GRP 胃肠病学研究和实践 1687 - 630 x 1687 - 6121 Hindawi出版公司 10.1155 / 2015/946359 946359年 研究文章 人类上皮生长因子受体2的相关性和MUC2过度,MUC5AC、MUC6、p53和临床病理的特点在胃癌治疗切除患者 http://orcid.org/0000 - 0002 - 2337 - 2099 公园 Kwang Kuk 1 杨 首歌我 1 http://orcid.org/0000 - 0002 - 4356 - 176 x 搜索引擎优化 Kyung赢得 1 尹 Ki年轻 1 李 唱了何 1 张成泽 庆熙Kyung 2 胫骨 Yeon Myeong 1 王 Zhongxia 1 外科学系 苦苏苦素大学医学院的 34 Amnam-dong Seo-gu,釜山602 - 703 韩国 kosin.ac.kr 2 病理学系 苦苏苦素大学医学院的 34 Amnam-dong Seo-gu,釜山602 - 703 韩国 kosin.ac.kr 2015年 28 4 2015年 2015年 09年 07年 2014年 29日 09年 2014年 18 10 2014年 28 4 2015年 2015年 版权©2015 Kwang Kuk公园等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

背景。本研究的目的是评估之间的关系在肿瘤和MUC2 HER2过度,MUC5AC、MUC6, p53状况和胃癌患者的临床病理特征。 方法。这项回顾性研究包括282个胃癌患者接受手术苦苏苦素大学福音医院2011年4月至2012年12月。通过免疫组织化学方法检测HER2表达所有肿瘤样本(包含IHC)和MUC2 MUC5AC MUC6, p53表达,染色。医疗记录进行的回顾性研究确定HER2过度的存在之间的关系和临床病理的因素。 结果。her2阳性率为18.1%。尽管没有发现协会HER2表达和MUC5AC之间,MUC2的表达,MUC6,和p53与HER2积极性显著相关,分别为( P= 0.004,0.037,0.002)。多变量分析显示,HER2过度和节点地位是独立的预后因素。 结论。HER2过度在胃癌是一个独立的预后因子。

 1。介绍

胃癌仍是最常见的和侵略性的癌与高死亡率在世界范围内,尤其是在韩国。目前,已经建立了一个HER2-based肿瘤生物学的概念,和曲妥珠单抗(赫赛汀,基因泰克/罗氏)单克隆人源化抗体针对HER2,是一个关键的管理( 1]。在胃癌也许多出版物也指出,类似的HER2的作用[ 2- - - - - - 7]。虽然许多研究曾评价HER2状态在胃癌患者组和评分标准不同,导致在HER2阳性差异范围从8.2到53.4% 8]。胃癌的曲妥珠单抗(宽外袍)试验评估HER2-targeting代理治疗晚期胃癌( 9, 10]。HER2评价成为一个重要的方法来预测病人应对HER2-targeting代理。关于HER2阳性胃癌的临床病理学特征,HER2表达和肠道组织学类型显示高度相关。

当关注胃腺癌的细胞起源或分化,不同类型的黏蛋白的表达作为上皮分化标记。黏蛋白高分子量糖蛋白寡糖与丝氨酸和苏氨酸残基的粘蛋白核心蛋白骨干O-glycosidic联系。黏蛋白可分为两类:跨膜黏蛋白(MUC1、MUC3 MUC4, MUC12, MUC13, MUC15, MUC16, MUC17, MUC20,和MUC21)和分泌黏蛋白(MUC2、MUC5AC MUC5B, MUC6, MUC7,和MUC19) ( 11- - - - - - 13]。黏蛋白是由各种上皮细胞和服务保护和润滑作用。然而,在上皮细胞或肿瘤细胞受损,失去极性发生的活化与增殖和生存计划( 14]。粘蛋白基因表达相对瀑特异,和放松管制的一个或多个类型的黏蛋白的表达与恶性肿瘤发生[ 15, 16]。MUC5AC和MUC6标记胃小凹的细胞和窦的/心脏粘液腺体细胞,分别,他们反映胃表型。MUC2表现出典型的肠道上皮细胞表型,装饰杯状细胞和肠道吸收上皮细胞刷状缘的,( 17]。然而,her2阳性胃癌和黏蛋白之间的关系还不清楚。

的 p53肿瘤抑制基因是最常见的突变基因在人类肿瘤( 18]。异常的 p53基因已确定在许多恶性肿瘤,包括胃癌( 19]。p53蛋白的主要功能是调节细胞周期和细胞凋亡的DNA损伤和修复。已知功能异常的p53突变引起的 p53基因,包括杂合性丢失(LOH)和DNA甲基化,( 20.)可影响肿瘤的生物学行为和预后。

尽管一些研究表明之间的关联HER2表达与p53核染色,对HER2积极性和黏蛋白和p53表达之间的关系( 19, 21]。本研究的目的是评价HER2阳性胃癌的频率,通过应用标准的胃癌患者的评分标准和HER2表达与预后之间的关系,黏蛋白p53表达降低,其他临床病理的特点。

 2。患者和方法

从2011年4月到2012年12月,连续298例胃癌手术切除治疗没有任何术前治疗被苦苏苦素外科学系的大学医学院的。这些病人的医疗记录和手术标本进行回顾性评估临床实验的审查委员会的批准后苦苏苦素大学福音医院。决心根据疾病阶段(与)tnm分类(第七版) 22]。3患者胃癌复发患者和13同步多个主要癌症(如甲状腺癌、结肠癌和肺癌)被排除在研究之外。每个病人的临床病理的特点是检索从医院信息系统,回顾。临床病理的参数,包括年龄、性别、肿瘤位置、组织学分类、病理TNM阶段,神经入侵,淋巴入侵,和血管侵犯的地位,从医学检索图或病理报告。组织学分类确定根据劳伦的分类和世界卫生组织(世卫组织)分类( 23]。

2.1。免疫组织化学(包含IHC)

肿瘤组织在10%福尔马林固定石蜡和嵌入。免疫组织化学染色进行了使用anti-HER-2 / neu (Dako、斯特鲁普、丹麦)作为c-erbB-2主要抗体。使用切片机切片后,组织部分(4 μm)沉浸在二甲苯溶液去除残余酒精系列石蜡和水化。部分被煮5分钟检索抗原性柠檬酸缓冲(pH值6.0),在室温下30分钟。耗尽后内源性过氧化物酶与H 10分钟2O2在甲醇,部分被洗了三次磷酸盐(PBS)。部分被封锁了30分钟,屏蔽解决方案(Histostain工具包,病菌公司、旧金山、钙、美国)在室温下。部分被孵化anti-HER-2 / neu(1: 200年,Dako)在室温下。与PBS洗涤三次后,部分与生物素化的孵化anti-mouse免疫球蛋白g (1: 300;酶)。洗后,部分被孵化与avidin-alkaline磷酸酶7分钟40°C。部分可视化与红发色体在40°C和使用Mayer苏木精复染色方法。部分安装,光学显微镜下观察。

 2.2。评价HER2的表达

修改c-erbB-2得分系统应用根据位置和程度的完成染色:0分:染色 ≤ 10%是等价的;1分:不完整的膜染色> 10%;2分:weak-to-moderate完成染色膜;和3点:强大完整的细胞膜染色。3 +分的免疫组织化学或免疫组织化学2 +的分数被定义为超表达HER2(图 1)。

免疫组织化学分析人类表皮生长因子受体2蛋白表达(模拟)。(一)免疫染色显示肿瘤细胞膜上没有染色。(b)免疫染色显示阳性反应(1 +)。(c)免疫染色显示阳性反应(2 +)。(d)免疫染色显示阳性反应(3 +)完全或基底膜的染色。

 2.3。MUC2、MUC5AC MUC6,胃癌p53表达谱

粘蛋白和p53包含IHC染色是由tyramide信号amplification-avidin-biotin复杂的方法( 24]。我们使用单克隆抗体MUC5AC (Novocastra,泰恩河畔的纽卡斯尔,英国;稀释1:100)作为胃faveolar标记细胞,MUC6 (Novocastra;1:100)作为胃粘液的脖子的标记细胞和幽门腺,MUC2 (Novocastra;1:100)作为肠道杯状细胞,标记和p53(1: 100年,克隆7;Dako)。MUC2的表达、MUC5AC、MUC6被视为积极的,10%以上的面积正染色( 17]。超表达p53被认为是积极的,10%以上的肿瘤细胞显示核疣状( 25]。

 2.4。统计分析

统计评估使用斯皮尔曼相关测试分析执行日期排序。生成和kaplan - meier生存情节比较生存曲线是用log-rank统计数据。Cox比例风险模型是用于多变量分析。SPSS 18.0软件(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)是所有数据和应用分析 P < 0 。 05年 被认为是表明一个统计上的显著差异。

 3所示。结果 3.1。人口特征

研究人口由187名男性和95名女性。参加研究的282例病例中,病人诊断的平均年龄是60岁(范围34 - 85年),所有病人都是韩国人。总结了人口和肿瘤因素表 1。在胃肿瘤位置较低的第三个164年,中间第三个71年,和上第三45例,其中两种是位于胃食管交界处。按照世界卫生组织的分类标准,167名患者(60.9%)有管状腺癌和106例(37.6%)缺乏凝聚力的癌。根据肿瘤的病理深度,138名患者(48.9%)pT1a, pT1b 37例(13.1%),15 (5.3%)pT2, 55 (19.5%) pT3, pT4a 36例(12.8%),1例(0.4%)是pT4b。关于肿瘤的阶段,158年(56.0%)阶段,63(22.3%)阶段II, 61(15.2%)第三阶段。

HER2过表达与胃癌临床病理参数之间的相关性。

变量 N (%) HER2阳性 P 价值
正面(%)( n = 56 ) 负(%)( n = 266年 )
年龄一个 60.51±10.86 59.70±9.85 60.68±11.07 0.540
性别 0.546
男性 187 (66.3) 34 (18.2%) 153例(81.8%)
女 95 (33.7) 17 (17.9%) 78例(82.1%)
位置 0.173
上 45 (16.0) 12 (26.7%) 33 (73.7%)
中间 71 (25.2) 8 (11.3%) 63例(88.7%)
较低的 164 (58.2) 31 (18.9%) 133例(81.1%)
EGJb 4 (1.2) 1 (25.0%) 3 (75.0%)
世卫组织分类 0.022
管状 167 (60.9) 32 (19.2%) 135例(80.8%)
粘液性 1 (0.4) 0 (0.0%) 1 (100.0%)
差有凝聚力 106 (37.6) 15 (14.2%) 91例(85.8%)
乳头状 6 (2.1) 2 (33.3%) 4 (66.7%)
劳伦分类 0.010
肠 150 (53.2) 36 (24.0%) 114例(76.0%)
扩散 86 (30.5) 12 (14.0%) 74例(86.0%)
混合 39 (13.8) 1 (2.6%) 38 (97.4%)
不确定的 7 (2.5) 2 (28.6%) 5 (71.4%)
大小一个 3.48±3.06 3.87±3.15 3.40±3.04 0.293
肿瘤大小 0.176
5厘米< 61 (21.6) 14 (23.0%) 47 (77.0%)
5厘米≥ 221 (78.4) 37 (16.7%) 184例(83.3%)
肿瘤的深度(T阶段) 0.036
T1a 138 (48.9) 20 (14.5%) 118例(85.5%)
T1b 37 (13.1) 9 (24.3%) 28 (75.7%)
T2 15 (5.3) 1 (6.7%) 14 (93.3%)
T3 55 (19.5) 9 (16.4%) 46 (83.6%)
T4a 36 (12.8) 11 (30.6%) 25 (69.4%)
T4b 1 (0.4) 1 (100.0) 0 (0.0)
节点阶段(N) 0.003
N0 182 (64.5) 24 (13.2%) 158例(86.8%)
N1 30 (10.6) 4 (13.3%) 26 (86.7%)
N2 33 (11.7) 10 (30.3%) 23 (69.7%)
N3 37 (13.1) 13 (35.1%) 24 (64.9%)
阶段(TNM) 0.027
我 158 (56.0) 22 (13.9%) 136例(86.1%)
二世 63 (22.3) 11 (17.5%) 52 (82.5%)
三世 61 (21.7) 18 (29.5%) 43 (70.5%)
神经入侵 0.345
是的 56 (21.0) 8 (14.3%) 48 (85.7%)
没有 211 (79.0) 43 (20.4%) 168例(79.6%)
淋巴入侵 0.011
是的 83 (31.1) 24 (28.9%) 59 (71.1%)
没有 184 (68.9) 27 (14.7%) 157例(85.3%)
血管侵犯 0.105
是的 14 (5.2) 5 (35.7%) 9 (64.3%)
没有 253 (94.8) 46 (18.2%) 207例(81.8%)
递归式 0.005
是的 31 (11.0) 12 (38.7%) 19 (61.3%)
没有 251 (89.0) 39 (15.5%) 212例(84.5%)

一个 年龄和大小被报告为平均数±标准差。

bEsophagogastric结。

 3.2。HER2状态和MUC2的结果、MUC5AC MUC6, p53

免疫组织化学分析检测HER2的表达在所有的情况下。患者的数量一个HER2得分为0,1 + 2 + 3 + 207(73.4%)、24日(8.5%)、5(1.8%)和46例(16.3%)。积极为HER2和p53阳性染色的百分比率为18.1%(51 282)和71.9% (202/282)。MUC2的积极率、MUC5AC MUC6分别为18.5% (52/282),71.9% (202/282),23.6% (66/282)。HER2的表达,MUC2、MUC5AC MUC6, p53是总结表 2。

相关的HER2过度MUC2、MUC5AC MUC6, p53。

变量 N (%) HER2阳性 P 价值
正面(%)( n = 5 1 ) 负(%)( n = 2 31日 )
p53 0.034
积极的 210例(74.5%) 44 (21.0%) 166例(79.0%)
负 72例(25.5%) 7 (9.7%) 65例(90.3%)
MUC2 0.004
积极的 52 (18.5%) 17 (32.7%) 35 (67.3%)
负 229例(81.5%) 33 (14.4%) 196例(85.6%)
MUC5AC 0.731
积极的 202例(71.9%) 39 (17.4%) 167例(82.7%)
负 79例(28.1%) 16 (16.7%) 64例(81.0%)
MUC6 0.043
积极的 64例(22.9%) 17 (26.6%) 47 (73.4%)
负 216例(77.1%) 33 (15.3%) 183例(84.7%)
3.3。HER2状态与临床病理特征的相关性

HER2状态和临床病理特征之间的关系如表所示 1。HER2阳性的频率与分类,劳伦分类、肿瘤的深度,节点阶段,TNM阶段,淋巴入侵。根据劳伦的分类、HER2过度更常见于肠道组织学类型(24.0%)比扩散型(14.0%)、不确定的类型(28.6%),或混合型(2.6%)。HER2过度是更常见的观察患者淋巴结转移(N0疾病,13.2%;N1疾病,13.3%;N2期疾病,30.3%;N3疾病,35.1%; P = 0 。 003年 )。和不同频率的HER2过度也估计显著(T阶段 P = 0 。 036年 )。TNM舞台上,HER2过度是更常见的患者中观察到高级阶段( P = 0 。 009年 )。her2阳性肿瘤往往表现为淋巴入侵与统计学意义( P = 0 。 027年 )。HER2过度在肿瘤的存在不会受到肿瘤位置或肿瘤大小。

 3.4。HER2和MUC2表达的相关性、MUC5AC MUC6, p53

的结果分析三个粘蛋白标记物的表达基于粘蛋白表达如表所示 2。三个标记,MUC2表达和MUC6表达HER2积极性有显著相关性( P = 0 。 004年 , P = 0 。 043年 )。之间没有相关性MUC5AC和HER2过度。p53表达与HER2积极性显著相关( P = 0 。 034年 )。

 3.5。HER2的预后意义,MUC2、MUC5AC MUC6, p53表达在胃癌

单变量分析相关因素的整体存活率在胃癌是总结表 3。HER2过度患者的存活率明显不如那些没有HER2过度( P = 0.001 )(图 2)。其他因素与生存密切相关是劳伦分类、TNM阶段,深度入侵,节点状态和淋巴入侵。没有显著差异有关MUC2生存,MUC5AC MUC6, p53表达。五个因素(HER2过度,劳伦分类、深度入侵,节点状态,和淋巴入侵)从单变量分析,选择基于 P 值< 0.05,进入Cox比例风险模型。多变量分析表明,HER2表达( P = 0.024 )和节点状态( P < 0.001 )是重要的风险因素影响结果(表 3)。

临床病理的变量的单变量和多变量分析胃癌患者的生存。

变量 相对风险(95%置信区间) P 价值
单变量
TNM阶段 5.317 (2.936 - -9.630) P < 0.001
肿瘤大小(< 5厘米) 2.962 (1.051 - -8.345) P = 0.040
深度入侵(T3-T4) 2.453 (1.649 - -3.647) P < 0.001
节点状态(N阶段) 3.973 (2.375 - -6.647) P < 0.001
p53表达(+) 0.287 (0.080 - -1.024) P = 0.054
MUC2表达(+) 1.786 (0.565 - -5.640) P = 0.323
MUC5AC表达(+) 1.728 (0.488 - -6.125) P = 0.397
MUC6表达式(+) 1.257 (0.397 - -3.977) P = 0.697
HER2过度(+) 4.673 (1.690 - -12.922) P = 0.003
劳伦分类 1.914 (1.099 - -3.337) P = 0.022
血管侵犯(+) 12.218 (4.143 - -36.029) P < 0.001
淋巴入侵(+) 17.917 (4.033 - -79.610) P < 0.001
神经入侵(+) 5.049 (1.830 - -13.926) P = 0.002
多元:考克斯及风险模型
HER2过度(+) 3.394 (1.173 - -9.819) P = 0.024
节点状态(N阶段) 3.840 (2.278 - -6.473) P < 0.001

kaplan meier生存曲线根据HER2过度在胃癌患者。

 4所示。讨论

c-erbB-2基因是一个protooncogene位于17号染色体。它表达HER2 / neu蛋白质,上皮生长因子受体(EGFR)的家庭,和酪氨酸激酶(TK)活动,调节癌症扩散( 26]。HER2基因扩增和蛋白进行靶向治疗被认为是治疗的目标anti-HER2人源化单克隆抗体(曲妥珠单抗)在各种癌症;( 27- - - - - - 35)在这些研究中,HER2表达的非常广泛的描述都是有争议的数据对于大多数癌症类型( 34]。最近,在一个开放的国际三期随机对照试验(宽外袍试验)进行在24个国家122个中心,先进的胃或胃食管结癌患者研究,以验证如果他们的肿瘤显示超表达HER2蛋白的免疫组织化学或基因扩增荧光原位杂交(FISH) ( 9]。在宽外袍的研究中,her2阳性比率在胃食管肿瘤结高于在胃癌(20.9%和33.2)。然而,它已被证明,添加曲妥珠单抗化疗改善晚期胃癌患者的生存期或胃食管结癌化疗相比, 9, 36- - - - - - 38]。

自超表达HER2在胃癌最早出版于1986年 39],许多研究已经报道的频率HER2阳性胃癌患者来自全世界各个地区。根据约根森审查和Hersom 8),积极的范围从4%到53%包含IHC孤单,从9%到18%时伊什(原位杂交)包括在内。但据报道是什么盛等。 40),里面包含IHC和,her2阳性发现率为13%。在目前的研究中,HER2阳性的速度估计为18.1%。51 her2阳性的肿瘤在目前的研究中,36个肠型和12是扩散型根据劳伦的分类。这些数据与先前的报道是一致的,肠道类型显示较高的HER2积极性比扩散/混合型[ 37, 41- - - - - - 47]。很强的相关性之间的HER2积极性和肠道组织学类型还支持我们的发现。此外,HER2过度有关肿瘤侵犯深度,淋巴结转移,pTNM阶段,淋巴肿瘤(表的入侵呈现积极的特征 2)。淋巴结转移患者明显更频繁的低分化肿瘤组织学。一些先前的研究已经报道的存在之间的关系的存在淋巴结转移和肿瘤HER2过度( 42, 48]。这一发现表明,肿瘤生物学的子群患者肿瘤HER2过度倾向于通过淋巴系统扩散。这一发现表明,潜在的临床效益HER2-targeted疗法的辅助或新辅助设置node-positive胃癌患者。

在乳腺癌中,HER2基因的超表达与贫穷有关结果,更高的死亡率,增加高复发和转移 1, 49, 50]。一般报道,HER2过度与积极的生物学行为和预后不良,尽管胃癌(一些相互矛盾的结果 2, 5, 45, 51- - - - - - 60]。我们的研究证实,HER2阳性淋巴侵袭和淋巴结转移有关(包括pN阶段)(与之前的研究结果相一致 53, 54, 56, 59, 61年]。我们的研究表明,HER2过度与胃癌的进展。

然而,HER2状态和预后之间的关系在胃癌仍是有争议的,以及HER2放大或超表达之间的相关性和有利的生存只有被证明在一些研究[ 9, 62年, 63年]。一些研究表明,HER2过度强烈与分化或肠道类型胃癌症有关,通常有更好的预后比未分化或扩散的癌症类型。这可能是争论的主要来源周围的HER2过度的预后价值。但大多数评估本协会发表的研究表明her2阳性胃癌症的预后不良。在我们的研究中,HER2过度与不良预后相关。

本研究检验了之间的联系胃癌的粘蛋白标记和HER2状态。我们检查的三个粘蛋白标记,MUC2的表达(杯状细胞)和MUC6(粘液颈细胞,幽门腺)与HER2积极性显著相关。

因为MUC2强烈与肠道组织学类型在我们的研究( P = 0.004 ),似乎MUC2和HER2表达之间的相关性可能反映了之间的联系肠道癌症细胞的分化和HER2表达。

的 p5317号染色体基因也位于c-erbB-2基因。一个代表性的肿瘤抑制基因,基因的突变是发现在大多数肿瘤来自胃肠道系统,泌尿生殖系统、皮肤( 64年]。野生型的 p53基因参与分化、增殖和凋亡的细胞,而突变类型被认为是引起非典型细胞生长的 65年]。积累p53蛋白在癌的细胞核关联与突变的存在 p53基因( 36, 38]。我们的研究表明p53超表达之间有很强的相关性和HER2阳性,表明p53异常的可能角色HER2阳性胃癌的发展。这些发现与之前的研究相一致,报告了p53核染色和HER2积极性之间的相关性 19, 21]。有趣的是,一些研究也报道了p53的改变之间的联系和肠道组织学类型。一致,我们的研究证实,p53超表达是经常发现在肠型胃癌 25, 53]。这些结果表明,肠道癌症细胞的分化,以及HER2和MUC2表达,也可能与p53的表达。这些分子的意义的表达在肿瘤生物学和预后方面需要进一步研究决定。

这项研究有一些局限性。虽然我们专注于胃癌治疗治疗切除,我们不能评估辅助化疗的效果。大多数早期胃癌患者没有接受辅助化疗,患者和更高级的阶段与异构辅助化疗治疗协议。肿瘤位置的影响不是由于小数量的分析心脏来源的病人(0.6%)包括在这项研究中有一个相对较低的近端胃癌的发病率在亚洲患者相比,西方国家的发病率。因此,有太少的病人评估肿瘤位置的差异。本研究包括随访时间相对较短,尤其是肿瘤的维护问题。需要长期随访来确定HER2表达之间的联系和粘蛋白标记和p53的胃癌的预后。

 5。结论

总之,我们在282年评估HER2状态样本连续手术的胃癌病例。总her2阳性率为18.1%。HER2过度与劳伦分类,TNM阶段,深度入侵,节点状态和淋巴入侵。和MUC2 MUC6与HER2积极性显著相关。HER2状态被发现与几个相关临床病理的特点与胃癌的侵袭性行为有关,尤其是淋巴结转移和淋巴入侵。这一发现表明,潜在的临床效益HER2-targeted疗法的辅助或新辅助设置node-positive胃癌患者。

这个研究表明,HER2过度是一个独立的可怜的胃癌的预后因素。因此,HER2表达可能是一个有用的标记来预测手术切除胃癌患者的结果。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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