益生菌和酒精性肝病:治疗和潜在机制

文摘

尽管有广泛的研究,酒精是最常见的一种原因引起的肝脏疾病在美国。酒精性肝病(ALD)包含了一个广泛的疾病,包括脂肪变性、肝病和肝硬化。尽管许多代理和方法检测肾上腺白质退化症患者和动物实验ALD患者过去,仍然没有FDA(食品与药物管理局)批准治疗任何阶段制程。增加识别的肠道微生物群的重要性在多种疾病的发生和发展,益生菌的潜在用途ALD正在接受调查和临床界越来越多的关注。在这篇综述中,我们总结最近的研究对益生菌的预防和治疗干预ALD和病人在实验动物模型。益生菌的功能潜在的机制进行了讨论。

1。介绍

慢性饮酒是一种肝损伤的主要原因。酒精性肝病(ALD)包含了一个广泛的阶段包括脂肪肝、炎症、纤维化、肝硬化,甚至肝癌(1]。虽然几乎所有的酗酒者发展肝脂肪变性,但只有一小部分先进的肝脏疾病进展。尽管多年的广泛研究,细胞和分子机制退化的发展并不完全理解。

禁欲可能的最佳选择与疾病早期阶段(受试者的制程管理2]。经典的肾上腺白质退化症患者包括营养支持治疗,糖皮质激素和磷酸二酯酶和肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)抑制剂(pentoxifylline),根据疾病的严重程度和其他并发症3- - - - - -5]。最近,针对炎症反应得到了实质性的调查的注意。免疫抑制药物、强的松和interleukin-22已在动物身上进行测试和ALD患者6,7]。然而,尽管密集的研究在过去的二十年里,还有没有退化的fda批准的疗法治疗。

肝脏是酒精代谢的主要器官。酒精代谢的氧化途径由乙醇脱氢酶(ADH)和乙醛脱氢酶(ALDH)生成大量的乙醛,它被认为是关键毒素alcohol-mediated肝损伤(8,9]。酒精的氧化也可以通过细胞色素P450 2 e1 (CYP2E1)发生,导致组织损伤的生产活性氧(ROS) (10,11]。

虽然酒精主要在肝脏代谢,众所周知,饮酒会导致肠道流明细菌过度生长和生态失调,肠道粘膜损伤,肠道通透性增加,导致增加的细菌易位和他们的产品,内毒素(主要是脂多糖,有限合伙人),进入门脉循环。细菌和其产品刺激ROS的产生和促炎细胞因子和趋化因子,导致肝细胞损伤和肝损伤的发展(12,13]。肠道bacteria-derived内毒素作用通过toll样受体等模式识别受体(通常)在肝脏常驻巨噬细胞表达,枯氏细胞,以及其他类型的细胞在肝脏。主要的内毒素,有限合伙人,来源于肠道革兰氏阴性细菌的细胞壁内腔和识别TLR4及其coreceptors CD14和MD2,在肝脏渗透肠道屏障,进入血液。缺乏TLR4复杂,如TLR4突变和缺乏CD14和/或MD2,保护小鼠免受饮酒导致的肝损伤。它已被广泛证明饮酒诱发内毒素(14,15]。这些观察表明,肠道细菌体内平衡,肠道屏障完整性和肝通常在ALD发病机制很重要。

因此,方法针对gut-liver轴可能是有用的治疗/预防退化。在本文中,我们简要总结了最近的研究使用益生菌干预ALD患者和动物模型。

2。“肾上腺脑白质退化症”:肠道失调和肠漏

肠道失调被定义为一个不平衡的各种中断的肠道共生微生物实体(16]。急性或慢性的饮酒导致细菌过度生长和生态失调小和大肠在实验动物10,16- - - - - -18]。制程在老鼠模型中使用胃内的强饲法喂食,Mutlu和他的同事们研究发现,酒精摄入并未改变微生物群组成4-6-week喂养,但显著改变mucosa-associated微生物群在结肠后10周喂养(14]。最近的一项研究燕等人进一步证明了三星期的酒精摄入对小鼠导致近端小肠细菌过度生长和生态失调,与抗菌肽的抑制,Reg3b Reg3g。作者还观察到拟杆菌门和Verrucomicrobia丰度的增加和减少壁厚菌门水平alcohol-fed老鼠。有趣的是,内的Akkermansia muciniphila在alcohol-fed老鼠,这被认为是负责粘蛋白降解。此外,人口乳酸杆菌在alcohol-fed老鼠(耗尽19]。最近,使用metagenomics-based技术,我们观察到大量的拟杆菌门和厚壁菌门下降类群,与革兰氏阴性比例增加变形菌门和革兰氏阳性放线菌门。属革兰氏阴性分析显示最大的扩张碱性宽容产碱杆菌属和革兰氏阳性棒状杆菌属。这些变化是伴随着结肠和肝脏脂肪变性(pH值的变化17]。Canesso和他的同事们研究了在无菌鼠肠道细菌组成,传统的小鼠急性酒精摄入后(18]。这7天治疗酒精引起的饮用水细菌过度生长和生态失调在传统老鼠。无菌小鼠减少脂肪在肝脏后酒精喂养相比,传统的老鼠。此外,小鼠移植肠内容从传统的无菌炎症诱发小鼠小肠和肝脏。

肠道失调和细菌过度生长也一直在研究人类酒精科目(20.- - - - - -25]。1984年,波德和同事发现,细菌数量增加的空肠酗酒者与控制住院患者相比(20.]。这些相同的调查人员进一步表明小肠细菌过度生长的患病率更高慢性酗酒者相比,控制使用呼气试验(21]。这些观点后来被证实了其他组(22,23]。最近,巴贾杰等人研究了肠道细菌组成244年酒精肝硬化患者和25个年龄组。使用一个索引,肝硬化失调比例(CDR,较低的数字表明失调),作者发现肠道失调是更严重的失代偿性的侦测与补偿侦测(24]。使用乳果糖呼吸测试,盖博和同事发现,适度饮酒是一个强大的风险因素小肠细菌过度生长(25]。

最近,Mutlu和他的同事们调查了mucosa-associated结肠微生物在酗酒者有无肝硬化和控制。焦磷酸测序分析结肠活检样本显示mucosa-associated细菌持续改变在酗酒者的一个子集,这是与内毒素(26]。本临床研究证实了作者的临床观察小鼠(14]。

综上所述,到目前为止,没有特定的肠道细菌模式识别有ethologic ALD发展的作用。然而,饮酒会导致细菌过度生长和生态失调提供了一个机会“肾上腺脑白质退化症”的治疗和/或预防针对肠道微生物群,防止生态失调和细菌过度生长。

3所示。益生菌和益生元

益生菌被定义为“活的微生物,在足够管理时,带来的健康益处主机”,根据联合国粮农组织/世卫组织定义(27]。益生菌被广泛研究的有利影响的多个动物模型和临床研究等多种消化系统疾病状况的炎症性肠病,非酒精性脂肪肝炎(纳什),肝硬化,ALD [28,29日]。理想的益生菌菌株为这样的应用程序应该耐胆汁,盐酸,胰液;能够忍受胃和十二指肠条件和胃运输;和有能力刺激免疫系统,从而提高肠道功能通过坚持和殖民肠道上皮细胞。此外,益生菌菌株必须能够生存在制造和存储,以发挥相当大的健康结果(30.]。目前,最常用的益生菌双歧杆菌,乳酸菌(实验室),Propionibacteria酵母(酿酒boulardii),革兰氏阴性大肠杆菌应变Nissle 1917。乳酸杆菌,实验室的主要贡献者,经常使用益生菌。各种物种和菌株乳酸杆菌已经被使用在动物和人类实践,包括嗜酸乳杆菌,干酪乳杆菌,乳杆菌,乳酸菌helveticus。大多数这些物种属于门壁厚菌门。双歧杆菌属产生乳酸,是另一种常用的益生菌属和属于放线菌门。到目前为止,大量的益生菌已报告是适用于治疗各种各样的疾病,和这个数字仍在增长。

与益生菌、益生元,这也被经常用于疾病治疗,不是活细菌而是nondigestible碳水化合物。益生元作为能量来源为“好”细菌和刺激特定的肠道细菌的生长和活动(19]。益生元的主要发酵产品的新陈代谢是短链脂肪酸(SCFAs),包括乙酸、丙酸和丁酸。特别是,丁酸盐被认为是一个有益的代谢物与肠道的许多生理功能有关。丁酸盐的重要功能之一是它能够通过表观遗传机制调节基因的表达(31日]。丁酸盐提高细胞增殖和抑制细胞凋亡在正常细胞中,但不是在转化细胞(32]。益生菌和益生元的组合(synbiotics)也用于临床实践和疾病的动物模型。

4所示。益生菌治疗/预防实验“肾上腺脑白质退化症”

益生菌用于实验动物,在某种程度上,对于人类来说,调节肠道微生物体内平衡和管理肝脏疾病,包括肝硬化与肝性脑病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD),和“肾上腺脑白质退化症”。PubMed搜索使用关键字“益生菌和酒精性肝病”生成20出版物描述使用益生菌制程管理研究。其中,14出版物是实验动物研究使用几个制程模型(表1),包括慢性酒精暴露,单剂量急性酒精暴露,多个剂量接触酒精,酒精暴露+ LPS的挑战。各种各样的益生菌菌株也被使用,如乳杆菌GG,嗜酸乳杆菌,乳酸菌helveticus,双歧杆菌属,:# 3,heat-killed短乳SBC8803,乳杆菌GG上层清液。

其中,乳杆菌GG (LGG)是最常用的压力。LGG的革兰氏阳性菌株乳杆菌物种是孤立于1983年由巴里·r·戈尔丁和舍伍德l . Gorbach [33]。在几个制程模型在大鼠和小鼠,LGG政府显示显著的保护作用。LGG降低血浆内毒素水平,改善肝酶丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)和降低肝脂肪变性和损伤。

Nanji和同事最早的证明的有效性LGG肾上腺白质退化症患者(在实验34]。LGG Wistar鼠10点管理¹⁰CFU和减少饮酒导致的内毒素和肝损伤。在另一项研究中,结合治疗使用嗜酸乳杆菌,乳酸菌helveticus,双歧杆菌属在大鼠酒精pancreatitis-related肝损伤有效防止内毒素/细菌易位,以及肝损伤过程中急性胰腺炎和伴随的重型饮酒(35]。额外使用LGG老鼠的研究表明减少饮酒导致的肠道泄漏,氧化应激,炎症在小肠和肝脏(36和改善肠道失调14]。另一个频繁使用的益生菌混合:# 3,被证明是有效的在调节肠道微生物群和防止饮酒导致的肠道屏障功能障碍(37]。

美联储最近,我们组小鼠Lieber-DeCarli液体饮食对8周生产含有5%的酒精肝脂肪肝和损伤。这些老鼠服用LGG文化10点肉汤⁹CFU(集落形成单位)最后2周和慢性酒精持续管理。LGG补充逆转建立酒精肝脂肪变性和伤害(38]。这种有益的效应与减少循环有限合伙人和改善肠道屏障功能介导,至少部分由肠道低氧诱导因子(HIF -),调制黏液层监管。

5。益生菌治疗“肾上腺脑白质退化症”患者

虽然许多报告研究了益生菌的影响在实验ALD,临床试验是有限的(表2)。Stadlbauer和同事评价益生菌的有效性干酪乳杆菌在酒精性肝硬化(AC)患者(冻干)和健康对照组()在一个小的开放性研究[39]。与对照组相比,肝硬化病人4周的益生菌有显著降低TLR4表达il - 10, sTNFR1(可溶性肿瘤坏死因子受体),和sTNFR2水平,以及中性粒细胞吞噬功能恢复,表明益生菌可能是安全的,有效的治疗免疫缺陷患者。在一个简短的报告,Loguercio et al。40]表明,治疗synbiotic混合物不同的细菌菌株和生命起源以前的10 AC患者,他们都持续酒精用户平均每天摄入150克的纯乙醇,显著提高肝损伤和功能相比,基值。患者治疗synbiotic 2个月,紧随其后的是1个月的冲刷。ALT和γGT(γ谷酰基转移酶)水平略,但不显著,冲刷后增加的时期。这些结果表明,synbiotic治疗部分的影响持续治疗后。同一组(41)也报道,常用益生菌混合,:# 3,在肝脏疾病有益。这个开放的研究涉及22个非酒精性脂肪肝和20酒精性肝硬变(AC)患者和36丙型肝炎病毒(HCV)积极的和没有肝硬化患者比较。:# 3治疗显著提高血浆丙二醛(MDA)水平和4-hydroxynonenal (4-HNE)在非酒精性脂肪肝和AC患者,但细胞因子(TNF -α、il - 6和il - 10)只在AC患者改善。最近,Dhiman et al。42)报道,益生菌:# 3治疗肝脏疾病的严重程度和减少住院肝硬化患者的双盲试验包括AC (,46益生菌,43个安慰剂;患者酒精使用历史在前6周被排除在外)。拉塔病和他的同事们(43显示在一个双盲,随机研究益生菌的治疗大肠杆菌Nissle 34 42天的肝硬化患者(19益生菌;15在安慰剂)有一个酒精肝硬化病因的改善结肠殖民和肝脏功能。在一个开放的,随机研究涉及66名患者被诊断为酒精中毒性精神病和肝病以及24匹配的健康对照组,Kirpich et al。23]表明,经过5天的治疗双歧杆菌bifidum和乳杆菌阿兹卡班的囚徒第三章8例,轻度酒精性肝炎患者ALT和AST结束后明显降低,乳酸脱氢酶和总胆红素。与标准治疗相比,益生菌治疗显著降低血清ALT。这个肝功能改善与粪便共生的细菌的变化有关双歧杆菌和乳酸杆菌。

综上所述,临床研究表明,针对gut-liver轴通过使用益生菌可能有治疗作用的治疗患者从轻度酒精性肝炎患者严重的酒精性肝硬化。如上所述,有大量的样本进一步研究测试了益生菌对退化的影响是必要的。开发新颖的益生菌菌株及相关产品,包括隔离新益生菌改善力量抑制致病细菌生长,加强肠道屏障功能,并提高免疫调节,并策划益生菌生产特定的代谢产物,将提供更多的选择性治疗ALD患者在不同疾病阶段。

越来越多的证据证明了益生菌在多种病理障碍的保护作用。然而,这些治疗方法并不总是有效的,因为在许多情况下,活细菌必须在肠道带来有益的影响。病原菌的光谱变化在患者身上。所使用的药物,特别是抗生素,病人可能是有害的益生菌。因此,一个不稳定的和可变住益生菌可能发生的影响。此外,益生菌的临床推荐剂量通常由数十亿活细菌。一般来说,益生菌被认为是安全的,但安全的几份报告引起了担心摄入大量的细菌,特别是肠道功能和病人的免疫反应是妥协44- - - - - -47]。事实上,从死益生菌和益生菌分泌的可溶性因子已经用于一些疾病的治疗炎症性肠病、结肠炎、关节炎(48- - - - - -50]。燕等人证明,益生菌产生的可溶性蛋白质调节肠上皮细胞生存和增长51]。有趣的是,有益的益生菌对退化的影响似乎并不局限于可行的益生菌。heat-killed Segawa和他的同事证明,口服短乳SBC8803诱导cytoprotective热休克蛋白的表达和改善肠道屏障功能导致肾上腺白质退化症患者(改进实验52]。最近,我们评估的有效性LGG文化上层清液在预防急性和慢性饮酒导致的肝脂肪变性,肝损伤(53- - - - - -55]。预处理与LGG上层清液(LGG-s)减少小鼠的肝脏脂肪堆积随后暴露acute-binge酒精(53]。此外,共同服用LGG的上层清液的酒精Lieber-DeCarli液体饮食4周显著预防饮酒导致的肠道屏障功能障碍,内毒素,脂肪肝,老鼠和炎症54,55]。使用益生菌文化上层的益生菌的应用开辟了新的途径。进一步描述LGG-s活跃的组件将增进我们的了解益生菌的保护作用在退化,促进退化的新治疗策略的发展。

6。益生菌在退化的潜在机制

尽管许多proof-of-effectiveness研究益生菌的治疗实验和人类的退化,益生菌功能的机制仍然知之甚少。迄今为止,几个重要的机制包括肠道微生物群的改性,改善肠上皮屏障功能,调节免疫系统和炎症和肝脂质改变体内平衡。这些机制包括基因表达调控肠道和肝组织。图1总结了许多拟议的机制退化的益生菌功能。

改变肠道微生物群的被广泛认可为益生菌功能的主要机制之一。与退化的第一个对老鼠的研究显示,结肠癌失调腔内容,由益生菌预防和生命起源以前的治疗14]。其他一些研究也表明,补充益生菌恢复肠道微生物群内稳态和缓解饮酒导致的肝损伤17,19,23,40,42,43]。我们已经表明,在老鼠的为期六酒精+ 2周治疗与LGG继续饮酒,酒精诱发失调LGG积极修改了(17]。慢性乙醇喂养造成大量的拟杆菌门和厚壁菌门下降门,比例增加变形菌门和放线菌门。革兰氏阴性碱性宽容产碱杆菌属和革兰氏阳性棒状杆菌属是细菌属显示最大的扩张。与微生物的定性和定量变化,乙醇引起的血浆内毒素的增加,粪便pH值、肝脏炎症和损伤。值得注意的是,ethanol-induced致病性微生物的变化和肝脏被阻止LGG补充(17)(图2)。显然,由于微生物群的关键作用gut-liver轴,恢复肠道微生物群有助于益生菌在ALD的有利影响。

肠道细菌的主要功能之一是代谢的食物产生的代谢产物是有益的(或有害的有害细菌)的主机。在我们最近的研究(56使用代谢组学方法,我们证明了十七酸(C17:0),一个长链脂肪酸只由细菌产生,降低了酒精摄入和增加益生菌治疗。有趣的是,补充肾上腺白质退化症患者在老鼠十七酸减毒的57]。此外,短链脂肪酸,肠中有多个角色包括作为能量来源和免疫调节,减少酒精和增加益生菌(58- - - - - -60]。我们还表明,益生菌补充规范化丰富的几个氨基酸在肝脏和肠道(56]。这些结果说明LGG-s减弱退化的机制涉及增加肠脂肪酸和氨基酸代谢。

肠道屏障功能和内毒素gut-liver轴的中心在多个疾病条件。益生菌管理可以加强肠道屏障,降低内毒素水平在非酒精性脂肪肝和退化。肠道上皮细胞组成的屏障是一个复杂的系统,物理和化学成分61年]。的上皮细胞形成衬里paracellular空间盖章紧密连接(TJ)和(粘合连接处并且62年),这是由保护粘蛋白层,身体阻止大多数粒子直接接触上皮细胞(63年]。acute-binge和慢性饮酒,在不同层次直接影响肠道肠道屏障包括紧密连接、粘蛋白的生产,和招聘和激活炎症细胞的肠壁[64年]。我们的研究评估的影响益生菌LGG和LGG-s上皮细胞通透性和严重性的肝脂肪变性在活的有机体内(老鼠)和在体外(上皮细胞培养)模型(38,53,55]。益生菌管理claudin-1紧密连接蛋白的表达增加,ZO-1, occludin蛋白质和mRNA水平和规范化的屏障功能通过减少肠道通透性体外测量在回肠或transepithelial Caco-2单层膜的电阻(te)。此外,我们还显示,LGG和LGG-s恢复mucus-related基因的表达,包括肠道三叶草因子(ITF),以及22 (P-gp)和cathelin-related抗菌肽(抽筋),减少酒精摄入对小鼠。

益生菌影响肠道屏障功能如何?肠道细菌代谢乙醇乙醛的细胞色素P450 2 e1 (CYP2E1),产生大量的活性氧(ROS),这可能会破坏肠道屏障组件包括黏液层和紧密连接。最近的一项研究也表明,细菌代谢产生的内源性乙醇,这可能也有有害影响肠道屏障(65年]。益生菌,因此,可以导致肠道屏障功能通过调节某些肠道细菌导致新陈代谢降低酒精和ROS肠的生产。肠道炎症细胞如肥大细胞也会影响饮酒导致的上皮屏障功能障碍(66年]。饮酒导致的屏障功能障碍与本地和系统性的促炎细胞因子如TNF -生产α和il - 1β。几项研究表明,益生菌政府减少饮酒导致的系统性和肠道肿瘤坏死因子-α和il - 1β水平(37,52,67年),这可能导致有益的益生菌对肠道屏障完整性的影响在退化。

肠道粘膜的经历深刻的血流量波动和新陈代谢。酒精代谢在小肠可能导致组织缺氧,引发诱导转录因子大师,低氧诱导因子(HIF)。低氧诱导因子是重要的维护由不断增加的全球粘膜屏障功能保护机制包括粘蛋白通过ITF调节生产和稳定,异型生物质P-gp间隙,和其他各种核苷酸信号通路(68年]。然而,饮酒导致的ROS可能损害补偿作用的低氧诱导因子导致屏障功能障碍(38]。LGG政府恢复肠道ALD小鼠低氧诱导因子表达和功能。此外,肠道的另一个重要的低氧诱导因子的目标,抽筋,被酒精接触减少,增加了LGG-s治疗在老鼠身上,这意味着一个潜在的益生菌在肠道微生物群的规定在退化53]。额外的研究报道,抗菌蛋白质Reg3g Reg3b被慢性酒精暴露,表达下调可能导致定量和定性的肠道菌群的变化,和益生元治疗可以部分恢复Reg3g水平,导致肠道细菌过度生长,减少和改善酒精性脂肪肝(19]。最近的一项研究发现的一个主要紧密连接分子,claudin-1,作为一个低氧诱导因子转录目标表明益生菌可以保护肠道屏障直接通过HIF-tight连接轴(69年]。

紧密连接蛋白是由多个监管机制。你们等人表明,肠道occludin的目标微rna (12270年]。肿瘤坏死因子-α诱导增加miR122a导致肠道occludin的蛋白表达减少。同样,酒精摄入增加肠miR122a水平。益生菌LGG-s政府miR122a水平下降,因此增加occludin表达式(54]。

除了肠机制ALD,益生菌也通过通常作用于免疫系统。我们已经表明,两周的LGG补充减少肝脏炎症和显著降低TNF -α制程在小鼠模型表达式。我们也证明了,在一个在体外系统使用人类外周血monocytes-derived巨噬细胞,孵化与乙醇质数,脂多糖和flagellin-induced TNF -α生产,LGG-s减少这种感应以剂量依赖的方式71年]。

在最近的一项研究[55),我们进一步证明,益生菌可能作为直接中介在调节肝脏脂质代谢和凋亡细胞死亡。LGG-s政府阻止alcohol-increased在脂肪生成和过度饮酒则会抑制相关基因的表达基因参与脂肪酸β氧化。监管影响是重要的是,这些脂质介导通过益生菌行动adenosine-monophosphate-activated蛋白激酶(AMPK)的磷酸化。LGG-s也减少了伯灵顿表达和bcl - 2表达增加,减毒饮酒导致的肝细胞凋亡。因此,益生菌可能产生有益的影响,至少在某种程度上,通过调制肝AMPK活化和伯灵顿/ Bcl-2-mediated肝细胞凋亡。

肌球蛋白轻链下游激酶(MLCK)是肿瘤坏死因子——的目标α。MLCK可以磷酸化在饮酒后肠上皮细胞,因此发挥至关重要的作用在调节上皮屏障的完整性。马等。72年)发现,乙醇可以刺激MLCK Caco-2细胞激活和单层通透性,可以有效地抑制MLCK抑制剂,ML-7。类似的发现证明了苏和同事(73年)使用MLCK肠上皮专门转基因(Tg)小鼠结肠炎模型。损失和Tg老鼠表现出显著的障碍更严重的结肠炎比控制。最近,陈等人。74年)进一步证明的部分贡献MLCK后肠屏障功能障碍和肝脏疾病慢性酒精使用MLCK-deficient老鼠喂食。益生菌是否施加有益的影响通过抑制MLCK在ALD尚未证实,但新出版的一项研究太阳和同事(75年)表明,嗜酸乳杆菌治疗创伤性脑损伤(TBI)小鼠可以有效地防止间质细胞的损伤,提高末端回肠绒毛形态通过MLCK浓度下降。

7所示。结论

总之,越来越多的研究证明ALD与肠道微生物变化密切相关,肠道细菌/细菌产品在ALD发展发挥重要作用,使用益生菌预防和/或治疗肾上腺白质退化症患者继续吸引更多的调查和临床注意。尽管越来越多的益生菌菌株及相关产品已确认为有用的在退化,精确的机制益生菌的作用在调节肠道微生物群,肠道屏障功能,酒精性肝病多事故地需要进一步调查。益生菌可能通过多种机制工作。具体行动可能是特别重要的在特定疾病过程和个人;因此,这可能是一个独特的形式的个性化医疗。

利益冲突

没有利益冲突声明的作者。

确认

作者感谢马里昂麦克莱恩女士校对。支持的工作是由美国国立卫生研究院(AA020848、AA02216 AA023190, AA023681, AA021893,和AA021901),退伍军人管理局,美国糖尿病协会(1-12-BS-47)和中国国家自然科学基金(81170203,81170203)。

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