

CD和溃疡性结肠炎(UC)是炎症性肠病(IBD)。CD是一种慢性、非特异性肉芽肿性肠病，常发生在肠壁全层，病变多呈节段性、不对称分布。它可出现在胃肠道的任何部位，尤其是回肠末端和邻近结肠[1]。CD有一个漫长的过程，以及预后差。此外，refractorily和反复出现。据流行病学调查[2- - - - - -7，在欧美一些发达国家，CD的发病率较高，在亚洲地区(特别是中国)也在增加。目前，CD的病因病机尚未被充分认识。多种遗传、免疫和环境因素已被证实与CD的发生发展有关，其中免疫因素被认为是最重要的因素之一[8- - - - - -11]。免疫异常和感染引起的肠黏膜屏障功能障碍在CD的发病机制中至关重要。本文主要综述了肠黏膜屏障障碍与CD的相关研究进展，包括机械屏障、化学屏障、免疫屏障和生物屏障。

2.肠黏膜屏障的结构和功能

肠粘膜屏障是由机械屏障，化学屏障，免疫屏障和生物屏障，构成人体与周围环境之间的防御屏障。机械屏障主要由肠上皮细胞和上皮细胞紧密连接的。紧密连接（TJ）是肠黏膜上皮细胞之间的主要连接的形式，并且它也对维持结构和肠粘膜屏障的正常功能的完整性起重要作用。化学屏障是由许多化学物质，例如通过胃肠道，消化酶，溶菌酶，粘多糖，糖蛋白，糖脂和分泌的消化酸。因此，它参与溶菌的过程中抑制致病菌的侵袭。肠相关淋巴组织（GALT）和分泌型免疫球蛋白A（SIgA的），以及一些特殊的细胞（如巨噬细胞，天然杀伤细胞和上皮内淋巴细胞）构成的免疫屏障，这是用于通过肠道免疫稳态的重要保证识别所述自身抗原和外源性抗原来调节免疫应答。实际上，生物屏障是互相依赖的和相互关联的微生态。它主要由居民肠道菌群，其中专性厌氧生物是主要的细菌群落。肠粘膜屏障是生物体和周围环境之间构成的屏障。 Those four barriers have distinguished structures and regulatory mechanism and each plays a different role in biological function. Intestinal mucosal barrier can effectively maintain the balance between pro- and anti-inflammatory factors and prevent pathogenic microorganism from entering into the tissues to keep the body healthy [12- - - - - -15]。肠道内稳态和炎症的重要组成部分是肠屏障和肠粘膜屏障的功能障碍的完整性是关键的CD的发生;因此，维持肠道黏膜屏障的完整性是在临床CD的预防和治疗具有重要意义。

3. CD和机械屏障

肠上皮紧密连接（TJ）是肠机械屏障的一个重要组成部分，它确实维持机械屏障的功能的最重要的结构。TJ主要由闭合蛋白，紧密连接蛋白，连接黏着分子（JAM），结合和ZOS [的16- - - - - -18]，其中密蛋白是主框架的蛋白质，如在密蛋白蛋白质家族的跨膜蛋白，紧密连接蛋白-1，总是在维持肠上皮TJ的完整性和肠机械屏障的正常功能[起着显著作用19,20]。TJ具有许多蛋白复合物，可以调节细胞外通透性。小肠感染后可能出现TJ损伤，导致肠上皮通透性增加，肠黏膜屏障受损。这被认为是启动肠道炎症和免疫反应的关键过程。ifn -γ可通过不同机制影响claudin-2和occludin蛋白的表达，如诱导肠上皮细胞凋亡，破坏肠上皮TJ的完整性，最终导致IBD [21- - - - - -23]。TNF-α水平的在CD的结肠粘膜的异常增加显著减少闭塞的表达，紧密连接蛋白1，和ZO-1蛋白和mRNA并最终导致结构损害和TJ功能障碍。一项新的研究[24]还建议的p38MAPK / p53信号传导途径的抑制可以增加TJ蛋白（ZOS，蛋白-1，和闭合蛋白）的表达，并减轻伤害肠粘膜屏障。

4. CD和化学屏障

通过胃肠道与各种其它物质形式的肠黏膜化学屏障，这是身体的自然免疫系统的关键部件一起分泌的粘液。在所有这些物质，粘液是最有效的一个在保护肠粘膜的表面上。由杯状细胞的粘蛋白和（MUC）由肠上皮细胞分泌的肠粘膜层是第一道防线，通过保护和润滑肠以抵抗外来病原体。肠道粘膜层可分为这对于肠道菌群并且通过防止微生物侵入肠上皮保护肠粘膜屏障的完整性的内部粘膜层提供一个合适的环境共生外部粘膜层。通常情况下，只有当人体处于引起一些异常因素可以在细菌穿透内粘膜层，并随后破坏肠上皮的疾病状态。MUC不仅是肠粘膜层的主要成分，而且在粘液中最重要的功能单元[25]。结肠直肠粘蛋白主要分为MUC1、MUC2、MUC3A、MUC3B、MUC4、MUC13、MUC17，其中MUC2最为重要[26,27]。已证实MUC1和MUC2等位基因多态性与CD密切相关，且大量炎性细胞因子(如IL-4、IL-6、IL-13、TNF-alpha、IFN-gamma)可促进培养的上皮细胞分泌MUC体外(28,29]。学习 [三十,31]已经表明，MUC2具有通过形成抗蛋白酶基板保卫细菌入侵直接的抗菌作用。在Th1和Th2结肠炎大鼠模型，MUC1能调节Th17细胞的免疫应答，并抑制作为Th17细胞的细胞因子的炎症反应的刺激MUC1代其负反馈调节Th17细胞产生，以便下调T17介导的免疫应答，最终抑制炎症反应[32]。

5.乳糜泻与免疫屏障

免疫因子被认为是CD发生发展的关键因素，肠黏膜免疫屏障是维持肠道免疫稳态的关键。高尔特由淋巴结节、游离淋巴组织、浆细胞和由淋巴细胞组成的肠相关上皮组织组成。GALT是维持肠黏膜屏障完整性的重要免疫器官。SIgA分泌多种功能的免疫球蛋白，是在黏膜防御系统中发挥抗感染和免疫调节作用的主要抗体。相关研究[33]发现SIgA的表达在CD患者的水平下降明显比正常对照，其水平与CD的严重程度相关。由此可以得出结论，肠黏膜免疫系统就失去了免疫耐受能力当致病菌及其抗原侵入体内;然后病原体侵入肠上皮和破坏肠黏膜屏障。帕内特细胞（PC），其是小肠的典型细胞，都是极其肠黏膜屏障和小肠粘膜屏障的主要效应细胞的重要组成部分。PC含有多种抗菌材料，例如作为防御素，溶菌酶，和SIgA的[34- - - - - -36]，其中两个防御素和溶菌酶具有广谱抗菌活性，可促进通过杀死细菌和保持肠道菌群的稳态[先天免疫反应37]。抗菌肽是碱性的肽和从被入侵维持肠道菌群的平衡，并通过与在粘膜表面细菌相互作用肠粘膜屏障的完整性保持内皮细胞远[38- - - - - -40]。溶菌酶可以水解在病原细菌肽聚糖和改变胞内和胞外的状态之间的渗透压。最近的研究[41,42提示溶菌酶对各种系统性炎症性疾病的治疗潜力。功能性溶菌酶还可作为抑菌试验中微生物种群的跟踪试剂。PC中表达的核苷酸结合寡聚结构域2 (NOD2)可以通过抗菌肽的生成、诱导细胞内细菌自噬以及免疫调节来识别细菌肽聚糖并杀死病原体[43,44]。研究[45,46]已经表明，在CD的NOD2基因突变可通过影响回肠微生物和肠黏膜免疫之间的相互作用增加了疾病的易感性。T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3（TIM-3），新发现的T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域，具体和仅仅表达了对成熟和活性的T细胞的表面上。TIM-3可以参与调节T细胞增殖和活化和抑制由Th1细胞[介导的免疫应答的过程中47- - - - - -49]。TIM-3起着在人类中在慢性炎症和自体免疫疾病中起重要作用[50,51]，是临床治疗疾病的可能的候选。同时，TIM-3还起着调节巨噬细胞，树突细胞，单核细胞，自然杀伤细胞，肥大细胞和内皮细胞的活性中起关键作用。在CD患者的肠粘膜的Th1细胞TIM-3表达水平高于在健康人增加更为明显，因为降低TIM-3在Th1细胞中表达水平可用于在多种慢性炎性疾病提供了新的治疗临床实践 [49]。此外，在肠黏膜调节Th17细胞和Treg细胞的水平可以减轻肠炎症反应和增加通过TJ蛋白和mRNA的表达，抑制肠上皮细胞的凋亡[改善肠上皮的粘膜屏障的完整性52- - - - - -55]。结肠炎的严重程度与肠上皮细胞中IL-18的水平密切相关，而nod样受体蛋白6 (NLRP6)炎性小体作为一种微生物调节剂可促进微生物群落的稳定[56- - - - - -58]。两个IL-18和NLRP6炎性具有在维持体内平衡和肠屏障功能的关键作用。

6. CD和生物屏障

生物屏障是由正常菌群构成，并沉积于肠粘膜维持肠粘膜屏障的完整性。通常情况下，在肠道内微生态环境，通过益生菌和致病菌之间的相互依存，相互限制维持动态平衡。IBD是伴随着肠道菌群的改变，当主体由异常因素的影响，其可诱导肠道感染[59- - - - - -61]。这两个双歧杆菌属和乳酸菌益生菌。一方面可以抑制病原菌;另一方面，通过调节炎症细胞因子水平，修复受损的粘膜屏障。有研究表明乳酸菌可显著降低IL-6、tnf -、toll样受体4 (TLR4)和NF- kappaB mRNA水平，同时显著升高IL-10 mRNA水平[62]。在患者的粪便中有CD，量类细菌,芽孢杆菌，和链球菌均升高，而量双歧杆菌属降低(63]。益生元将通过促进ZO-1的表达和闭合蛋白蛋白质保护肠上皮屏障的完整性[64,65]。学习 [66- - - - - -69]已经表明，正常肠道菌群可能防止细菌与肠上皮细胞接触，以及益生菌可以通过调节肠粘膜屏障和相关的免疫细胞的水平平衡大鼠实验性结肠炎模型中的肠道菌群。因此，益生菌修复受损粘膜和保持肠粘膜屏障的完整性。

七，结论

机械，化工，免疫和生物屏障起到保护对抗细菌平衡肠道，调节肠道免疫反应和减轻炎症反应发挥重要作用。然而，全面，系统的研究是对预防发病CD肠黏膜屏障的作用不足。因此，它是进行更深入的研究具有重要的意义和随机对照试验与大规模，多中心，以及高品质。此外，干预措施要保持结构完整性和肠黏膜屏障的正常功能预计将在未来预防CD的合理和可靠的方法。

利益争夺

没有潜在的利益冲突。

作者的贡献

王宽、吴陆一、窦传子、关欣等人在文献检索、整理、分析等方面对本稿贡献相同;王宽写了手稿;吴焕干、刘慧荣主持并修改了手稿。

致谢

这项工作是由中国国家自然科学基金资助项目（无81574079）;在“曙光计划”，由上海教育发展基金会和上海教委主办的（无14SG39。）;由开发基金人才上海（编号201566）主办的项目;和中国国家重点基础研究发展计划（973计划，编号2015CB554501）。

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