标志”src=

胃肠病学研究和实践
PDF
胃肠病学研究和实践/2015年/文章
特殊的问题

小说在2014年消化系统恶性疾病分子靶点

把这个特殊的问题

研究文章|开放获取

体积 2015年 |文章的ID 946359年 | https://doi.org/10.1155/2015/946359

Kwang Kuk公园,我杨歌,Kyung赢得了Seo, Ki年轻Yoon唱Ho李,庆熙Kyung张成泽,Yeon Myeong胫骨, ”人类上皮生长因子受体2的相关性和MUC2过度,MUC5AC、MUC6、p53和临床病理的特点在胃癌治疗切除患者”,胃肠病学研究和实践, 卷。2015年, 文章的ID946359年, 8 页面, 2015年。 https://doi.org/10.1155/2015/946359

人类上皮生长因子受体2的相关性和MUC2过度,MUC5AC、MUC6、p53和临床病理的特点在胃癌治疗切除患者

Kwang Kuk公园,1 杨歌我,1 Kyung赢得搜索引擎优化,1 Ki年轻Yoon,1 唱Ho李,1 庆熙Kyung张成泽,2 和 Yeon Myeong胫骨1

1医学大学外科学系,苦苏苦素34 Amnam-dong Seo-gu,韩国釜山602 - 703

2医学大学病理学系苦苏苦素34 Amnam-dong Seo-gu,韩国釜山602 - 703

学术编辑器:Zhongxia王
收到了 09年7月2014年
修改后的 2014年9月29日
接受 2014年10月18日
发表 2015年4月28日

文摘

背景。本研究的目的是评估之间的关系在肿瘤和MUC2 HER2过度,MUC5AC、MUC6, p53状况和胃癌患者的临床病理特征。方法。这项回顾性研究包括282个胃癌患者接受手术苦苏苦素大学福音医院2011年4月至2012年12月。通过免疫组织化学方法检测HER2表达所有肿瘤样本(包含IHC)和MUC2 MUC5AC MUC6, p53表达,染色。医疗记录进行的回顾性研究确定HER2过度的存在之间的关系和临床病理的因素。结果。her2阳性率为18.1%。尽管没有发现协会HER2表达和MUC5AC之间,MUC2的表达,MUC6,和p53与HER2积极性显著相关,分别为(P= 0.004,0.037,0.002)。多变量分析显示,HER2过度和节点地位是独立的预后因素。结论。HER2过度在胃癌是一个独立的预后因子。

1。介绍

胃癌仍是最常见的和侵略性的癌与高死亡率在世界范围内,尤其是在韩国。目前,已经建立了一个HER2-based肿瘤生物学的概念,和曲妥珠单抗(赫赛汀,基因泰克/罗氏)单克隆人源化抗体针对HER2,是一个关键的管理(1]。在胃癌也许多出版物也指出,类似的HER2的作用[2- - - - - -7]。虽然许多研究曾评价HER2状态在胃癌患者组和评分标准不同,导致在HER2阳性差异范围从8.2到53.4%8]。胃癌的曲妥珠单抗(宽外袍)试验评估HER2-targeting代理治疗晚期胃癌(9,10]。HER2评价成为一个重要的方法来预测病人应对HER2-targeting代理。关于HER2阳性胃癌的临床病理学特征,HER2表达和肠道组织学类型显示高度相关。

当关注胃腺癌的细胞起源或分化,不同类型的黏蛋白的表达作为上皮分化标记。黏蛋白高分子量糖蛋白寡糖与丝氨酸和苏氨酸残基的粘蛋白核心蛋白骨干O-glycosidic联系。黏蛋白可分为两类:跨膜黏蛋白(MUC1、MUC3 MUC4, MUC12, MUC13, MUC15, MUC16, MUC17, MUC20,和MUC21)和分泌黏蛋白(MUC2、MUC5AC MUC5B, MUC6, MUC7,和MUC19) (11- - - - - -13]。黏蛋白是由各种上皮细胞和服务保护和润滑作用。然而,在上皮细胞或肿瘤细胞受损,失去极性发生的活化与增殖和生存计划(14]。粘蛋白基因表达相对瀑特异,和放松管制的一个或多个类型的黏蛋白的表达与恶性肿瘤发生[15,16]。MUC5AC和MUC6标记胃小凹的细胞和窦的/心脏粘液腺体细胞,分别,他们反映胃表型。MUC2表现出典型的肠道上皮细胞表型,装饰杯状细胞和肠道吸收上皮细胞刷状缘的,(17]。然而,her2阳性胃癌和黏蛋白之间的关系还不清楚。

的p53肿瘤抑制基因是最常见的突变基因在人类肿瘤(18]。异常的p53基因已确定在许多恶性肿瘤,包括胃癌(19]。p53蛋白的主要功能是调节细胞周期和细胞凋亡的DNA损伤和修复。已知功能异常的p53突变引起的p53基因,包括杂合性丢失(LOH)和DNA甲基化,(20.)可影响肿瘤的生物学行为和预后。

尽管一些研究表明之间的关联HER2表达与p53核染色,对HER2积极性和黏蛋白和p53表达之间的关系(19,21]。本研究的目的是评价HER2阳性胃癌的频率,通过应用标准的胃癌患者的评分标准和HER2表达与预后之间的关系,黏蛋白p53表达降低,其他临床病理的特点。

2。患者和方法

从2011年4月到2012年12月,连续298例胃癌手术切除治疗没有任何术前治疗被苦苏苦素外科学系的大学医学院的。这些病人的医疗记录和手术标本进行回顾性评估临床实验的审查委员会的批准后苦苏苦素大学福音医院。决心根据疾病阶段(与)tnm分类(第七版)22]。3患者胃癌复发患者和13同步多个主要癌症(如甲状腺癌、结肠癌和肺癌)被排除在研究之外。每个病人的临床病理的特点是检索从医院信息系统,回顾。临床病理的参数,包括年龄、性别、肿瘤位置、组织学分类、病理TNM阶段,神经入侵,淋巴入侵,和血管侵犯的地位,从医学检索图或病理报告。组织学分类确定根据劳伦的分类和世界卫生组织(世卫组织)分类(23]。

2.1。免疫组织化学(包含IHC)

肿瘤组织在10%福尔马林固定石蜡和嵌入。免疫组织化学染色进行了使用anti-HER-2 / neu (Dako、斯特鲁普、丹麦)作为c-erbB-2主要抗体。使用切片机切片后,组织部分(4μm)沉浸在二甲苯溶液去除残余酒精系列石蜡和水化。部分被煮5分钟检索抗原性柠檬酸缓冲(pH值6.0),在室温下30分钟。耗尽后内源性过氧化物酶与H 10分钟2O2在甲醇,部分被洗了三次磷酸盐(PBS)。部分被封锁了30分钟,屏蔽解决方案(Histostain工具包,病菌公司、旧金山、钙、美国)在室温下。部分被孵化anti-HER-2 / neu(1: 200年,Dako)在室温下。与PBS洗涤三次后,部分与生物素化的孵化anti-mouse免疫球蛋白g (1: 300;酶)。洗后,部分被孵化与avidin-alkaline磷酸酶7分钟40°C。部分可视化与红发色体在40°C和使用Mayer苏木精复染色方法。部分安装,光学显微镜下观察。

2.2。评价HER2的表达

修改c-erbB-2得分系统应用根据位置和程度的完成染色:0分:染色 10%是等价的;1分:不完整的膜染色> 10%;2分:weak-to-moderate完成染色膜;和3点:强大完整的细胞膜染色。3 +分的免疫组织化学或免疫组织化学2 +的分数被定义为超表达HER2(图1)。

(一)”name=
(一)
(b)”name=
(b)
(c)”name=
(c)
(d)”name=
(d)
图1
免疫组织化学分析人类表皮生长因子受体2蛋白表达(模拟)。(一)免疫染色显示肿瘤细胞膜上没有染色。(b)免疫染色显示阳性反应(1 +)。(c)免疫染色显示阳性反应(2 +)。(d)免疫染色显示阳性反应(3 +)完全或基底膜的染色。
2.3。MUC2、MUC5AC MUC6,胃癌p53表达谱

粘蛋白和p53包含IHC染色是由tyramide信号amplification-avidin-biotin复杂的方法(24]。我们使用单克隆抗体MUC5AC (Novocastra,泰恩河畔的纽卡斯尔,英国;稀释1:100)作为胃faveolar标记细胞,MUC6 (Novocastra;1:100)作为胃粘液的脖子的标记细胞和幽门腺,MUC2 (Novocastra;1:100)作为肠道杯状细胞,标记和p53(1: 100年,克隆7;Dako)。MUC2的表达、MUC5AC、MUC6被视为积极的,10%以上的面积正染色(17]。超表达p53被认为是积极的,10%以上的肿瘤细胞显示核疣状(25]。

2.4。统计分析

统计评估使用斯皮尔曼相关测试分析执行日期排序。生成和kaplan - meier生存情节比较生存曲线是用log-rank统计数据。Cox比例风险模型是用于多变量分析。SPSS 18.0软件(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)是所有数据和应用分析 被认为是表明一个统计上的显著差异。

3所示。结果

3.1。人口特征

研究人口由187名男性和95名女性。参加研究的282例病例中,病人诊断的平均年龄是60岁(范围34 - 85年),所有病人都是韩国人。总结了人口和肿瘤因素表1。在胃肿瘤位置较低的第三个164年,中间第三个71年,和上第三45例,其中两种是位于胃食管交界处。按照世界卫生组织的分类标准,167名患者(60.9%)有管状腺癌和106例(37.6%)缺乏凝聚力的癌。根据肿瘤的病理深度,138名患者(48.9%)pT1a, pT1b 37例(13.1%),15 (5.3%)pT2, 55 (19.5%) pT3, pT4a 36例(12.8%),1例(0.4%)是pT4b。关于肿瘤的阶段,158年(56.0%)阶段,63(22.3%)阶段II, 61(15.2%)第三阶段。
变量 (%) HER2阳性 价值
正面(%)
( )		 负(%)
( )
年龄一个 60.51±10.86 59.70±9.85 60.68±11.07 0.540
性别 0.546
男性 187 (66.3) 34 (18.2%) 153例(81.8%)
女 95 (33.7) 17 (17.9%) 78例(82.1%)
位置 0.173
上 45 (16.0) 12 (26.7%) 33 (73.7%)
中间 71 (25.2) 8 (11.3%) 63例(88.7%)
较低的 164 (58.2) 31 (18.9%) 133例(81.1%)
EGJb 4 (1.2) 1 (25.0%) 3 (75.0%)
世卫组织分类 0.022
管状 167 (60.9) 32 (19.2%) 135例(80.8%)
粘液性 1 (0.4) 0 (0.0%) 1 (100.0%)
差有凝聚力 106 (37.6) 15 (14.2%) 91例(85.8%)
乳头状 6 (2.1) 2 (33.3%) 4 (66.7%)
劳伦分类 0.010
肠 150 (53.2) 36 (24.0%) 114例(76.0%)
扩散 86 (30.5) 12 (14.0%) 74例(86.0%)
混合 39 (13.8) 1 (2.6%) 38 (97.4%)
不确定的 7 (2.5) 2 (28.6%) 5 (71.4%)
大小一个 3.48±3.06 3.87±3.15 3.40±3.04 0.293
肿瘤大小 0.176
5厘米< 61 (21.6) 14 (23.0%) 47 (77.0%)
5厘米≥ 221 (78.4) 37 (16.7%) 184例(83.3%)
肿瘤的深度(T阶段) 0.036
T1a 138 (48.9) 20 (14.5%) 118例(85.5%)
T1b 37 (13.1) 9 (24.3%) 28 (75.7%)
T2 15 (5.3) 1 (6.7%) 14 (93.3%)
T3 55 (19.5) 9 (16.4%) 46 (83.6%)
T4a 36 (12.8) 11 (30.6%) 25 (69.4%)
T4b 1 (0.4) 1 (100.0) 0 (0.0)
节点阶段(N) 0.003
N0 182 (64.5) 24 (13.2%) 158例(86.8%)
N1 30 (10.6) 4 (13.3%) 26 (86.7%)
N2 33 (11.7) 10 (30.3%) 23 (69.7%)
N3 37 (13.1) 13 (35.1%) 24 (64.9%)
阶段(TNM) 0.027
我 158 (56.0) 22 (13.9%) 136例(86.1%)
二世 63 (22.3) 11 (17.5%) 52 (82.5%)
三世 61 (21.7) 18 (29.5%) 43 (70.5%)
神经入侵 0.345
是的 56 (21.0) 8 (14.3%) 48 (85.7%)
没有 211 (79.0) 43 (20.4%) 168例(79.6%)
淋巴入侵 0.011
是的 83 (31.1) 24 (28.9%) 59 (71.1%)
没有 184 (68.9) 27 (14.7%) 157例(85.3%)
血管侵犯 0.105
是的 14 (5.2) 5 (35.7%) 9 (64.3%)
没有 253 (94.8) 46 (18.2%) 207例(81.8%)
递归式 0.005
是的 31 (11.0) 12 (38.7%) 19 (61.3%)
没有 251 (89.0) 39 (15.5%) 212例(84.5%)
年龄和大小被报告为平均数±标准差。
bEsophagogastric结。
表1
HER2过表达与胃癌临床病理参数之间的相关性。
3.2。HER2状态和MUC2的结果、MUC5AC MUC6, p53

免疫组织化学分析检测HER2的表达在所有的情况下。患者的数量一个HER2得分为0,1 + 2 + 3 + 207(73.4%)、24日(8.5%)、5(1.8%)和46例(16.3%)。积极为HER2和p53阳性染色的百分比率为18.1%(51 282)和71.9% (202/282)。MUC2的积极率、MUC5AC MUC6分别为18.5% (52/282),71.9% (202/282),23.6% (66/282)。HER2的表达,MUC2、MUC5AC MUC6, p53是总结表2。
变量 (%) HER2阳性 价值
正面(%)
( )		 负(%)
( )
p53 0.034
积极的 210例(74.5%) 44 (21.0%) 166例(79.0%)
负 72例(25.5%) 7 (9.7%) 65例(90.3%)
MUC2 0.004
积极的 52 (18.5%) 17 (32.7%) 35 (67.3%)
负 229例(81.5%) 33 (14.4%) 196例(85.6%)
MUC5AC 0.731
积极的 202例(71.9%) 39 (17.4%) 167例(82.7%)
负 79例(28.1%) 16 (16.7%) 64例(81.0%)
MUC6 0.043
积极的 64例(22.9%) 17 (26.6%) 47 (73.4%)
负 216例(77.1%) 33 (15.3%) 183例(84.7%)
表2
相关的HER2过度MUC2、MUC5AC MUC6, p53。
3.3。HER2状态与临床病理特征的相关性

HER2状态和临床病理特征之间的关系如表所示1。HER2阳性的频率与分类,劳伦分类、肿瘤的深度,节点阶段,TNM阶段,淋巴入侵。根据劳伦的分类、HER2过度更常见于肠道组织学类型(24.0%)比扩散型(14.0%)、不确定的类型(28.6%),或混合型(2.6%)。HER2过度是更常见的观察患者淋巴结转移(N0疾病,13.2%;N1疾病,13.3%;N2期疾病,30.3%;N3疾病,35.1%; )。和不同频率的HER2过度也估计显著(T阶段 )。TNM舞台上,HER2过度是更常见的患者中观察到高级阶段( )。her2阳性肿瘤往往表现为淋巴入侵与统计学意义( )。HER2过度在肿瘤的存在不会受到肿瘤位置或肿瘤大小。

3.4。HER2和MUC2表达的相关性、MUC5AC MUC6, p53

的结果分析三个粘蛋白标记物的表达基于粘蛋白表达如表所示2。三个标记,MUC2表达和MUC6表达HER2积极性有显著相关性( , )。之间没有相关性MUC5AC和HER2过度。p53表达与HER2积极性显著相关( )。

3.5。HER2的预后意义,MUC2、MUC5AC MUC6, p53表达在胃癌

单变量分析相关因素的整体存活率在胃癌是总结表3。HER2过度患者的存活率明显不如那些没有HER2过度( )(图2)。其他因素与生存密切相关是劳伦分类、TNM阶段,深度入侵,节点状态和淋巴入侵。没有显著差异有关MUC2生存,MUC5AC MUC6, p53表达。五个因素(HER2过度,劳伦分类、深度入侵,节点状态,和淋巴入侵)从单变量分析,选择基于 值< 0.05,进入Cox比例风险模型。多变量分析表明,HER2表达( )和节点状态( )是重要的风险因素影响结果(表3)。
变量 相对风险(95%置信区间) 价值
单变量
TNM阶段 5.317 (2.936 - -9.630)
肿瘤大小(< 5厘米) 2.962 (1.051 - -8.345)
深度入侵(T3-T4) 2.453 (1.649 - -3.647)
节点状态(N阶段) 3.973 (2.375 - -6.647)
p53表达(+) 0.287 (0.080 - -1.024)
MUC2表达(+) 1.786 (0.565 - -5.640)
MUC5AC表达(+) 1.728 (0.488 - -6.125)
MUC6表达式(+) 1.257 (0.397 - -3.977)
HER2过度(+) 4.673 (1.690 - -12.922)
劳伦分类 1.914 (1.099 - -3.337)
血管侵犯(+) 12.218 (4.143 - -36.029)
淋巴入侵(+) 17.917 (4.033 - -79.610)
神经入侵(+) 5.049 (1.830 - -13.926)
多元:考克斯及风险模型
HER2过度(+) 3.394 (1.173 - -9.819)
节点状态(N阶段) 3.840 (2.278 - -6.473)
表3
临床病理的变量的单变量和多变量分析胃癌患者的生存。

图2
kaplan meier生存曲线根据HER2过度在胃癌患者。

4所示。讨论

c-erbB-2基因是一个protooncogene位于17号染色体。它表达HER2 /neu蛋白质,上皮生长因子受体(EGFR)的家庭,和酪氨酸激酶(TK)活动,调节癌症扩散(26]。HER2基因扩增和蛋白进行靶向治疗被认为是治疗的目标anti-HER2人源化单克隆抗体(曲妥珠单抗)在各种癌症;(27- - - - - -35)在这些研究中,HER2表达的非常广泛的描述都是有争议的数据对于大多数癌症类型(34]。最近,在一个开放的国际三期随机对照试验(宽外袍试验)进行在24个国家122个中心,先进的胃或胃食管结癌患者研究,以验证如果他们的肿瘤显示超表达HER2蛋白的免疫组织化学或基因扩增荧光原位杂交(FISH) (9]。在宽外袍的研究中,her2阳性比率在胃食管肿瘤结高于在胃癌(20.9%和33.2)。然而,它已被证明,添加曲妥珠单抗化疗改善晚期胃癌患者的生存期或胃食管结癌化疗相比,9,36- - - - - -38]。

自超表达HER2在胃癌最早出版于1986年39],许多研究已经报道的频率HER2阳性胃癌患者来自全世界各个地区。根据约根森审查和Hersom8),积极的范围从4%到53%包含IHC孤单,从9%到18%时伊什(原位杂交)包括在内。但据报道是什么盛等。40),里面包含IHC和,her2阳性发现率为13%。在目前的研究中,HER2阳性的速度估计为18.1%。51 her2阳性的肿瘤在目前的研究中,36个肠型和12是扩散型根据劳伦的分类。这些数据与先前的报道是一致的,肠道类型显示较高的HER2积极性比扩散/混合型[37,41- - - - - -47]。很强的相关性之间的HER2积极性和肠道组织学类型还支持我们的发现。此外,HER2过度有关肿瘤侵犯深度,淋巴结转移,pTNM阶段,淋巴肿瘤(表的入侵呈现积极的特征2)。淋巴结转移患者明显更频繁的低分化肿瘤组织学。一些先前的研究已经报道的存在之间的关系的存在淋巴结转移和肿瘤HER2过度(42,48]。这一发现表明,肿瘤生物学的子群患者肿瘤HER2过度倾向于通过淋巴系统扩散。这一发现表明,潜在的临床效益HER2-targeted疗法的辅助或新辅助设置node-positive胃癌患者。

在乳腺癌中,HER2基因的超表达与贫穷有关结果,更高的死亡率,增加高复发和转移1,49,50]。一般报道,HER2过度与积极的生物学行为和预后不良,尽管胃癌(一些相互矛盾的结果2,5,45,51- - - - - -60]。我们的研究证实,HER2阳性淋巴侵袭和淋巴结转移有关(包括pN阶段)(与之前的研究结果相一致53,54,56,59,61年]。我们的研究表明,HER2过度与胃癌的进展。

然而,HER2状态和预后之间的关系在胃癌仍是有争议的,以及HER2放大或超表达之间的相关性和有利的生存只有被证明在一些研究[9,62年,63年]。一些研究表明,HER2过度强烈与分化或肠道类型胃癌症有关,通常有更好的预后比未分化或扩散的癌症类型。这可能是争论的主要来源周围的HER2过度的预后价值。但大多数评估本协会发表的研究表明her2阳性胃癌症的预后不良。在我们的研究中,HER2过度与不良预后相关。

本研究检验了之间的联系胃癌的粘蛋白标记和HER2状态。我们检查的三个粘蛋白标记,MUC2的表达(杯状细胞)和MUC6(粘液颈细胞,幽门腺)与HER2积极性显著相关。

因为MUC2强烈与肠道组织学类型在我们的研究( ),似乎MUC2和HER2表达之间的相关性可能反映了之间的联系肠道癌症细胞的分化和HER2表达。

的p5317号染色体基因也位于c-erbB-2基因。一个代表性的肿瘤抑制基因,基因的突变是发现在大多数肿瘤来自胃肠道系统,泌尿生殖系统、皮肤(64年]。野生型的p53基因参与分化、增殖和凋亡的细胞,而突变类型被认为是引起非典型细胞生长的65年]。积累p53蛋白在癌的细胞核关联与突变的存在p53基因(36,38]。我们的研究表明p53超表达之间有很强的相关性和HER2阳性,表明p53异常的可能角色HER2阳性胃癌的发展。这些发现与之前的研究相一致,报告了p53核染色和HER2积极性之间的相关性19,21]。有趣的是,一些研究也报道了p53的改变之间的联系和肠道组织学类型。一致,我们的研究证实,p53超表达是经常发现在肠型胃癌25,53]。这些结果表明,肠道癌症细胞的分化,以及HER2和MUC2表达,也可能与p53的表达。这些分子的意义的表达在肿瘤生物学和预后方面需要进一步研究决定。

这项研究有一些局限性。虽然我们专注于胃癌治疗治疗切除,我们不能评估辅助化疗的效果。大多数早期胃癌患者没有接受辅助化疗,患者和更高级的阶段与异构辅助化疗治疗协议。肿瘤位置的影响不是由于小数量的分析心脏来源的病人(0.6%)包括在这项研究中有一个相对较低的近端胃癌的发病率在亚洲患者相比,西方国家的发病率。因此,有太少的病人评估肿瘤位置的差异。本研究包括随访时间相对较短,尤其是肿瘤的维护问题。需要长期随访来确定HER2表达之间的联系和粘蛋白标记和p53的胃癌的预后。

5。结论

总之,我们在282年评估HER2状态样本连续手术的胃癌病例。总her2阳性率为18.1%。HER2过度与劳伦分类,TNM阶段,深度入侵,节点状态和淋巴入侵。和MUC2 MUC6与HER2积极性显著相关。HER2状态被发现与几个相关临床病理的特点与胃癌的侵袭性行为有关,尤其是淋巴结转移和淋巴入侵。这一发现表明,潜在的临床效益HER2-targeted疗法的辅助或新辅助设置node-positive胃癌患者。

这个研究表明,HER2过度是一个独立的可怜的胃癌的预后因素。因此,HER2表达可能是一个有用的标记来预测手术切除胃癌患者的结果。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

引用

  1. d . j . Slamon通用克拉克,s . g . Wong w·j·莱文,a·乌尔里希和w·l·麦奎尔,“人类乳腺癌:相关的复发和生存与放大的her - 2 / neu致癌基因,”科学,卷235,不。4785年,第182 - 177页,1987年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  2. j·d·Barros-Silva d . Leitao l·阿方索et al .,”协会ERBB2基因与组织病理学状态参数和特定疾病在胃癌患者生存”英国癌症杂志》,卷100,不。3、487 - 493年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  3. j . t . Jørgensen“有针对性的HER2治疗晚期胃癌,”肿瘤学,卷78,不。1,26-33,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  4. 山田m .中岛以h·泽田师傅y et al .,“放大的预后意义和超表达c-met和c-erb b - 2在人类胃癌,”癌症,卷85,不。9日,第1902 - 1894页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  5. d . i公园,j . w . Yun j . h .公园et al ., " her - 2 / neu放大是胃癌的一个独立的预后因素,”消化道疾病与科学,51卷,不。8,1371 - 1379年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  6. m·坦纳m . Hollmen t t Junttila et al .,“放大的her - 2在胃癌:协会与拓扑异构酶IIalpha基因扩增,肠道类型,预后不良,对曲妥珠单抗敏感,”《肿瘤学,16卷,不。2、273 - 278年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  7. g . z . Yu y . Chen和j·j·王,“过度Grb2 / HER2在中国胃癌信号:与临床病理参数之间的关系和预后意义,”癌症研究和临床肿瘤学杂志》上,卷135,不。10日,1331 - 1339年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  8. j·t·乔根森和m . Hersom HER2作为胃癌预后标记:从文献的系统分析数据,”癌症杂志》,3卷,不。1,第144 - 137页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  9. Y.-J。爆炸,e··范·卡特森a Feyereislova et al .,“曲妥珠单抗联合化疗与单独化疗治疗her2阳性癌症晚期胃或gastro-oesophageal结(宽外袍):第三阶段,非盲、随机对照试验,”《柳叶刀》,卷376,不。9742年,第697 - 687页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  10. m·霍纳l·里斯·m·Krapcho et al .,SEER癌症统计审查,1975 - 2006美国马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所,2009。
  11. m·a·霍林和b . j . Swanson黏蛋白在癌症:细胞表面的保护和控制,”自然评论癌症,4卷,不。1、45 - 60,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  12. m . c .玫瑰和j·a . Voynow”呼吸道粘液素基因和黏液糖蛋白在健康和疾病,”生理上的评论,卷86,不。1,第278 - 245页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  13. s . Yonezawa m .东:山田et al .,“黏蛋白在人类肿瘤临床病理学、基因表达和诊断应用程序中,“病理学国际,卷61,不。12日,第716 - 697页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  14. p·d·弗米尔·l·a . Einwalter t . o .早间et al .,“种族隔离的受体和配体调节上皮生长因子受体的激活,“自然,卷422,不。6929年,第326 - 322页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  15. s . b . Ho·l·l·舍客勒,n . w . Toribara et al .,“粘蛋白基因表达在正常、肿瘤出现前的和人类胃上皮肿瘤,”癌症研究,55卷,不。12日,第2690 - 2681页,1995年。视图:谷歌学术搜索
  16. b . koc a . Soran g . Kiyak et al .,“粘蛋白表达在胃癌的预后意义。”消化道疾病与科学卷,49号6,954 - 964年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  17. m . k . Wakatsuki y Yamada Narikiyo et al .,“粘蛋白表型在胃癌临床病理和预后意义,”肿瘤外科杂志》,卷98,不。2、124 - 129年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  18. h . Yokozaki h . Kuniyasu y Kitadai et al .,“p53点突变在人类胃原发性癌。”癌症研究和临床肿瘤学杂志》上,卷119,不。2、67 - 70年,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  19. m . s . Al-Moundhri诉吧,即Al-Hadabi et al .,“p53的预后意义,p27kip1、p21waf1 her - 2 / neu,和Ki67蛋白表达在胃癌:121年阿拉伯患者临床病理和免疫组织化学研究”肿瘤外科杂志》,卷91,不。4、243 - 252年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  20. m . Hollstein k .大米,m . s .格林布拉特et al .,“数据库p53基因的体细胞突变在人类肿瘤细胞系,”核酸的研究,22卷,不。17日,第3555 - 3551页,1994年。视图:谷歌学术搜索
  21. k·李,周宏儒。李,黄懿慧金正日et al .,“nm23 p53的预后意义,PCNA在胃癌c-erbB-2,”日本临床肿瘤学杂志》上,33卷,不。4、173 - 179年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  22. 美国b和c·c·康普顿边缘,”美国癌症联合委员会:第七版与癌症分期的手册和TNM的未来,”《肿瘤外科,17卷,不。6,1471 - 1474年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  23. f . t .按照博斯曼法案,w·h·组织,f . Carneiro和r·h·Hruban消化系统肿瘤的分类,国际癌症研究机构(IARC)(联合国),2010年。
  24. y户田拓夫,k .河野h . Abiru et al .,“tyramide信号放大系统的应用免疫组织化学:一种强有力的方法来定位抗原不被普通的方法,”病理学国际卷,49号5,479 - 483年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  25. h·m·伊斯梅尔m .局部激素m . El-Baradie o . Khorshid和a . Touny“超表达的临床病理及预后意义的her - 2 / neu和p53癌基因蛋白在胃癌组织微阵列,使用“埃及国家癌症研究所杂志》上,19卷,不。2、147 - 157年,2007页。视图:谷歌学术搜索
  26. a . l . Schechter d·f·斯特恩,l . Vaidyanathan et al .,“neu致癌基因:一个erb-B-related基因编码一个185000米(r)肿瘤抗原,”自然,卷312,不。5994年,第516 - 513页,1984年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  27. r·哈达德公元Colevas, j·f·奎恩et al .,”赫赛汀的晚期或转移性唾腺癌患者。第二阶段的研究。”口腔肿瘤,39卷,不。7,724 - 727年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  28. d·e·汉斯,r·阿什法克A·拉赫曼et al .,“胰腺腺癌的一个子集表明coamplification拓扑异构酶IIα和HER2 / neu:使用immunolabeling和多色鱼潜在病人筛查和治疗,”美国临床病理学杂志》上,卷123,不。1,28-35,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  29. 公元z Latif继续萎缩,j . m . s . Bartlett m·a·安德伍德,m·艾奇逊说,新书《女子“基因扩增和HER2的肾细胞癌,”国际现代泌尿外科杂志,卷89,不。1,5 - 9,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  30. 公元z Latif继续萎缩,邓恩,k . Grigor m·a·安德伍德,j . m . s . Bartlett”HER2 / neu基因扩增和蛋白质过度在G3 pT2膀胱移行细胞癌:一个角色anti-HER2治疗吗?”欧洲癌症杂志,40卷,不。1,56 - 63,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  31. b . Leyland-Jones”,曲妥珠单抗治疗转移病人:主要比赛吗?”《肿瘤学,13卷,不。7,993 - 994年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  32. j·d·奥克斯利·m·h·温克勒d . a . Gillatt和d s泥炭," her - 2 / neu致癌基因在前列腺癌临床局部放大,“临床病理学杂志,55卷,不。2、118 - 120年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  33. j·s·罗斯和b·j·麦肯纳,her - 2 / neu致癌基因在胃肠道肿瘤,”癌症调查,19卷,不。5,554 - 568年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  34. c . Tapia s·萨维奇,瓦格纳et al .,“HER2基因在原发性乳腺癌远处转移,”乳腺癌研究,9卷,不。第三条R31, 2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  35. k . Ugocsai l . Mandoky l . Tiszlavicz, j . Molnar”调查非小细胞肺癌的HER2过度”抗癌的研究,25卷,不。4、3061 - 3066年,2005页。视图:谷歌学术搜索
  36. a·j·莱文,“p53,生长和分裂的细胞看门人,”细胞,卷88,不。3、323 - 331年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  37. c . b . Moelans a·n·米尔恩p.h. Morsink g . j . a . Offerhaus和p . j . van迪斯特,“HER2的低频放大和超表达在胃癌发病早期,“肿瘤细胞,34卷,不。2、89 - 95年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  38. m·奥伦”不再孤独:p53发现的肿瘤抑制的天堂,”细胞,卷90,不。5,829 - 832年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  39. k .酒井法子s Mori t .川et al .,“在正常的人类表皮生长因子受体的表达胃上皮细胞和胃癌癌”美国国家癌症研究所杂志》上,卷77,不。5,1047 - 1052年,1986页。视图:谷歌学术搜索
  40. w .问:盛,d .黄,j . m .应et al .,“胃癌症HER2状态:回顾性分析从四个中国代表临床中心和评估其预后意义,”《肿瘤学,24卷,不。9篇文章ID mdt232 2360 - 2364年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  41. j·e·波尔人h . Meeuwissen, n . Methorst”gastro-oesophageal腺癌中HER2状态评估两个兔单克隆抗体(SP3和4 b5)和两种原位杂交方法(鱼和SISH)”组织病理学,卷。58岁的没有。3、383 - 394年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  42. 美国的。Im, j·w·金,js。金正日et al .,“患者临床病理特征阶段III / IV (M0)晚期胃癌,据HER2状态评估通过免疫组织化学和荧光原位杂交,”分子病理诊断,20卷,不。2、94 - 100年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  43. e·j·m·a . Kim Jung, h·s·李et al .,“评价her - 2基因在胃癌使用免疫组织化学、荧光原位杂交、和实时定量聚合酶链反应,”人类病理学,38卷,不。9日,第1393 - 1386页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  44. p . l . Kunz a . Mojtahed g·a·费舍尔et al .,“HER2表达在胃和胃食管交界处腺癌在美国人口:临床病理的分析HER2的评估方法,提出“应用免疫组织化学和分子形态,20卷,不。1、24里面,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  45. a . h .马克思l . Tharun j . Muth et al ., " her - 2放大在胃癌高度同质的,”人类病理学,40卷,不。6,769 - 777年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  46. b, e . x瑶族,s s b·奥马尔et al .,”研究的HER2基因扩增和蛋白表达在胃癌,”临床病理学杂志,卷63,不。9日,第842 - 839页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  47. s y, y, j·g .风扇et al .,“临床病理的意义的her - 2 / neu蛋白表达与胃癌的基因扩增,”世界胃肠病学杂志》上,17卷,不。11日,第1506 - 1501页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  48. k . c . Kim y . w . Koh,小时。Chang et al .,“评价HER2蛋白表达在胃癌癌:whole-tissue部分比较分析1414例和595例组织微阵列,”《肿瘤外科,18卷,不。10日,2833 - 2840年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  49. r·瑟哈德里·D·j . Horsfall f . Firgaira et al .,“相对总组织蛋白酶D和预后意义her - 2 / neu在乳腺癌癌基因扩增,”国际癌症杂志》上卷,56号1,第65 - 61页,1994。视图:谷歌学术搜索
  50. s . Toikkanen h .和j·伊索拉,h . Joensuu”her - 2的预后意义癌蛋白表达在乳腺癌:30年随访中,“临床肿瘤学杂志,10卷,不。7,1044 - 1048年,1992页。视图:谷歌学术搜索
  51. h . Allgayer r·巴比克k Gruetzner, a . Tarabichi f·w·Schildberg和m . m . Heiss,“c-erbB-2是独立在胃癌预后的相关性,与肿瘤相关蛋白酶的表达系统,”临床肿瘤学杂志,18卷,不。11日,第2209 - 2201页,2000年。视图:谷歌学术搜索
  52. h . Grabsch Sivakumar,灰色,h·e·Gabbert和w·穆勒,“HER2表达在胃癌:少见,异构和924例无预后value-conclusions两个独立的系列中,“肿瘤细胞,32卷,不。1 - 2,页57 - 65,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  53. h·r·李黄永发。金,h . d .嗯et al .,“过度c-ErbB-2蛋白在胃癌的免疫组织化学染色,”肿瘤学,53卷,不。3、192 - 197年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  54. j . Pinto-de-Sousa l·大卫·r·阿尔梅达et al .,“c-erb b - 2的表达与肿瘤位置和静脉入侵和影响胃癌患者的生存,”国际外科病理学杂志》上,10卷,不。4、247 - 256年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  55. h . Sasano f .日期、a . Imatani s Asaki和h . Nagura”双重免疫染色c-erbB-2和p53在人胃癌细胞,”人类病理学,24卷,不。6,584 - 589年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  56. C.-T。避开,M.-S。吴,J.-T。林et al .,”关系的p53和c-erbB-2表达组织病理学特征,幽门螺杆菌感染和胃癌的预后,”Hepato-Gastroenterology,44卷,不。14日,第609 - 604页,1997年。视图:谷歌学术搜索
  57. m . Tateishi t .户田拓夫y Minamisono, s .长崎“c-erbB-2蛋白表达在人类胃癌临床病理意义,”肿瘤外科杂志》卷,49号4、209 - 212年,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  58. s . Uchino h·津田,k Maruyama et al ., c-erbB-2蛋白在胃癌的“超表达。其相关的长期生存患者,”癌症,卷72,不。11日,第3184 - 3179页,1993年。视图:谷歌学术搜索
  59. y米村Ninomiya, a山口et al .,“评价erbB-2蛋白质作为标记的免疫反应性短期在胃癌预后差,”癌症研究,51卷,不。3、1034 - 1038年,1991页。视图:谷歌学术搜索
  60. 张x l . y . s .杨许d . p . et al .,”比较研究的超表达Her2 / Neu Her3胃癌,”世界日报的手术,33卷,不。10日,2112 - 2118年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  61. y米村Ninomiya, s . Ohoyama et al .,“c-erbB-2蛋白表达的相关性,在早期胃癌淋巴结状态,”肿瘤学卷,49号5,363 - 367年,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  62. c . Gomez-Martin e . Garralda m·穆Echarri et al .,“HER2 / neu测试anti-HER2-based治疗不可切除的患者和/或转移性胃癌,”临床病理学杂志,卷65,不。8,751 - 757年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  63. s . Jain家门,w . j . Gullick j . Linehan和r·w·莫里斯,“c-erbB-2原癌基因表达及其在胃癌生存的关系:对档案材料的免疫组化染色,”国际癌症杂志》上,48卷,不。5,668 - 671年,1991页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  64. t . Hernandez-Boussard p . Rodriguez-Tome, r·蒙特沙诺和p .埃诺,”研究p53突变数据库:关系数据库编译和分析p53突变在人类肿瘤细胞系。国际癌症研究机构人类基因突变,14卷,不。1,1 - 8,1999页。视图:谷歌学术搜索
  65. 铃木t . Matozaki c . Sakamoto t . et al .,“p53基因突变在人类胃癌:野生型p53但不是p53突变抑制人胃癌细胞的增长,”癌症研究,52卷,不。16,4335 - 4341年,1992页。视图:谷歌学术搜索

版权©2015 Kwang Kuk公园等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。

更多相关文章

PDF 下载引用 引用
下载其他格式更多的
ePub
XML
订单打印副本订单
的观点1228年
下载629年
引用

相关文章