是幽门螺杆菌感染十二指肠溃疡或辅助因子的主要原因？对证据的审查

摘要

幽门螺杆菌（幽门螺旋杆菌)在消化性溃疡疾病的多因素病因学中起作用。之间的联系幽门螺旋杆菌感染和十二指肠溃疡病现在已经建立。其他的因素及其与生物的相互作用可以发起溃疡性过程。事实上，根除幽门螺旋杆菌感染导致在大多数十二指肠溃疡患者和事实，即感染的患病率溃疡患者比正常人群高长期治愈赞成它是溃疡的首要原因的有力的论据。在这一概念有问题的是需要解释，如为什么只有感染者中的少数发展十二指肠溃疡时感染幽门螺旋杆菌是普遍的。有证据表明幽门螺旋杆菌感染已经流行了几个世纪，但十二指肠溃疡在二十世纪初变得普遍。十二指肠溃疡的患病率在高发病率的国家并不高幽门螺旋杆菌感染。本文提出辩论提出的观点两组工人的点在该领域是否幽门螺旋杆菌感染是十二指肠溃疡的主要原因或继发因素。

1.它是溃疡的主要原因（N. Ananthakrishnan和维克拉姆凯特）

1.1。幽门螺杆菌是十二指肠球部溃疡的主要原因

的隔离幽门螺杆菌(H. pylori)当Marshall推测这些微生物可能是胃炎的原因并在消化性溃疡的病因学中发挥重要作用时，胃粘膜产生兴奋[1]。幽门螺旋杆菌感染几乎总是与炎性反应相关联;然而，只发生在慢性感染个体的子集，消化性溃疡及胃癌幽门螺旋杆菌。据推测，细菌和宿主因素都导致了这种不同的反应。

的作用幽门螺旋杆菌作为胃病原体是依赖于毒力因子和致病机制。毒力因子是那些允许幽门螺旋杆菌胃腔的螺旋形、运动性、适应性酶、蛋白质和粘附胃粘膜细胞和粘液的能力[2]。致病机制是那些导致直接向胃粘膜屏障包括其毒素像吸尘器A和CAG A和炎症介质的破坏。

1.2。致病机制和毒力因子

螺旋形状和生物体的鞭毛允许在粘液和在胃液高效蠕动。通过在胃液打破脲脲酶似乎产生围绕所述生物体足够碳酸氢根和铵离子以允许通过胃酸屏障其安全通道以到达保护粘膜层。氨升高胃粘膜层的约6至7将pH [3]。众所周知，它消耗好氧细胞的-酮-戊二酸，三羧酸循环的基本底物。高浓度的氨产生的液泡与细胞暴露于Vac毒素时所看到的液泡完全相同幽门螺旋杆菌[4]。一旦进入胃粘液，幽门螺旋杆菌是能够将其自身附着到磷脂如磷脂酰乙醇胺，唾液酸化的糖蛋白如神经节苷脂monosialic 3（GM3）和路易斯B抗原存在于与O型血的人[五，6]。一旦附着在黏液层和粘膜上，幽门螺旋杆菌分泌可溶性蛋白酶和磷脂酶，可能对黏液层和底层细胞的完整性都有害。时，胃液的“润湿性”增加幽门螺旋杆菌可能由于磷脂组分的部分溶解而存在[7]。

其中一个最重要的方面幽门螺旋杆菌致病性是“空泡毒素”，这是几乎所有的患者表现幽门螺旋杆菌伴发十二指肠溃疡[8，9]。标记的细胞毒素基因的细胞毒素蛋白质称为真空吸尘器a .第二个127 kDa叫做cytotoxin-associated基因Cag a . Cag是标记的空泡毒素效应和基因Cag只是礼物当VacA细胞毒素的效果。这类生物已被分为I型生物(含Cag A和Vac A)，它们更容易产生溃疡;II型生物(缺乏Cag A且不产生细胞毒素)[8，9]。几乎所有十二指肠溃疡患者都有这种毒素的抗体。这是决定所有患者病情的因素之一幽门螺旋杆菌无十二指肠溃疡。

最近，在一些人群中发现了一种新的致病因子——十二指肠溃疡促进基因a (dupA)。最近的荟萃分析研究了dupA基因型和H。幽门螺杆菌通过使用来自世界各地dupa基因型阳性的2358例患者的既往报告，得出相关的临床结果。发现48%的dupA与十二指肠溃疡有关(,优势比，置信区间CI = 1.1-1.7);然而，dupA阳性的流行率及其与疾病的关联在世界各地不同地区有所不同[10]。在另一项来自印度的研究中，总共有140个幽门螺旋杆菌株十二指肠溃疡分离和非溃疡性消化不良（NUD）患者通过PCR和点杂交来确定开放阅读框(ORFs)的存在。”jhp0917和jhp0918” [11]。PCR和dot-blot结果显示“jhp0917和jhp0918”在37.3％（83分之31）和12.2% (7/57)幽门螺旋杆菌分别从十二指肠溃疡和非溃疡性消化不良患者中分离出菌株。在该人群中，从十二指肠溃疡患者分离出的菌株中dupA的患病率明显高于NUD患者(,可能，置信区间=1.60-11.74）。作者认为DUPA可以被认为是十二指肠溃疡患者在印度的生物标志物。

利瓦伊等人报告，胃泌素水平升高是由于幽门螺旋杆菌从而诱发感染胃酸分泌增加导致十二指肠溃疡[12]。根除幽门螺旋杆菌取消了高胃泌素血症暗示这是由于幽门螺旋杆菌感染。

生长抑素缺乏症见于感染患者的胃窦幽门螺旋杆菌[13]。随后发现胃炎患者免疫反应性生长抑素、D细胞和生长抑素信息均下降[13，14]。如任一遗传倾向的结果，或者在G-细胞或d细胞功能因的改变幽门螺旋杆菌感染后，一些患者会发展为增加的顶骨肿块。顶叶肿块的增加导致胃酸负荷的增加，从而导致一些患者十二指肠上皮化生。幽门螺旋杆菌- 相关胃窦炎似乎是先决条件的十二指肠化生的区域定殖和十二指肠炎的外观和十二指肠溃疡[14]。患者的幽门螺旋杆菌-与十二指肠溃疡相关的十二指肠溃疡主要有定植幽门螺旋杆菌患者非溃疡性消化不良强烈预测十二指肠溃疡的后续发展[15]。这些因素之间提供一个链接幽门螺旋杆菌、胃炎、酸分泌过多和消化性溃疡。

1.3。的角色幽门螺旋杆菌在十二指肠溃疡病

1.3.1。单纯性十二指肠球部溃疡

研究表明幽门螺旋杆菌在消化性溃疡的多因素病因学中起作用，酸攻击和粘膜防御等多种因素相互作用[12，14，16]。它是由遗传，性别，血型，吸烟，年龄，以及各种生理因素，包括酸输出调制[16]。这些和其他考虑解释的高频之间的差异幽门螺旋杆菌在人口中感染十二指肠溃疡的比例不到10%。

的患病率幽门螺旋杆菌十二指肠溃疡感染一直被发现在90%至100%之间[17，18]。在我们早期的报告中，我们发现十二指肠溃疡患者的发病率明显更高幽门螺旋杆菌在91％与正常对照相比[19]。大多数用于治疗十二指肠溃疡的药物的目的是减少酸的分泌和通过减少酸的攻击促进愈合;然而，这种抗分泌疗法对肾上腺素无明显影响幽门螺旋杆菌并不能纠正胃十二指肠炎的根本状态。因此，在停止抗分泌治疗后，粘膜仍然是异常的，容易复发溃疡。因此，治疗不能解决的作用幽门螺旋杆菌在导致溃疡的粘膜炎症中，可能只会带来短期的好处。

根除感染已被证明毫无疑问，以显着改变十二指肠溃疡病的自然病程。多个系列的显示低或在一年时的端部无溃疡的复发的70％以上的自然复发率相比[20.，21]。一些研究，马斯特里赫特III共识报告和第二届亚太地区共识指南幽门螺杆菌感染，已证明溃疡复发的病人中只有一小部分成功幽门螺旋杆菌与根除相比，复发率为50%或更高在一年内，当生物体存在，因此幽门螺旋杆菌根除患者的十二指肠球部溃疡病推荐[22-28]。在Cochrane系统评价，得出的结论是幽门螺旋杆菌根除治疗是有效的治疗幽门螺旋杆菌消化性溃疡呈阳性反应[29]。然而，消除已被证明是困难的，再感染率在发展中国家高。复发或再感染幽门螺旋杆菌是常见的，可能是消化性溃疡病的复发的重要因素，因为成功消灭几乎消除了十二指肠球部溃疡复发[三十]。发展中国家治疗方案选择不当，如含硝基咪唑的方案，或由于使用复杂方案导致低依从性等因素导致治疗效果不佳，导致复发或再感染。溃疡的复发往往是由于复发，而不是复发后，成功根除。

以前的报告证实了这样一种观点幽门螺旋杆菌感染是防止溃疡复发十二指肠溃疡患者的最重要的决定因素，并支持其在十二指肠溃疡病的主要因素的作用。

1.3.2。幽门螺杆菌及合并十二指肠溃疡

十二指肠溃疡的主要并发症是出血、穿孔和胃出口梗阻。

出血。出血是慢性十二指肠溃疡最常见的并发症。30%的溃疡出血严重[31]。大多数研究报告的患病率较高幽门螺旋杆菌出血十二指肠溃疡。Kadayifei报道的高患病率幽门螺旋杆菌十二指肠溃疡出血患者的感染率为88%，而非合并十二指肠溃疡患者的感染率为67.2% [32]。他建议进行根除治疗幽门螺旋杆菌对于所有患有幽门螺旋杆菌阳性十二指肠球部溃疡，防止再出血。我们也发现一个显著发病率较高幽门螺旋杆菌十二指肠溃疡出血患者的比例为89%，而对照组为60% [33]。有研究表明，持久性幽门螺旋杆菌感染是十二指肠溃疡出血复发的独立预测因子[34-36]。它也已看到，Cag阳性幽门螺旋杆菌感染与出血风险增加有关[37]。

在另一项对103名十二指肠溃疡出血患者的西班牙研究中，发现在平均27个月的随访中，在93名被根除的患者中没有一例再出血，这表明如果患者接受治疗，十二指肠溃疡出血实际上可以消除幽门螺旋杆菌根除治疗(38]。最近的一项研究报告指出，消化性溃疡再出血实际上患者不发生出血以下十二指肠溃疡幽门螺旋杆菌根除[39]。

从文献中获得本数据看来的该持久性幽门螺旋杆菌感染是造成十二指肠溃疡出血患者再出血的重要因素之一，对所有十二指肠溃疡出血阳性患者应推荐常规根治治疗幽门螺旋杆菌感染。

胃出口梗阻。虽然迷走神经切断和排水的常规手术对这种并发症十二指肠球部溃疡，通常执行，一些学者主张镜下球囊扩张及幽门螺旋杆菌消除此基团[40，41]。Lam等。推荐内镜与扩张幽门螺旋杆菌十二指肠溃疡及胃出口梗阻患者的根除[42]。我们已经找到的高患病率幽门螺旋杆菌患者十二指肠溃疡和胃癌出口梗阻[43]。无论溃疡是活跃的还是愈合的，这都是正确的。Gisbert和Pajares在一篇评论文章中推荐幽门螺旋杆菌而胃出口梗阻的治疗则应从药理学入手予以根除幽门螺旋杆菌而扩张或术中应保留给谁不给药物治疗无效的患者[44]。这些报道表明，虽然扩张胃出口良性梗阻进行解除，根除幽门螺旋杆菌是该治疗的一个重要组成部分如阻塞的溃疡也与相关联的幽门螺旋杆菌。

穿孔。在过去几年中，发表了关于……的作用的报告幽门螺旋杆菌在穿孔十二指肠溃疡[45-49]。关于两者之间联系的早期报告幽门螺旋杆菌而在上个世纪九十年代十二指肠溃疡穿孔建议的患病率幽门螺旋杆菌在十二指肠溃疡穿孔患者中含量高[50-52]。

与…有联系幽门螺旋杆菌许多研究假设十二指肠溃疡穿孔感染，关注的重点是在简单封闭十二指肠溃疡穿孔后，清除微生物对溃疡复发的影响[45-49，53，54]。在我们研究所早期的一项研究中，前瞻性组202例，回顾性组60例，均行十二指肠溃疡穿孔单纯封堵术，结果发现每隔一段时间随访幽门螺旋杆菌复发性或残留性溃疡患者的感染率明显较高[55]。Metzger等人建议立即和适当的幽门螺旋杆菌对于穿孔十二指肠溃疡根除治疗单纯缝合后降低了复发率[56]。在150名患者最近的研究中与十二指肠溃疡穿孔以下包括一个预期的基础上简单闭合，我们发现相比于noneradicated患者表明70％时复发溃疡的这种存在是在根除患者18.6％幽门螺旋杆菌根治可减低简单封闭后溃疡复发的风险[57]。

在最近的一次系统回顾和荟萃分析幽门螺旋杆菌单纯根治治疗十二指肠溃疡穿孔后，合并溃疡复发发生率在1年以上幽门螺旋杆菌灭团为5.2％（95％置信区间为0.7和9.7（CI）），当与具有0.25 95％CI，对照组（35.2％）相比，0.4547]。合并相对风险为0.15,95% CI为0.06至0.37。作者的结论是幽门螺旋杆菌十二指肠球部溃疡穿孔的单纯缝合后消灭给出比抑酸治疗noneradication预防溃疡复发的效果更好，所以应该建议对所有感染者。

从前面提到的所有的数据看来，幽门螺旋杆菌感染确实起到建议在所有受感染的患者下面这个简单的关闭，以防止溃疡复发十二指肠溃疡穿孔和消除了重要的作用。

1.4。结论

文献中的有力证据幽门螺旋杆菌病因十二指肠溃疡和根除疗法报告幽门螺旋杆菌在防止复发的简单和复杂的十二指肠溃疡建议幽门螺杆菌是十二指肠溃疡的主要原因。

2.这不是主要原因，但一个次要因素延迟愈合（弗兰克一托维）

事实上，根除幽门螺旋杆菌感染导致在大多数十二指肠溃疡患者和事实，即感染的患病率溃疡患者比正常人群高长期治愈赞成它是溃疡的首要原因的有力的论据。在这一概念有需要解释的困难。(一)感染幽门螺旋杆菌广泛感染，但只有少数感染者会出现十二指肠溃疡[58]。(b)有证据表明幽门螺旋杆菌感染已经流行了几个世纪;然而，十二指肠溃疡在二十世纪初变得普遍[59-66]。(c)十二指肠溃疡的患病率在高发病率的国家并不高幽门螺旋杆菌感染的就好像它是因果的预期。地理位置十二指肠溃疡的发病率不对应的流行幽门螺旋杆菌。在总体发病率相同的国家内幽门螺旋杆菌十二指肠溃疡的流行程度可能因地区而异[67-81]。

对这些问题的一种解释是幽门螺旋杆菌已经出现和可能占十二指肠溃疡的在二十世纪之交开始和在溃疡的发病率的地域差异。这个概念被发现，十二指肠溃疡患者更容易感染毒株较正常人群的支持。在这种观念是十二指肠溃疡在一个国家的患病率是不相关的毒株的流行的事实。在强毒株的患病率很高的国家有在十二指肠溃疡的患病率没有相应的增加[82]。

除上述困难，还有一些怀疑是否其他异常幽门螺旋杆菌感染可能是十二指肠溃疡的主要原因。(一)有大量来自不同国家的内镜报告幽门螺旋杆菌与非甾体抗炎药无关的十二指肠溃疡发生率为14% - 72%，在低发生率的国家更常见幽门螺旋杆菌感染(68，83-87]和患者溃疡的历史很短[88，89](b)有十二指肠溃疡根除后复发而无再感染的报道[68，84]。(c)低至急性十二指肠溃疡穿孔的50％是幽门螺旋杆菌负[90]。

因此，如果机体不负责实际造成十二指肠溃疡，我们需要找到另一个原因谁拥有溃疡是否受到感染与否的病人。

2.1。酸的作用

多年来，胃酸分泌被认为是十二指肠溃疡的主要原因。手术措施或抑酸药物接受治疗导致溃疡的长期治愈尽管持续性幽门螺旋杆菌感染。

十二指肠溃疡患者可分为两组，与他们的最大分泌能力有关:高于正常人群95%耐受限度的和在正常范围内的。在正常范围内的每条分泌带，随着最大酸分泌量的增加，发生十二指肠溃疡的风险增加，直至超过最发达十二指肠溃疡人群95%的耐受上限[91]。幽门螺旋杆菌感染被认为是由于上颌窦定植引起的高胃酸血症引起的酸分泌增加。然而，定植很少局限于胃窦，由于胃炎累及胃体，已有研究表明，感染十二指肠溃疡的患者，其胃最大分泌量实际上比未感染的患者要小[92]。

在非溃疡个体正常范围的下界以下，有一条没有消化性溃疡的分泌物带，这符合Schwarz的格言“无酸，无溃疡”[93]。

总之，十二指肠溃疡患者躺在胃酸分泌的正常范围内，除酸等因素必须优先诱发的溃疡，这可能与粘膜抵抗酸的作用。

2.2。黏膜抵抗力的作用

乍一看似乎很明显幽门螺旋杆菌传染必须是影响粘膜的抵抗力这个额外的因素，但这不适合与差异前面所提到的，特别是大量的人幽门螺旋杆菌在正常酸性分泌范围内的感染不会发展为十二指肠溃疡。的替代作用幽门螺旋杆菌感染在后面进行描述。)

吸烟和非甾体抗炎药(NSAIDs)被认为是这类诱发因素。一个更为重要和普遍的因素是，在饮食中是否存在保护粘膜的保护性物质。十二指肠溃疡流行的地域差异[94-98，而这与流行率无关幽门螺旋杆菌感染，做熊关系到在钉饮食保护脂质（磷脂某些和甾醇）的含量[99，One hundred.]。这也可以解释二十世纪初出现十二指肠溃疡的原因，当时采用了碾磨法，使得小麦、玉米和大米的加工越来越精细，保护性脂质也被去除。

2.3。的作用幽门螺旋杆菌感染

一般认为幽门螺旋杆菌感染是一种慢性感染，但在发病率低的国家幽门螺旋杆菌已经证明它是不稳定的，这取决于胃中酸性分泌的水平[101]。幽门螺旋杆菌定植非常依赖于胃酸的pH值。在体外，生长幽门螺旋杆菌pH值限制在6.5-7.5，最佳pH值为7.0。在pH值为3.0-3.5时，除非有尿素(如胃中存在的尿素)，这种微生物就无法存活。幽门螺旋杆菌它能产生脲酶，与尿素反应产生氨，在pH值1.5以下就不能生长。102-104胃的]。因此定植幽门螺旋杆菌取决于有利的pH水平;既高度酸和高碱性条件下杀死生物体，在胃的pH 1.5和pH 7.5之间是所述范围允许增长。在低于1.5的pH水平和高于7.5不能存活。

的数量幽门螺旋杆菌负十二指肠溃疡患者低的国家幽门螺旋杆菌患病率高，主要发生在溃疡历史较短的人群中[88，89]。这是可能的，在这些患者中酸度的初始水平是高到足以引起溃疡，也足够高，以防止幽门螺旋杆菌定植。的存在幽门螺旋杆菌在后面的情况下可以是治疗的结果和酸分泌的减少，从而允许定植幽门螺旋杆菌。在定植过程中，毒性菌株的表现可能优于非毒性菌株，这说明了在十二指肠溃疡患者中观察到的毒性菌株的优势。

值得注意的是，马歇尔等人在1984年感染了幽门螺杆菌,他采取的剂量雷尼替丁减少他的胃酸分泌[105]。两周后，当酸性水平恢复正常时幽门螺旋杆菌感染自然消失了。

释放的毒素幽门螺旋杆菌与新血管发生和与受伤十二指肠上皮细胞的愈合[干扰106，107]。十二指肠溃疡患者在十二指肠内有分泌中性黏液(十二指肠胃上皮化生)的胃窦粘膜舌移位，可能与顶叶细胞团增加所致的远端移位有关。幽门螺旋杆菌可以在由杯状细胞的粘蛋白分泌的酸的存在不正常殖民十二指肠，但由于由胃窦粘膜分泌的中性粘液幽门螺旋杆菌从胃生物可以定植化生的这些领域。通过十二指肠这个地方定居的毒性作用幽门螺旋杆菌防止溃疡遵循其自然愈合过程，使其成为慢性。感染的根除允许愈合过程发生。

2.4。结论

的价值是毫无疑问的幽门螺旋杆菌根除导致十二指肠溃疡长期愈合，但这并不意味着幽门螺旋杆菌感染是十二指肠溃疡的初始或首要原因。最重要的原因还有待酸分泌，其在高的酸分泌的情况下可能是唯一原因，但在其他情况下具有降低的粘膜阻力，其中，所述不存在膳食保护脂质的是一个重要的因素组合。

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