最近对抗生素耐药性的洞察幽门螺杆菌根除

抽象的

抗生素在治疗中是有用的幽门螺旋杆菌相关良性和恶性胃十二指肠疾病然而，抗生素耐药性的出现往往会降低疟疾的根除率幽门螺旋杆菌感染。许多因素涉及治疗失败的原因，但迄今描述的主要抗生素抗性机制是由于细菌染色体上的点突变，这是一种显着的表型变异的结果幽门螺旋杆菌．抗生素(如克拉霉素、甲硝唑、四环素、阿莫西林和呋喃唑酮)耐药性在不同国家的流行程度不同;这似乎部分是由地理因素决定的。由于抗生素耐药性在世界范围内的增加代表了一个相关的问题，一些研究已经进行，以确定高活性和耐受性良好的抗药幽门螺旋杆菌治疗方法包括序贯疗法、四联疗法、混合疗法和四联疗法。在克服抵抗问题的努力中，这些是有希望的替代办法。本文综述了国内外抗生素耐药性的研究现状幽门螺旋杆菌在过去的十年中，在替代治疗方法上详细强调了进化过程。还将遵循基本的抵抗机制。

1.介绍

幽门螺杆菌  pylori是一种螺旋形的微碳酸革兰负鞭素细菌，可能有助于十二指肠/胃溃疡病，胃炎，胃腺癌和粘膜相关组织淋巴瘤（麦芽）和原发性B细胞胃淋巴瘤等疾病。鉴于这种与人类疾病的关系，消除了幽门螺旋杆菌在个人可能是最好的行动方案。事实上接受的患者幽门螺旋杆菌根除治疗(质子泵抑制剂(PPI)、阿莫西林(AMO)和克拉霉素(CLA))在治疗期间经常遭遇根除失败。此外，《马斯特里赫特III共识报告》推荐的“遗留三联疗法”的有效性在世界上提供了令人失望的低治疗成功率(即低于80%)。是什么导致了治疗成功率低或根除失败?这种有效性下降的原因尚不确定，但可能主要与耐抗生素菌株的发展有关幽门螺旋杆菌．在本文中，我们将审查最新的调查结果幽门螺旋杆菌和抗生素抗性，然后总结了的因素幽门螺旋杆菌根据目前的治疗方案根除失败。

2.的本质幽门螺旋杆菌和肠内环境

胃里的环境幽门螺旋杆菌由于其高酸度，被认为是微生物的虚拟沙漠。我们现在知道幽门螺旋杆菌在胃中占主导地位的微生物群，尽管这种优势的影响尚不清楚[1］．对细菌16S扩增子的大规模平行焦磷酸测序是增加我们对这一微生物群了解的一个重要机会。这将使我们能够深入地描述广泛研究对象的微生物群[2］．这种研究使用该小亚基16s RDNA克隆文库分析来自23个胃内镜下活检样品的宽范围细菌PCR产生的1833个序列。此数据表明幽门螺旋杆菌是这个属的唯一成员吗幽门螺杆菌在这些人的胃样本中发现的，是在使用传统临床方法对该生物体检测呈阳性的库中最丰富的系统类型[3.］．庞大的人口幽门螺旋杆菌亦是现有耐药生物种群的统计基础[4］．此外，根据微环境的pH值，细菌在复制状态(生物体仍然对抗生素敏感)和非复制状态(生物体变得表型耐药)之间摇摆。因此，当微环境pH值在4.0到6.0之间时，它们可能进入非复制但可行的状态。换句话说，如果这些生物呈现出表型抗性状态，它们将很难根除[5)(图1）.

幽门螺旋杆菌感染也提出了一个独特的治疗挑战。确定这类感染的最佳药物治疗在很大程度上取决于胃中抗菌药物的浓度，而这是困难的，因为微生物生活在一个不容易获得某些药物的环境中[6］．进入胃后，抗生素的生物利用度的第一个障碍是胃腔的酸度，其中在人类中中值24小时胃内pH为1.4 [7］．一个很好的例子就是抗酸性最强的抗生素之一H．幽门，例如克拉霉素（CLA），主要通过酸和胃蛋白酶的作用在腔内降解。在这种情况下，它的半寿命小于1小时。早期清晰，单独的抗生素治疗相对无效。因此，已显示有效胃酸酸性抑制剂的共同分析增加胃内pH值，以显着避免根除失败[8］．第二个障碍是胃液的特殊结构。为了成功杀灭胃内的细菌，必须将药物输送到胃的整个表面，并从胃腔到上皮表面穿透黏液层(反之亦然);此外，抗生素必须在足够的时间内达到更高的浓度，以有效地杀死细菌，无论它们在哪里[9］．否则，这些位点的细菌可以重新升级胃上皮，导致根除失败[10.］．显著的工作应该在试图克服胃屏障，包括开发一些策略是要指定跨细胞或药物输送旁细胞途径进行。

3.细菌耐药性流行病学

现在认为，一些人群与高发H．幽门在东亚国家等感染人群中，胃癌的发病率较高，而在其他高感染人群中，胃癌的发病率较低。这种明显的异常现象被称为“非洲谜”或“亚洲谜”。这可以用不同的H．幽门基因型，特别是Caga和Vaca，在不同的地理区域循环[11.，12.］．就像H．幽门感染与地理区域有关，耐药率的流行似乎部分取决于地理因素;2000 - 2009年，中国CLA和甲硝唑(MET)耐药性的患病率分别从12.8 - 23.8%和12.8 - 56.6%上升，而AMO耐药性从2.1%下降到0.3% [13.］．在日本，对共轭亚油酸的不良耐药率从7%上升至15.2%，而且至今仍保持相当稳定[14.］．据报道，沙特阿拉伯出现了高抗药性的MET。2008年对MET的耐药率为69.5%，而CLA和AMO的耐药率分别为21%和0% [15.］．在欧洲，也有欧洲南部和北部之间的巨大差异。成人克拉霉素的更高的电阻率在南欧国家，如西班牙，其中CLA耐药率在患者株35.6％，观察H．幽门［16.］．一般来说，与北欧国家相比，它与北欧国家相比高达20％[17.，18.］．CLA耐药在美国似乎很常见，范围为10-15%，而MET耐药率为20-40%，对阿莫西林的耐药性似乎不常见[19.，20.］．Mendonça等。分析了90例巴西消化不良患者，并透露了阻力H．幽门对于克拉霉素，甲硝唑，四环素（TET），阿莫西林（AMO）和呋喃唑酮（毛皮）分别为7％，42％，7％，29％和4％[21.］．荟萃分析报告总体H．幽门全球抗生素抵抗率（1993年至2009年的31项研究）表明整体H．幽门不同大陆地区AMO、CLA、MET、TET、左氧氟沙星(LEV)和多药治疗的耐药性[22.］．朝不同大陆地区抗生素详细电阻率显示在图2．

这些发现的部分原因可能包括以下(1)共轭亚油酸被广泛用作呼吸道感染的单一疗法，因此在这些国家报告了高耐药率[23.］．(2)各地区抗生素耐药性的流行程度与该地区抗生素的普遍使用相关，而谨慎使用大环内酯类药物的国家仍处于低水平[24.］．（3）幽门螺旋杆菌菌株按地理关联被分为五个主要类群(东亚型、南亚/中亚型、伊比利亚/非洲型和欧洲型)[25.］．因此，与Phyloge特征的存在相关的地理差异幽门螺旋杆菌可能是解释现有不同抗生素耐药性的一个因素[26.，27.］．

4.目前的反幽门螺旋杆菌方案

幽门螺旋杆菌根除治疗，包括抗生素，PPI和/或铋给予一零间或两周，已成为选择的治疗（图3.）.标准三联疗法代表了公认的标准疗法幽门螺旋杆菌已知易患克拉霉素，局部抗微生物抗性率低于20％[28.]，而新的治疗方案（顺序，四重，伴随和杂种疗法）和旨在更有效地消除生物体的新和古老抗生素的各种组合在普及中增加[29.，30.］．

一线治疗
作为克拉霉素耐药高发地区的一线治疗幽门螺旋杆菌应考虑一种新的10 d序贯治疗。含有双重疗法（PPI和Amoxicillin 5天）的顺序方案随后用PPI，克拉霉素和锡西唑（或甲硝唑）进行三重疗法5天。通过顺序方案实现的根除率据报道明显大于标准治疗中获得的根本[32.，42.］．然而，已经证明序贯疗法对清除无效幽门螺旋杆菌克拉霉素和甲硝唑双重耐药患者[23.，33.］．另一种新的方案项作为伴随疗法是一种含4-药物非铋的方案（PPI，克拉霉素，阿莫西林和甲硝唑），其更适合于双抗性的高流行区域的患者。临床上，它比顺序治疗更简单，因为药物都在一起而不是中途改变药物，并且可能改善合规性。此外，有意治疗分析证明了与PPI，Amoxicillin，克拉霉素和咪唑试剂的顺序或伴随疗法具有相似的根除率幽门螺旋杆菌感染 [42.］．对于双重耐药，一些尝试，如延长序贯治疗时间和继续阿莫西林整整14天的治疗，已被用于提高标准PPI三联疗法的疗效。最近，Hsu等人设计了一种连续伴随的混合疗法(双伴随)[43.］．数据显示，按方案分析的成功率为99%，意向治疗分析的成功率为97%。然而，必须指出的是，它可能不会在所有地理区域都起作用，需要在存在不同耐药模式的地区确认结果。

二线治疗
含铋四联疗法作为二线和/或抢救性治疗推荐人马斯特里赫特IV /佛罗伦萨共识报告[34.］．使用具有PPI单三重（铋biskalcitrate，甲硝唑和四环素）胶囊制剂四联疗法的几个多中心研究已经显示出良好的疗效的根除H．幽门［35.，36.，44.］．在增塑片中含有大部分药物的便利包也减少了丸的数量，以改善粘附。对于不利影响，与铋相关的毒性效应仍然是对四重治疗的不合理的安全问题之一[37.，因此，我们需要建立合理的铋剂量方案，以提供最大限度的根除。
以克拉霉素为基础的三联疗法在一线治疗失败的患者中，以左氧氟沙星为基础的三联疗法(左氧氟沙星、阿莫西林和PPI)已在一项meta分析中得到证实，该方案优于四联疗法，作为挽救治疗的副作用更少[45.］．此外，该研究揭示这种三联疗法内的抗生素（即，左氧氟沙星）不能随机地改变，然后切换到第一行。抗生素耐药性，尤其是在发展中国家左氧氟沙星耐药率上升仍有待考虑，它似乎更可能是喹诺酮类耐药通常涉及谁也经常收到对氟喹诺酮类其他适应症[例38.］．

三线治疗
迄今为止，标准的三线治疗难治性幽门螺旋杆菌感染尚未建立。Maastricht IV报告建议反H．幽门在二线治疗失败后，应尽可能以抗菌药物敏感性试验指导治疗[34.］．不幸的是，消除治疗失败治疗的患者的抗微生物敏感性数据仍未在临床实践中广泛使用。对于从业者，有必要的几个简单的实证管理策略。
最近的前瞻性研究评估左氧氟沙星，阿莫西林，铋和雷比普拉唑类四重治疗的疗效和安全性作为未能消除的患者的第三线治疗幽门螺旋杆菌感染。在这次调查中，10天的左氧氟沙星和基于阿莫西林的四重救援治疗在额外的临床上重要益处提供了卓越的根除，这是由于较少副作用而改善的耐受性[30.］．第三线疗法的其他替代候选人是利福布蛋白;喹诺酮治疗也有望[39.，40，46.，但最佳剂量和联合用药仍需进一步研究。

5.耐药性机制的当前治疗方案

作为治疗的一般规则，它被定义为达到或超过预定义的每方案阈值治愈率(例如，>90%)，即根除失败小于10% [47.］．幽门螺旋杆菌如上所述，美国的抗菌素耐药率各不相同。幽门螺旋杆菌根除失败可能是由于获取染色体突变或通过获取在移动遗传元素（水平基因转移）上携带的外源基因导致每个药物的动作部位的变化[23.，48.]，并且不能通过增加剂量或持续时间来逆转[41.］．这些机制中的每一个进行更详细根据当前抗下面来阐明幽门螺旋杆菌方案。

克拉霉素
在最近的一项研究中幽门螺旋杆菌基因23个年代rRNA基因来自乌拉圭的患者隔离，所有CLA耐药株的点突变在位置2143（A-到-G转变），与一些发展中国家研究全球菌株一致作了介绍。没有AMO耐药菌株在这项研究中进行鉴定，这是最常见的与AMO报道，其中故障很少是由获得性耐药所致[49.，50.］．其他在2142位(A-to-G转变)和2182位(C-to-T转变)的突变已被DNA测序分析证实与2143位所描述的突变相同，并与CLA耐药相关[51.］．除了23年代rRNA基因突变，电阻结瘤细胞分裂（RND）型外排泵，活性药物外排机制负责药物迅速转移出来的细菌细胞，从而防止抗生素的结合到核糖体的表达，发挥了重要的作用获取CLA电阻[52.，53.］．然而，研究表明射流系统不涉及内阻力h . pylori对抗生素或获得抗性的抗生素[54.］．

阿莫西林
对AMO的罕见耐受性也已被描述，并与青霉素结合蛋白(PBP1A)的改变有关[55.］．三个取代（丝氨酸414精氨酸，苏氨酸556Ser，和Asn 562）是最常见的氨基酸在PBP1氨基酸改变连接到AMO阻力。因此，这减少了AMO [杀菌效果，这些菌株的敏感性56.］．

甲硝唑
电阻在甲硝唑（MET）幽门螺旋杆菌是复杂的，主要与氧化还原相关基因的突变失活(frxA，rdxA）[57.］．FrxA可能通过影响低水平MET耐药菌株的细胞还原电位而间接起作用。RdxA基因失活可通过饱和转座子对突变体产生抗性幽门螺旋杆菌基因组[58.，59.］．因此，导致两种基因丧失或失活的因素可能导致达到达到的抗性。同时，有报道称批准的抗性表型可能会出现幽门螺旋杆菌没有突变rdxA或frxA，表明存在额外的MET抗性机制[60.］．Choi等人。提出了几种突变变化幽门螺旋杆菌通过改变皮草几种竞争活动的平衡，毛皮蛋白可以影响达敏感性，从而消除杀菌符合杀菌性活化产品[61.］．

氟喹诺酮
氟喹诺酮(FLU)耐药机制幽门螺旋杆菌已发现与丙酸齐酶A的喹啉抗性测定区（QRDR）中的突变相关联Gyra.)基因62.］．该区域负责DNA的切割和重排，也是喹诺酮类药物作用的位置[39.］．最近在韩国进行的一项研究表明，这种耐药性主要取决于Gyra.ASN87或ASP91的基因突变[63.和突变吉尔巴在LEV耐药菌株中也发现了这种基因。这种情况很少发生，但经常与Gyra.突变。这表明吉尔巴对初级左氧氟沙星耐药性影响不大。此外,Gyra.基因有双倍Gyra.N87K和D91G或D91Y突变热点与实验室突变体高水平氟喹诺酮耐药有关[64.］．

利福
利福平(Rifabutin, RIF)是一种螺哌啶利福霉素s衍生物，可抑制dna的b亚基核糖核酸聚合酶(rpoB)幽门螺旋杆菌．RIF具有潜在的活性幽门螺旋杆菌因为在体外敏感性很高，它不会与CLA或AMO共享阻力[65.，66.］．它与利福平（利福平）结构有关，并股份其许多性质。机制幽门螺旋杆菌对这类抗生素的耐药性还不清楚，只有一些研究清楚地表明它是实质性的交叉耐药性在体外在利福平和利福平之间，主要由点突变引起rpo密码子524,525和585的B基因[66.- - - - - -68.］．

四环素
四环素(TET)是一种常用的根治性抗生素幽门螺旋杆菌感染在几个二线治疗方案。TET的杀菌活性是药物的，以防止新生肽链的合成通过结合30S核糖体亚单位的能力的结果，以及阻断的氨的结合tRNA［69.］．最佳学习的抗性机制主要与16年代的德诺突变相关rRNA基因基因基于相邻16S的单个双或三重基地对替换rRNA基因基因[70］．在突变的情况下造成抗性，单个或双基对取代（A928C，AG926-927→GT和A926G / A928C）以及三重替换（AGA926-928→TTC）授予幽门螺旋杆菌具有低和高级别TET电阻[71.］．在此突变体的情况下所观察到的表型是类似于由Gerrits等人观察到。［72.］．可能是由于减少了药物与核糖体的抗生素结合，降低了其抗生素特性。对TET的抵抗也与TET在细胞膜上的质子动力(PMF)依赖性流出有关。与外排研究一致的是，羰基氰化物间氯苯腙(CCCP)是一种破坏细胞膜上质子梯度的抑制剂，其存在或不存在都会导致抗生素积累。因此，它在临床分离菌株的耐药中起着重要的作用幽门螺旋杆菌春节(73.］．

6.结论

幽门螺旋杆菌被认为是致病性的，甚至是致癌性。通过这种简单的观点，根除被认为是一个明显的选择。然而，实际上，由于对抗生素的抗性，许多国家的根除衰竭率显着上升。关于遗传支持，突变被认为是关键表型变异以及对选择应力的反应。所获得的耐药性的其他疑似机制包括：将抗生素渗透降低到细菌细胞中，多药中排出泵赋予耐受性β-lactams [54.］．解决这一问题的一个机会是通过密集的空间和时间采样对单个患者的多个分离株进行全基因组测序。一个实际的应用是通过比较野生型菌株和抗生素治疗幸存的菌株的基因组来检测与耐药性相关的基因组变化[74.，75.］．此外，在临床治疗的背景下，通过长期使用抗生素的选择压力，药物不良影响，患者的耐受性，依从性，即使是患者的疾病状况也应由医生考虑[4］．重要的是要记住，抗生素抗性通常可以通过易感性和DNA测试和转发和再灌注的分化部分地克服。应在随机对照试验（RCT）中寻求和适当地测试高度活跃，耐受良好的方案，而不是简单地遵循共识指南。

利益冲突

有没有利益冲突披露所有作者。

承认

作者感谢Minal Patel博士（沟通障碍和科学系，听证会和耳聋中心，Buffalo，NY 14214，USA），用于修改本文。

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