进步和筛查大肠癌的挑战

摘要

虽然粪便和内窥镜检查似乎在降低结直肠癌发病率和死亡率方面有效，但技术和组织方面的进一步进步有望提高这些检查的性能和可接受性。为了提高肿瘤的检出率，特别是近端结肠，人们已经多次尝试改进内镜技术。基于筛选试验长期有效性的最新证据，还提出了包括内镜和粪便模式在内的新策略，以提高方案筛选的参与度和诊断率。总体而言，筛查策略的疗效和成本方面的几个因素，包括晚期结直肠癌生物治疗的高成本，可能会影响未来CRC筛查的成本效益。

1.介绍

结直肠癌(CRC)是可以预防的，因为85%以上的肿瘤发生在癌前息肉。因此，CRC筛查的目的是通过识别可能需要进一步检查和治疗的症状前肿瘤病变个体，降低死亡率，并在可能的情况下降低发病率[1]。

最为突出的CRC筛查策略是在一年或两年的大便潜血试验要么为主，为患者检测呈阳性保留结肠镜检查，或内镜程序进行一次或每5年进行乙状结肠镜（FS），或每10年在结肠镜检查的情况下的。此外，其他的筛选程序，例如CT结肠和粪便DNA分析，是根据目前的调查。

筛查的依从性和筛查试验的准确性是筛查计划有效性的两个主要决定因素。虽然多项研究的证据显示，上述部分策略是有效的[1- - - - - -4]及具成本效益[5]，参与仍然较差，达标率比在欧洲和美国进行以人群为基础的方案低50％。This is a current bone of contention since it has been suggested that new strategies, including either the combination of established tests (i.e., fecal immunochemical test (FIT) and endoscopic procedures) or the implementation of novel screening tests that do not require bowel preparation and do not cause discomfort (i.e., blood biomarkers) might substantially improve the current adherence to CRC screening.

在过去的十年里一直在检测CRC和癌前病变的筛查测试的性能得到显着提高。几个随机对照试验表明，新型的半定量粪便免疫化学检测（痉挛）能更好地接受的[6]，并具有比传统的化学（愈创木脂）试验中的更好的性能，用于检测结肠直肠瘤形成[7,8]。此外，新技术（即，图像增强内窥镜（IEE））已被引入，以提高内窥镜息肉检测[9，尽管它在筛查框架中的影响仍然需要确定。

大肠癌筛查不仅降低CRC有关的死亡率和发病率的有效工具，而且估计在可接受的成本这样做。大约十年前，估计每生活一年的费用获得了不同筛查策略的美国预防服务工作组（USPSTF）10.000 $ 25.000和$之间。然而，一些今天被视为首选筛查策略（即FIT）的筛选方法无法获得的USPSTF报告的时间。最近的证据已证实，大肠癌筛查连续以符合成本效益相比没有筛选，不论使用的筛选试验。然而，成本效益分析不明确什么是大肠癌筛查的最佳测试，因为周围的这种干预的许多方面的不确定性。

在本文中，我们将讨论新的内镜技术可能作出的贡献，作为结肠镜筛查的有用工具。此外，我们正确看待目前的策略CRC基于人群的筛选和讨论方便既定策略，在不久的将来结合。最后，我们要解决的是确定大肠癌筛查的设置成本效益分析的因素。

在CRC防治新技术内镜2.影响

结肠镜检查被认为是发现有发展成CRC风险的肿瘤病变的金标准，被推荐为平均人群和高危人群的一线筛查试验。它的主要优点是腺瘤或早期癌症的切除可以在相同的过程中进行，而其他的筛选检查则需要结肠镜检查来确认和切除。然而，结肠镜也有重要的局限性:首先，有可能出现主要并发症(息肉切除术后出血和穿孔[10]针对有症状的患者，估计非常低（0.1和0.3％，RESP。），但仍可以在筛选方案，其中无症状的受试者进行了探索的框架相关;第二，虽然结肠镜检查被认为是用于检测结肠瘤形成的参考标准，息肉仍然错过。A substantial adenoma miss rate of 20 to 26% for any adenoma and of 2.1% for large adenomas (≥10 mm) was reported in tandem colonoscopy studies [11]。腺瘤检出率高度依赖于质量标准，包括colonoscopist技能，技术，和几个患者相关因素分析[12]。本节回顾了新的内镜技术，可显著降低与常规结肠镜检查相关的腺瘤漏检率。

2.1。广角结肠镜检查

原型广角结肠镜并没有消除息肉命中率[13]，但是，与视170度视场结肠镜的模拟导致了减少6％，的视图大多数结肠镜的通常可获得的140度角相比较。最新一代的广角高清结肠镜由22％提高腺瘤检出率，在日常私人诊所使用旧技术相比，内窥镜[14]。

2.2。第三只眼Retroscope（TER）

第三眼逆行镜(TER) (Avantis Medical Systems, Inc, Sunnyvale，美国加利福尼亚州)是一种新开发的成像设备，提供结肠的逆行成像。在动物模型中，该装置已被证明能够有效提高褶皱近端息肉的检测[15]并且也证明安全在人类[16,17]。相反到广角结肠镜检查，TER具有需要双显示器的一个内窥镜医师可视化和范围的活组织检查通道的占用，使得其难以在常规临床实践中使用的不便。

2.3。Image-Enhanced内镜(IEE)

新的图像增强内窥镜(IEE)如窄带成像(NBI)系统和内窥镜自动荧光成像(AFI)系统已经被开发出来，以清晰地观察平坦型结直肠肿瘤或肿瘤表面的粘膜或毛细血管形态。

2.3.1。窄带成像(NBI)系统

NBI已被证明有助于头颈部和食道浅表癌的早期发现[18]。在结肠直肠区域，这种方式是可望使早期检测腺瘤病变;然而，正[19,20]和负[21- - - - - -24]结果已经报告，以及一些研究人员得出的结论与白光结肠镜检查（WLC）相比，NBI的腺瘤检出率没有改善。

对于这些相互矛盾的结果的一个原因可能是在NBI系统视频内腔镜采用的光学电子技术之间的差异利用顺序系统（LUCERA;奥林巴斯光学工业）对无序系统（EXERA II;奥林巴斯光学工业）。此外，在内窥镜的差异（低分辨率与高分辨率）和成像（表面结构增强和血红蛋白的颜色增强指数）设置可以影响同一病变的检测。此外，colonoscopist的经验可能对检测率相当大的影响：如果colonoscopist不具有平坦的色素内镜足够的培训和郁闷病变的NBI系统，NBI为腺瘤检测的有效性可能并不明显。最后，大部分以前的研究中使用的单中心设计。

我们报道表面结构增强功能的A-5图像设置以及血红蛋白颜色增强功能的3级自适应指数似乎最适合检测结直肠腺瘤[25,26]。为了克服上述的混杂因素，我们通过使用一致的NBI系统、内窥镜和交叉设计的多中心随机试验(RCT)的成像设置来评估NBI和WLC的结肠腺瘤检出率。813例患者使用高清晰度结肠镜和表面结构增强的NBI对右侧结肠进行RCT检查。这项大型随机试验并没有显示NBI在改进肿瘤病变检测方面比WLC有任何客观优势。

2.3.2。自动荧光成像(AFI)系统

AFI生成实时伪彩色图像以识别胃肠道恶性肿瘤[27,28以及喉部、子宫颈、肺和膀胱的恶性肿瘤。在AFI结肠镜检查中，非肿瘤性病变呈绿色，而肿瘤性病变呈品红(红紫色)。AFI在肿瘤性和非肿瘤性病变鉴别诊断中的作用已被报道;然而，与传统的白光结肠镜(WLC)相比，关于其检测结直肠息肉的有效性的信息很少。因此，AFI在提高结直肠肿瘤检测中的应用仍存在争议。因此，我们进行了一项初步研究，以评估AFI是否比WLC检测更多的结肠息肉。有趣的是，我们的研究表明，与传统的WLC相比，AFI系统提高了对右侧结肠息肉的检测，尤其是平坦和/或小的腺瘤性病变。

在未来，还需要进行进一步的试验来验证联合使用AFI和NBI系统筛查CRC的有效性。

2.4。胶囊内镜

结肠胶囊内窥镜是一种新技术来可视化结肠，从小肠成像始发。凡Gossum等。[29是第一个在前瞻性环境中评估其有效性的。在高危患者中，检测息肉≥6mm的敏感性和特异性分别为64和84%，晚期腺瘤的敏感性和特异性分别为73%和79%。第二代结肠包膜检测腺瘤的准确性很有希望，估计具有更高的敏感性和特异性[三十]。全结肠镜检查相比，结肠胶囊的精度是相当低的，并且需要一个更广泛的肠道清洁。胶囊内镜尚未在平均风险筛查人群进行评估。

总之，全结肠镜检查是接受调查的大肠癌的最准确的方法，但是，肠镜仍可能会错过病变导致癌症的发展。若干新颖设备已被找到隐藏在结肠褶皱后面平坦或凹陷肿瘤或病变。尽管这些新兴技术诸如广角的结肠镜检查显着降低遗漏息肉的速率其他更复杂的设备（TER，NBI和AFI）需要进一步评估。

3.基于人群的CRC筛查的新战略

3.1。为既定战略进行技术创新

采用guaiac-fecal隐血试验(g-FOBT) CRC检查由充分的实验证据支持来自美国和欧洲的试验,这表明,常规筛查与CRC特定死亡率的减少,美国的背景下研究使用水化g-FOBT CRC发病率的减少。虽然欧洲的一些全国性项目(芬兰、英国和法国)采用的这种方法适用于人口筛查，但它也有一些局限性。事实上，测试的处理和分析并不是自动化的，因此需要大量的劳动，并且需要主观的视觉阅读，而不可能调整Hb浓度的截止时间。此外，g-FOBT对人Hb不是特异性的，它对CRC的敏感性较低，对晚期腺瘤的敏感性更低。

后来出现了技术发展，以克服其中一些限制。通过使用针对人类红蛋白的抗体来检测粪便中存在的人类血液，已实现了显著的增强。与g-FOBT一样，粪便样本中血液的存在可作为检测其他无症状人群中显著瘤变的标记。这些基于免疫化学技术(FIT)的替代粪便检测的潜在优势包括自动化处理和分析的可能性，允许调整Hb浓度切断的可能性，以及增加对人类Hb的检测特异性。免疫化学技术提高了测试的敏感性，因为它允许检测更小的失血。拟合方法的缺点包括样本不稳定，这强加了特定的组织约束，以及测试成本。然而，成本高度依赖于当地和国家的市场情况，而自动化测试过程与高通量设备可以抵消较高的成本的工具包。

最近在平均风险人群中进行的两项大型试验显示，与g-FOBT筛查相比，晚期腺瘤和适合的CRC的出诊率和检出率更高[6,8]。这些试验证实了之前比较研究的发现，即契合度优于g-FOBT [7,31- - - - - -35]。基于这一证据，欧洲CRC筛查质量保证指南最近推荐FIT作为人群筛查的选择测试[36]。越来越各种适合设备的可用性在市场上可能需要采用标准和明确的标准来评估这些设备特征,包括易用性、稳定性样品和运输要求,测试结果的再现性,工具和处理成本,这需要考虑在选择最合适的装备为一个特定的项目。

3.2。内镜检查：新证据和开放问题

大多数实施以人口为基础的CRC筛查方案的国家采用了g-FOBT，最近又采用了FIT。在意大利，只有少数试点项目和两个以人群为基础的项目采用了FS作为筛查选择，而在美国、德国和波兰，结肠镜检查被提议作为机会性筛查的主要测试。过去几年来不断积累的新证据导致这一设想在证据和现有战略方面发生了变化

3.2.1。乙状结肠镜检查

内窥镜检查的证据为基础,直到去年,观察性研究,显示CRC的风险或减少CRC-related死亡人进行内窥镜检查,或在试验比较与g-FOBT乙状结肠镜检查或健康,显示瘤形成一个更高的收益率FS考试相比单个轮g-FOBT或筛选。乙状结肠镜筛检试验的长期随访结果[2,37]一致地表明，结直肠腺瘤的内窥镜切除与减少CRC发生率和死亡率相关联。在意向治疗分析估计发病率减少是在英国试12年，在SCORE试验11年18％23％;的降低是人们接受筛查中更高，如分别示出在perprotocol分析，以CRC发​​病率降低33％和31％。相反，以前的报告[38这表明，在这两个试验中，FS筛查对男性和女性的保护作用是相同的。

的实质性的和持久的降低CRC发病率，这仍然是约80％降低为10年的远端结肠比预期的，支持远端腺瘤的发病率的一个平台的假设[39]。

因此，虽然最佳的目标年龄范围尚未确定，但采用基于终生提供一次检测的筛查策略似乎是合理的。在意大利，目前对58岁或60岁的受试者进行FS筛查[40]，瞄准新的出生队列，每年，而英国飞行员将瞄准人在55到59之间。然而，在FS筛选的保护效果没有差异，可以在英国和意大利的试验比较的人比年轻的时候观察到的年龄范围60那些年龄在60岁至64只要它可能是低效的，或不可行的，瞄准所有的人55岁至64，定义筛选特定年龄段的问题是有关以人口为基础的干预措施的计划。已公布的汇总分析，以及正在进行的临床试验，可能会，以确定是否更窄的年龄范围比主分析考虑的两个年龄组，可以识别有用的。

近端CRC的发病率和死亡率的降低是低和不显着，那些谁进行了筛选中，在英国试验3％和15％，在SCORE审判之间不等。观察到的差异可能与较高的转诊率在意大利审判全结肠镜检查，尽管在比分试验采取的战略相关的近端先进的肿瘤的估计额外收益是微不足道的。正在进行的临床试验采用不同的转诊标准的结果可能会提供有用的信息，以评估限制较少的全结肠镜检查转诊政策对近端CRC的风险的影响。高转诊率的积极影响可能会低于预期，然而，由于证据坐骑结肠镜检查可能无法防止在右半结肠许多癌症在左侧。

3.2.2。结肠镜检查

一些观察性研究[41- - - - - -43]表明结肠镜减少CRC发生率和死亡率的的整体效果，但在对近端和远端癌症有效性标记方差。有相当的保护作用可以为CRC在远侧结肠引起可观察到，而在近端结肠没有观察到效果。只有一个最近的病例对照研究[43提示结肠镜检查可能是预防近端结直肠癌的有效工具，尽管这种效果只在60岁以上的人群中观察到。这一发现与意大利SCORE3试验的结果一致[44]比较FS和结肠镜检查，这表明检测率是全结肠镜检查更高筛查FS只筛选60岁以上的人进行比较。

这可能与已知的CRCs随年龄向右偏移有关，但近端结肠和远端结肠结肠镜检查表现差异的潜在原因尚不清楚。生物学上的差异可能限制近端结肠的结肠镜检查的潜在效果，这与不确定性有关。非息肉样病变的相对频率在右侧结肠段较高，较难识别和清除。肿瘤发生的主要遗传途径可能在左侧和右侧不同，锯齿状肿瘤在近端结肠的频率更高。此外，与在远端结肠观察到的趋势相反，没有证据表明近端腺瘤的发生率有一个平台已被报道。

因此对于近端结直肠癌肠镜达到的保护效果评估代表的随机对照试验评价肠镜筛检的有效性的最相关的结果。比较研究的设计应评估结肠镜检查在FS的增量效益的幅度是否足以证明结肠镜检查的额外的风险和成本在人群筛查。这些研究还应该关于实际执行一个筛选策略的问题，基于结肠镜检查揭示，如目标年龄范围的定义以及，最终，一个筛查间隔。

3.3。组合策略

鉴于可用胃镜检查方法的局限性，战略相结合的FIT FS表示这值得考虑，因为它可能单独确保在FS一个额外的好处，特别是对近端病变的选项。这种方法的潜在价值，作为CRC筛选推荐的选项，通过决策分析利用微观模型的支持，包括在最新版本的USPSTF的，这表明使用FS和FIT的策略可以产生影响，在条件生活多年保存，与结肠镜检查的可比性，假设可比参与筛选过程。关于这种策略的实际影响数据只能从结肠镜研究估计FOBT或FIT和替代FS的相对贡献。前瞻性研究旨在筛查干预措施，针对平均风险的人所缺乏的背景下评估这些战略的表现。这些研究的研究问题应侧重于确定增加FIT到FS筛选程序，同时确保高参与率达到近端肿瘤的产量增加的最佳途径。

3.4。促进参与，同时确保筛选过程的高质量

USPSTF CRC筛查指南指出，对于所有筛查方式，随着治疗方案的依从性下降，筛查的有效性显著降低。他们进一步指出，在个体水平上，坚持一种筛查方案比选择特定的筛查方案更能延长生命年。

不同测试的可用性确实代表了大规模筛查项目的一种新情况，因为受试者的偏好和态度可能会影响不同策略可达到的接受水平。越来越多的文献表明，CRC筛查的目标人群对具体方法有明确的偏好，这是由检测特征决定的。此外，性别、教育和年龄也与接受健身有关，根据几项研究的报告显示，被邀请参加健身的女性复发率较高[6]，以及男性、受教育程度较高或较年轻人士接受财政司司长检查的比率较高[6]。

因此，患者对筛查方式偏好的异质性支持采用有利于其实施的策略，作为提高CRC筛查参与度的可能手段，但这种方法的可用证据仍然有限。

最后，筛选方案要获得最佳结果，需要筛选过程的高质量。检查质量差被认为是近端结直肠癌结肠镜检查缺乏保护作用的可能因素之一。事实上，结肠镜检查的不完善可能会限制其有效性，尤其是在近端结肠，右结肠间隔期结直肠癌的比例高于远端结肠也表明了这一点。因此，需要努力提高质量，考虑到结肠镜检查不仅是一种潜在的初级筛查工具，而且还被推荐用于不同初级筛查结果呈阳性的人的诊断工具。然而，对所有推荐的筛查方法也应采取同样的努力。在采用FS的试验和项目中，观察到腺瘤检出率有很大的差异[45- - - - - -48而且在基于FOBT/ fit的筛选中，实验室程序的质量值得充分审查。

CRC的4成本效益在21世纪筛选

成本效益模型的主要目的是向决策者，更一般地说，向整个社会提供关于卫生干预措施预期功效和便利的合理估计。这反过来可能会促使有选择地执行新政策，以减少任何疾病在发病率/死亡率和/或与治疗有关的费用方面的负担。成本效益模式的另一个优点是，可以对不同专业之间的效力和效益进行透明的比较，以便在不同领域之间有效地分配经济和财政资源。因此，成本效益模型的主要结果可能被纳入以临床为导向的指南，最终影响临床领域。

在应用于针对一般人群的保健干预措施时，成本效益至关重要，因为效率和成本结果都具有相关性。这种情况发生在乳房、宫颈以及CRC筛查中，在该筛查中，在预定的年龄截止范围内的所有人群都将被邀请参加筛查干预。由于邀请无症状受试者所隐含的伦理意义，政策制定者可能愿意就风险/受益比方面的人口干预的潜在有效性向其保证。其次，由于接受筛查的人数众多，一般每个国家都有几百万人，因此决策者需要了解所要投资的绝对成本的大小以及干预的便利性。

成本效益模型的主要缺点是，尽管成本效益比看起来很可靠，但成本效益估计反映了在发展模拟过程时所假定的主要假设的潜在不确定性。这种不确定性可能影响对任何具有成本效益的产出的信心，减少其在决策过程中的作用。因此，仿真模型永远不会取代对健康干预措施的疗效的临床估计，例如随机或对照临床研究，而这对于减少成本效益估计的不确定性是绝对必要的。

在处理CRC筛查时，成本效益分析一致表明CRC筛查的有利情况，而不是所采用的策略。与其他医疗干预措施(即,breast cancer screening or renal hemo-dialysis), appeared to be strictly related with the possibility to prevent not only CRC mortality, but also CRC incidence. Any reduction of CRC incidence will not only nullify the CRC-related mortality, but it will also lead to substantial saving, because of the exclusion of surgery/chemotherapy costs. However, cost-effective simulations did not reach clear conclusions on the optimal test for CRC screening, because of the uncertainty surrounding several aspects of such interventions. Despite less relevant, there is also persistent uncertainty on the optimal age window for CRC screening, as well as on the intervals after negative screening tests or following polypectomy. For this reason, further evolutions in this field may arise from the acquisition of new information on both the efficacy and costs of the different tests recommended for CRC prevention.

4.1。功效

在不同的大肠癌筛查试验的相对有效性不确定性的几个来源在仿真模型存在。首先，腺瘤癌序列的自然史只得到部分澄清。For instance, the progression from low- to high-risk polyps, as well as among different size classes (i.e., ≤5, 6–9, ≥10 mm), is poorly known. Similarly, the information on the progression from large polyps to CRC only relies on one old radiological study at high risk of selective/interpretative bias. The natural history of CRC is also incompletely clarified. Despite the stage-specific survival rates are well documented, the sojourn times among the different stages before the diagnosis have only indirectly been estimated. Finally, the relative rate between CRC arising along the adenoma-carcinoma sequence and从头CRC在很大程度上仍不为人所知。由于这种不确定性，在CRC肿瘤发生的几个步骤中，模型往往对过渡率的估计不同，最终导致一种测试优于另一种测试的不确定性。不言而喻的是，模拟腺瘤-癌序列相对较低的模型更倾向于对息肉进行不频繁但高度敏感的检测，如内窥镜检查或放射学检查，而模拟癌变加速的模型更倾向于更频繁的crc敏感检测，如粪便检测。第二，一些筛选试验的长期有效性存在不确定性。这种不确定性主要取决于缺乏解决这一问题的适当试验。例如，免疫化学粪便试验在预防CRC死亡率和发病率方面的长期有效性尚不确定。同样，如果更频繁地重复这类检测(一年一次vs两年一次)，其额外功效也不确定。结肠镜检查与乙状结肠镜检查不同，尽管广泛用于机会筛选试验，但它从未在随机试验中得到充分验证。此外，这项技术在CRC预防的确切比率上存在很大差异，从30%到几乎100%。第三，息肉切除前过滤的选择性策略如何影响无创策略的最终疗效尚不确定。 For instance, it is unclear whether the selective exclusion of ≤5 mm or ≤10 mm polyps with CT colonography or capsule endoscopy will sort out in a reduced protection as compared with the endoscopic techniques in which all the polyps are usually removed. Fourthly, when basing simulations on diagnostic rather than population estimates, there is uncertainty on the reproducibility and generalizability of the data. For instance, different immunochemical fecal tests have shown a wide interval of sensitivity values, and, similarly both endoscopic and radiological tests have shown different estimates of accuracy in relation to the study setting.

显然，只有逐步获得关于所有这些与试验效力有关的不同方面的新的和更完整的资料，才能使仿真模型在不同的试验之间进行更现实和更有价值的比较。例如，最近发表的两项乙状结肠镜检查高质量试验大大降低了该试验对CRC发病率和死亡率有效性的不确定性，提高了其建模的可靠性。当正在进行的试验的最终结果公布时，结肠镜检查可能也会采用同样的方法。

4.2。成本

在CRC筛选模型成本的主要因素是由程序成本和CRC治疗相关的费用表示。程序费用又将取决于成本估计和对不同程序的实际开发。尽管它是相对容易获得医疗保险的情况下，程序费用的现实的估计，存在高度变异性和缺乏通过<65岁的美国人使用的几个美国保险之间的透明度。同样，对于在欧洲的公共卫生系统的医疗程序报销费用往往大幅低估的医疗和经济资源的实际开采，人为地提高了大肠癌筛查试验的成本效益曲线。试验的特异性也是程序成本的主要决定因素。因此，在对进展期腺瘤或所选息肉截止放射过程的粪便测试的确切特异性的不确定性将产生最终成本效益的估计了巨大的变化。相比于钱将来要花费不确定性的另一个原因与在未来几年中发生的费用金融贴现的应用的基础上，心理上的考虑这笔钱本被认为是更有价值的花费有关。尽管可以理解的，这样的假设会低估成本的绝对负担，可能advantaging更昂贵的筛查策略，如胃镜或放射。第三，成本效益比倾向于在与那些在筛选程序的下述后处理所需的启动阶段所需的投资之间混合。然而，政策制定者倾向于提供更高价值的初创阶段，由于所需的投资将主要承担在其运行周期。 This may be one of the reasons for which fecal test-screening program are still favoured in most of the European countries.

总之，我们可以期待从成本效益模型中得到高度的发展。这种演变应该实现临床信息的逐步获取与社会的实际需要和可用性相匹配的困难任务。最终目标将是对不同选择的效力和成本作出明确的排序，同时对这些估计的正确性有最小程度的不确定性。

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