文摘

目标。我们研究的目的是比较S-1-based治疗的有效性和安全性(SBT)与5-fluorouracil-based治疗晚期大肠癌的(FBT) (ACRC)。方法。所有符合条件的随机对照试验的荟萃分析(相关的)使用RevMan 5.1.0执行软件。结果。共有1625名患者从十二个相关的包括SBT组的820名患者和805名患者在炉膛温度组进行分析。荟萃分析的整体存活率(危害比HR = 0.94, 95% CI = 0.80 - -1.10),无进展生存(HR = 1.03, 95% CI = 0.91 - -1.18),和总体反应率(优势比= 1.23,95% CI = 1.00 - -1.53)显示SBT组和炉膛温度组之间没有统计学意义。在统计上有显著差异的荟萃分析显示更少的级配3 - 4嗜中性白血球减少症的发病率(或= 0.49,95% CI -0.68 = 0.35)和恶心/呕吐(或= 0.41,95% CI = 0.23 - -0.72) SBT组,并没有统计上的显著差异的发病率3 - 4年级贫血、血小板减少、白细胞减少,两组之间的腹泻,和治疗相关的死亡。结论。SBT有相似的疗效和安全比炉膛温度,一个有吸引力的替代FBT ACRC的病人,但进一步的调查不同人群需要确认一下。

1。介绍

尽管先进的诊断和治疗,直肠癌仍第三大癌症,估计全世界每年有1233700新发病例和608700例死亡(1]。对晚期大肠癌的患者(ACRC),获得治疗疗法通过手术或放射治疗是复杂的;因此,全身化疗是主要的有效治疗,可以延长生存期,提高患者的生活质量2]。

多年来,传统的连续输注5 -氟尿嘧啶(研究者用)结合亚叶酸(LV)姑息治疗的支柱ACRC [2),研究者用的组合和LV铂(FOLFOX)或伊立替康(有效率)已经被公认为标准的一线治疗ACRC [3]。然而,政府传统的研究者用方案是耗时的,不舒服,不方便的病人,因为连续输液需要留置中心静脉导管相关感染和血栓的风险增加和普通医院。

作为研究者用的替代品,s - 1 (Taiho制药公司、东京、日本),口服fluoropyrimidine,是一种综合的三个药理化合物(喃氟啶,gimeracil [CDHP],和oteracil钾[含氧的])的摩尔比1:0.4:1。喃氟啶是一种前体药物,主要由肝酶转化细胞色素P450 (CYP) 2 a6研究者用,CDHP dihydropyrimidine脱氢酶抑制剂,可以延长半衰期的研究者用,含氧的可以减少毒性作用的研究者用通过抑制磷酸化的研究者用fluorouridine一磷酸在胃肠道4]。S-1-based疗法(SBT)也发现有类似的疗效和安全性5-fluorouracil-based疗法(FBT)治疗晚期胃癌(AGC) [5),已被批准用于治疗患者的AGC在日本。

这个问题SBT是否有相似的疗效和安全性FBT治疗ACRC很值得探索和研究。最近,已经有一系列的试验比较与研究者用s - 1在mono或联合治疗ACRC [6- - - - - -17]。然而,单一的研究可能不是动力足够全面评估的有效性和安全性,和到目前为止仍然没有一个荟萃分析的ACRC SBT与炉膛温度。因此,我们目前的荟萃分析执行的所有符合条件的研究比较两种治疗方法和评估ACRC的病人的临床疗效和安全性。

2。方法

2.1。文献检索

我们进行了一次全面的搜索通过检查PubMed、Embase,随机对照试验和Cochrane图书馆数据库(相关的)从开始到11月15日,2013年,使用各种组合不同的术语“直肠癌”,“s - 1”,”研究者用”,“随机对照试验,”及其同义词或类似的词(“附录”显示Embase的搜索策略和搜索策略也称为其他电子数据库)。此外,所有抽象的美国临床肿瘤学会(ASCO)会议从开始到2013也寻找相关的相关的,和引用识别文章中提到的是手动搜索。搜索是没有限制的语言。

2.2。包含和排除标准

毕业典礼前的纳入和排除标准划定的文献搜索。在这个荟萃分析中符合条件的研究如果他们符合所有下列条件:(1)参与者组织学证实的患者,先进,复发,或转移性结直肠癌并没有严重的基础疾病,只有个随机对照试验被认为是(2),(3)试验比较SBT和炉膛温度:单一或联合治疗的s - 1与研究者用而不是被额外的药物或治疗措施(即。,实验和控制武器的区别只有s - 1联合治疗和研究者用组件)。因此,研究满足以下标准被排除在外:(1)交叉研究和(2)研究失去访问率> 20%。

2.3。数据提取

基本数据仔细从所有符合条件的研究由两个独立调查人员(Jia-Xiang你们Lian-Ying Ge),和差异终于解决了两位作者之间的共识(Jia-Xiang你们Lian-Ying通用)。从每个研究中,我们收集的信息在下列事项:第一作者的名字,出版年,国家/地区的起源、研究设计、特征的参与者,干预措施和结果。当有一些更新的研究结果,我们提取更新后的结果。包含的研究只有抽象,我们也获得有关临床试验信息ClinicalTrials.gov数据库(http://www.clinicaltrials.gov/)。

2.4。对纳入研究的质量评价

两位作者(Jia-Xiang你们Lian-Ying Ge)评估的质量合格的独立研究,与分歧解决第三个作者(Shao-Zhang周),直到协议。Cochrane协作的工具的指导与风险评估相关的偏见(5.1.0)[20.),我们认为以下标准来评价相关:随机序列生成、分配隐藏,绑定的参与者和人员,绑定的结果评估,不完整的结果数据,选择报告,和其他偏见。在所有情况下,高风险,低风险,或不清楚风险被用来评估偏差的风险,如果不够详细报道所发生的事情在这项研究中,偏见的判断通常会不清楚风险。

2.5。统计分析

统计分析的危害比(人力资源)和95%可信区间(CI)总生存期(OS)和无进展生存(PFS)的比值比(或)和95% CI整体回应率(ORR),疾病控制速率(DCR),一到两年生存率(SR),和3 - 4级不良事件(AEs)计算使用RevMan 5.1.0软件。或者被定义为部分和完全缓解率的总和在实体肿瘤根据响应评估标准,和DCR奥尔和稳定的疾病率的总和(21]。首先,使用固定效应模型 测试和 执行统计评估异质性 或 被认为是研究之间的异质性。如果存在异质性,灵敏度分析或随机效应模型是应用。目视检查不对称的漏斗图被用来估计潜在的发表偏倚(22]。为了补充漏斗图,Begg的测试23)和食叶蛾的测试(24)方法进行使用占据12.0版本软件(占据公司,大学城,TX)。

3所示。结果

3.1。研究和病人特点

搜索策略产生了400条记录。其中,79副本被淘汰,302篇文章被排除由于不合时宜回顾他们的标题和摘要。剩下的19个记录得到进一步确定资格。我们排除了另一个五篇文章:两篇文章由于单臂试验(25,26),一篇文章由于汇集分析(27),和两个试验没有比较SBT和炉膛温度28,29日]。所以十全文6,7,9,11- - - - - -17)和四个抽象(8,10,18,19根据入选标准)被确定,审判的报道另et al。19)是更新的研究部分审判的结果报道Ojima et al。10),试验报告的巴巴et al。18)是更新的研究部分审判的结果报道Muro et al。9]。因此,只有十二个研究[6- - - - - -17)评估1625名参与者资格包括荟萃分析,流程图(图中描述1)。表1显示这些十二个人试验的特点对作者(年),国家,人口数据,持续时间、干预,结果测量和研究设计。

表1
主要特点的研究包括在分析中。

图1
流程图显示荟萃分析的研究选择的过程。
3.2。合格的质量研究

所有纳入研究的特征进行了详细的评估。所有的研究包含术语“随机”,但只有三个相关的6,9,16]报道的随机序列生成方法,只有两个相关的(9,16分配隐藏详细报道。此外,尽管三全文(9,12,16)是开放的和其他九个试验并未提及是否采用盲法,这些都是可能影响质量评估结果。两个相关的(9,16]充分描述了缺失数据或缺失的原因和意图治疗分析的随机患者。八个相关(6,7,11- - - - - -15,17]报告完整的结果数据。十个相关的没有其他的偏见。两个试验(8,10)是抽象和包括信息不足的结果数据,选择性报道和其他偏见(数字2和3)。


图2
偏见的风险简介:审查作者的判断每个偏差的风险项为每个包括研究。

图3
偏见的风险图:审查作者的判断每个偏差的风险项比例在所有纳入研究的特征。
3.3。总生存期

三个操作系统提供的四个试验数据(16,18,19]。集中人力资源的操作系统显示SBT之间没有显著差异,炉膛温度产生人力资源为0.94 (95% CI 0.80 - -1.10)通过使用固定效应模型,和没有明显异质性研究( , )(图4)。


图4
森林的危险比总体存活率。
3.4。一到两年生存率

三个老试验提供的数据(9,10,16,19]。一到两年的合并或SR显示没有明显区别SBT和炉膛温度(1年期SR:或= 0.99,95% CI = 0.74 - -1.33;2年SR: = 1.01, 95% CI = 0.76 - -1.35)通过使用固定效应模型,没有跨研究异质性(1年期SR: , ;2年SR: , )(图5)。


图5
森林的优势比一到两年的存活率。
3.5。无进展生存

三个试验提供了PFS数据(10,16,18]。汇集了PFS的人力资源显示SBT和炉膛温度没有明显区别(HR = 1.03, 95% CI = 0.91 - -1.18),和PFS的集中人力资源是由使用固定后果模型,没有异质性( , )(图6)。


图6
森林的风险比无进展生存。
3.6。整体反应率或疾病控制速度

奥尔(包括研究提供了所有信息6- - - - - -17]。如图7,或者在固定效应模型的合并或为1.23(95%置信区间:1.00—-1.53)和小异质性的证据( , ),这表明有SBT组和炉膛温度组之间没有显著差异。11个试验报告及数据6- - - - - -8,10- - - - - -17),汇集数据的荟萃分析表明,DCR不是不同的两组之间(或= 1.37,95% CI = 0.99 - -1.89),和没有异质性试验( , )(图8)。


图7
森林的总体响应率的比值比。

图8
森林的疾病控制速度的比值比。
3.7。安全

分级的结果3和4 AEs分析表所示2。

表2
毒性荟萃分析的结果比较先进的s - 1与研究者用结肠直肠癌。

嗜中性白血球减少症在血液毒性:四个试验的荟萃分析9- - - - - -11,16]包括SBT组的541名患者和533名患者在炉膛温度组显示评分3 - 4嗜中性白血球减少症是不太可能发生在SBT组(或= 0.35,95% CI -0.47 = 0.27),但有显著的异质性在这些试验( , )。敏感性分析表明,试验报告的山田et al。16)是异质性的主要来源。删除这个研究之后,异质性被淘汰( , ),集中三个试验的结果运用固定效应模型还表明,级配3 - 4嗜中性白血球减少症明显不太可能发生在患者的SBT比炉膛温度(或= 0.49,95% CI = 0.35 - -0.68)(图4(b))。

白细胞减少:十个试验的荟萃分析6,7,9,11- - - - - -17对级配3 - 4白细胞减少),这包括SBT组的734名患者和726名患者的FBT组,显示两组之间无显著差异(或= 0.75,95% CI -1.04 = 0.55),没有明显的异质性在研究( , )。

贫血:9个试验(6,7,9,11,12,14- - - - - -17]报道3 - 4贫血评分评估1417名参与者(SBT), ;炉膛温度, ),汇集数据的荟萃分析显示两组之间无显著差异(或= 1.33,95% CI = 0.83 - -2.15),和没有明显异质性研究( , )。

血小板减少症:9个试验的集中或分段3 - 4血小板减少症(6,7,9,12- - - - - -17评估1411名参与者(SBT), ;炉膛温度, )显示两组之间无显著差异(或= 1.05,95% CI = 0.51 - -2.15),和没有明显异质性研究( , )。

在nonhematologic毒性腹泻:包括所有研究提供了信息等级3 - 4类腹泻。12个试验的荟萃分析显示显著的异质性在试验( , )。灵敏度分析没有发现异质性的主要来源。所以12个试验的荟萃分析评估1625名参与者(SBT), ;炉膛温度, )在随机效应模型中显示两组之间无显著差异(或= 1.25,95% CI -2.69 = 0.58)。

恶心/呕吐:十个试验的荟萃分析(6- - - - - -9,12- - - - - -17评估1471名参与者(SBT), ;炉膛温度, )固定效应模型显示两组之间无显著差异(或= 0.41,95% CI -0.72 = 0.23),无异质性( , )。

性口炎:9个试验(6- - - - - -9,12,13,15- - - - - -17]报道分级评估1426名参与者(SBT), 3 - 4性口炎 ;炉膛温度, ),汇集数据的荟萃分析显示两组之间无显著差异(或= 2.21,95% CI = 0.83 - -5.88),和没有明显异质性研究( , )。

治疗相关的死亡(TRD):数据在TRD可供5试验(8,9,11,16,17),包括1087个参与者(SBT), ;炉膛温度, 在荟萃分析)。池或五个试验显示TRD没有明显不同的两组之间(或= 0.72,95% CI = 0.24 - -2.19),和没有异质性研究( , )。

3.8。发表偏倚

的视觉检查漏斗图提出了一个研究大致对称分布(图9),这表明没有发表偏倚。此外,根据Begg的测试( )和食叶蛾的测试( 发表偏倚),也没有找到。


图9
漏斗图。

4所示。讨论

据我们所知,这是第一个荟萃分析评价疗效和安全性的ACRC SBT与炉膛温度。共有1625名患者从十二个相关的包括SBT组的820名患者和炉膛温度组的805名患者进行了分析。对奥尔、DCR和一或两年的老,我们荟萃分析显示SBT和炉膛温度组之间没有显著差异,这表明SBT一系列FBT ACRC的病人。和联合分析表明,SBT有类似PFS和OS炉膛温度。所有这些结果显示SBT有相似功效ACRC FBT的病人。

安全性,我们荟萃分析显示,3 - 4级毒性如贫血、白细胞减少、血小板减少症、腹泻、和TRD两组之间的相似,但评分3 - 4中性粒细胞减少(或= 0.49,95% CI -0.68 = 0.35)和恶心/呕吐(或= 0.41,95% CI = 0.23 - -0.72)不太可能发生在SBT组比炉膛温度组。因此,与炉膛温度相比,SBT可以减少一些毒性ACRC的病人。由于显著的异质性在3 - 4级中性粒细胞减少,敏感性分析发现异质性的贡献者,山田试验报告等。16],异质性的主要来源可能归因于不同的治疗方案;例如,治疗方案的试验报告的山田等人有生物靶向药物(贝伐单抗),但其他的治疗方案研究的荟萃分析没有包括贝伐单抗。关于3 - 4级腹泻、敏感性分析也执行,但非均质性的因素不能被识别;这些可能与年龄的变化,性能状态的病人,剂量和方案之间的治疗试验。因此,随机效应模型应用于弥补这一缺陷。

卡培他滨是另一个口头fluorouracil-derivative持续静脉注射药物旨在模拟研究者用的30.)的疗效和安全性已发现至少相当于研究者用ACRC的许多研究[31日]。然而,2012年,香港等人的3期临床试验报告显示非铂和s - 1 (SOX)与铂和卡培他滨(XELOX) ACRC,与中位数PFS袜组的8.5个月和6.7个月XELOX组(HR = 0.79, 95% CI 0.60 - -1.04),两组和可控的毒性(28]。后随机二期研究的结果也表明,袜和XELOX方案积极和患者耐受性良好方案ACRC [29日]。这些研究间接暗示S-1-based化疗(SBCT)可以被视为一个替代化疗策略5-FU-based化疗(FBCT) ACRC的病人。

最近5-FU-based化疗加贝伐单抗(FBCT +贝福)被广泛用于一线治疗ACRC [32,33),但S-1-based化疗加贝伐单抗(SBCT +贝福)仍处于研究阶段。2013年,山田等人进行了随机三期试验,表明SBCT +贝福是一系列FBCT +贝福ACRC的一线治疗,平均PFS的SBT组11.7个月和11.5个月FBT组,两个组和AEs的(16]。此外,SBCT +贝福PFS的中位数约2个月时间比类似的SBCT没有贝伐单抗治疗的患者具有类似特征的三期临床试验报道香港et al。28]。更重要的是,SBCT +贝福不需要长期输液过程,降低了病人的不便。因此,相比之下,FBCT +贝福SBCT +贝福提供了很大的优势,是一种很有前途的方案ACRC的病人。

值得注意的是,s - 1有不同的最佳剂量和安全病人在不同地区和人群。自体内CYP2A6基因表现肝酶基因多态变量转换喃氟啶研究者用不太频繁的比东亚人白种人,白种人的s - 1的剂量过大可能会降低病人比病人在东亚;换句话说,毒性也更常见于白种人患者暴露于相同剂量的s - 1 (34,35]。此外,肌酐清除率的变化也与s - 1相关的毒性,这意味着剂量调整时应考虑s - 1用于肾功能受损的患者(16]。因此,使用不同剂量的s - 1应该澄清合适的人口。

有几个限制在这个荟萃分析。首先,因为所有的研究包括在分析来自东亚,结果需要确认在其他国家。第二,研究的质量并不能被看作是高,只有三个相关的(6,9,16报道的随机序列生成方法,和两个相关的9,16分配隐藏详细报道。应提供更多的相关的方法学质量改善更新。第三,两项研究的荟萃分析是抽象8,10),不完全信息可能限制SBT的估计效果。此外,每个病人信息为每个审判并不是获得做出全面的分析。最后,有一个对AEs异构的结果。

总之,我们的荟萃分析显示SBT有相似的疗效和安全比FBT ACRC的病人。由于其简单和方便管理的优点,SBT将是一个有吸引力的替代FBT ACRC的病人,尤其是对门诊病人。由于s - 1公差的变化在不同的地区和人群,进一步高质量的相关和不同的需要在未来人口的研究来证实它。

附录

EMBASE搜索条件:(1)“直肠癌”:ab、钛或“直肠”:ab, ti或“结肠”:ab, ti或“肠”:ab, ti或“结直肠癌”/经验或“结直肠肿瘤/经验;(2)“喃氟啶gimeracil oteracil钾”:ab、钛或“s - 1”: ab, ti或“TS-1”: ab, ti或“gimeracil + oteracil钾+喃氟啶”/经验;(3)“氟尿嘧啶”:ab、钛或“研究者用”:ab, ti或“氟尿嘧啶/经验;(4)“试验”:ab、钛或“随机”:ab, ti或“随机”:ab, ti或“随机”:ab, ti或“团体”:ab, ti或“安慰剂”:ab, ti或“随机对照试验”/经验或“随机对照试验(主题)”/经验;(5)# 1和# 2和# 3和# 4。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

(你们和陈加威了同样的工作。