基于探针的共聚焦激光内镜评价结肠肿瘤前病变，特别注意异常隐窝灶，并与常规内镜获得的组织学特征进行比较评估

摘要

大肠癌是最常见和侵袭性的恶性肿瘤之一，其特点是死亡率高，主要是由于高转移潜能和诊断较晚。在过去的几年里，研究界专注于改进内窥镜筛查在非常早期发现肿瘤病变的机会。一些研究提出，在结肠多相癌变中，畸变结肠隐窝灶是可识别的最早的转化步骤。我们之前证明了基于探针的共聚焦激光内窥镜(pCLE)在临床上的适用性和预测能力，并对表浅结直肠癌病变进行了描述在活的有机体内溃疡性结肠炎中发育不良相关病变肿块(DALM) 1例。现在，我们的目的是评估pCLE检测ACF的准确性，比较双盲方式、结肠活检的显微内镜和组织病理学特征。通过pCLE，我们发现了与细胞浸润和血管结构变化相关的特异性隐窝结构改变，突出了pCLE特征和组织学之间的良好对应。

1.介绍

结直肠癌在男性中是仅次于前列腺癌和肺癌的第三大常见人类恶性肿瘤，在女性中是仅次于乳腺癌的第二大恶性肿瘤，新发病例超过1,200,000 [1，2]，构成癌症死亡世界范围内，特别是在欧洲，它负责每年超过200.000死亡的主要原因[3.]．尽管这一不可接受的死亡率与大肠癌的高转移能力密切相关，但许多死亡是由于诊断较晚造成的。事实上，每种恶性肿瘤的预后很大程度上取决于诊断的阶段，如果在早期诊断，大多数癌症都可以成功治疗。因此，研究界不仅致力于更好地理解结肠癌发生的分子机制，而且还致力于提高早期结肠病变的内镜筛查的可能性。到目前为止，结肠内窥镜检查仍是预防本区癌症的最佳方法。鉴于传统结肠镜有时无法区分肿瘤和非肿瘤性病变的发现，一些研究评估了先进的新型内镜成像技术，如色素内镜和共聚焦激光内镜(CLE)，在检测结直肠病变中的作用[4- - - - - -6]．继续教育可使你获得在活的有机体内内镜检查期间的显微图像，使实时充分诊断和执行目标活检，提高诊断准确性。目前，进行CLE的设备有两种:基于内窥镜的共聚焦激光显微内镜(eCLE;基于探针的共聚焦激光显微内窥镜(pCLE)，其中独立的探针可以通过传统内窥镜的活检通道(Cellvizio, Mauna Kea Technologies, Paris, France) [4，5，7]．到目前为止，仍然没有足够的数据来考虑内镜技术优于其他技术。

众所周知，结直肠癌的发生是一个多步骤的过程，经过几个形态阶段[8]．早期可能是异常隐窝灶(ACF)的形成。事实上，ACF在结直肠癌和腺瘤患者中的患病率和密度都高于正常对照组，因此，这些病变可以作为结直肠癌的生物标志物[9，10]．此外，考虑到ACF是可预防的癌前病变，且其生长受到特定调节剂的调控，因此早期发现ACF非常重要[11]．然而，对于鉴别和定义ACF仍然有很多不同的内镜标准。主要考虑的特征是黏膜颜色[12- - - - - -15]，通常是相对于邻近的正常结肠粘膜暗，而且隐窝结构，隐窝内腔大小[13，14，16，凸出的外表[13，15，16，以及上皮内层的厚度[14被认为是。在最近的一些研究中，建议将其与结肠息肉区分开来，高度小于2毫米[17]．

在MIUR/PRIN项目(2007)的一项关于该特定主题的研究中，我们证明了pCLE是鉴定结直肠癌浅表癌的可靠工具[4]．此外，我们首先讨论了一例慢性溃疡性结肠炎(CUC)中发育不良相关病变肿块(DALM)的pCLE发现[5]．在这些以往的报告的基础上，我们对相关的尝试验证PCLE的有前途的作用大肠癌癌前病变的评价有用的预测工具第一次内镜和ACF的组织学特征。

2.材料和方法

2.1。耐心

一组由9例常规结肠镜检查证实为ACF的患者组成的小组被纳入本研究。根据文献资料，诊断ACF时考虑的内镜特征是死亡后结肠黏膜颜色较深，隐窝管腔大小为2 - 3倍，外观隆起，和/或上皮增厚[12- - - - - -14，16，18]．排除标准为年龄小于18岁、已知变应性疾病和肾功能受损的患者。另外，选取内镜下结肠腺瘤5例，腺癌5例。添加3例增生性息肉作为对照。

2.2。设备

使用白光内窥镜和NBI，然后使用Coloflex uhd型探针记录pCLE成像，使用Cellvizio endoomicroscopy系统(Mauna Kea Technologies, Paris, France)识别病变[5]．Coloflex uhd型探头是一种2.5 mm的导管探头，通过内窥镜工作通道插入，获取粘膜的动态图像。pCLE成像数据以每秒12帧的扫描速度注册，扫描场为30,000像素。视场为240 × 200μ.M，横向分辨率为1μ.m.从单个视频帧重建一个更大的静态图像(4 × 2 mm)通过一个特殊的计算机软件(镶嵌)，使用层次框架算法能够恢复输入帧的全局一致对齐，以补偿运动引起的畸变和捕捉非刚性变形。生成的图像结合了所有的运动图像，消除了运动伪影，并重建了组织的全景。

2．3.过程

所有检查均通过一个单一的有经验的内镜医师（GDDP）进行。During twenty-four hours before the procedure, 4 L of isotonic polyethylene glycol solution was administered as a bowel cleansing. A conscious sedation with midazolam (5–10 mg i.v.) was administered when requested by the patient. After the identification of each lesion on white-light endoscopy or NBI, a 10–20 mg intravenous bolus of Buscopan (hyoscine-N-butyl-bromide) was given to limit peristaltic artifacts, followed by the administration of 10 mL of 10% sodium fluorescein for CLE image acquisition. Confocal images of circumscribed lesions and four segmental “normal” colorectal quadrants were acquired, the latter used to define normality. Specimens obtained (resected lesions and/or target biopsy) were formalin fixed and paraffin embedded and, then, stained with hematoxylin-eosin. The histologic evaluation was performed by two experienced pathologists (MM and SS) in a blinded fashion and graded in accordance with the Vienna modified classification of gastrointestinal epithelial neoplasia [19]．在组织学上，ACF被定义为增大的隐窝(至少比正常大1.5倍)，被增厚的无分层上皮覆盖，但其特征是规则核，只有轻度或局灶性拥挤，根据建议的标准，通常从邻近的正常粘膜升高[20.- - - - - -22]．

２.４.主要结果测量

根据巴黎研讨会的指导方针[23]，所有发现的病变分为以下几类:突出性病变(Ip:带蒂息肉;“诱导多能性”:subpedunculated息肉;是:无柄息肉);扁平升高病变(0-IIa:粘膜扁平升高;0-IIa/c:平面高度，中央凹陷);扁平病变(0-IIb:扁平黏膜改变;0-IIc:粘膜抑郁;0-IIc/IIa:黏膜凹陷，边缘凸起)。诊断腔镜下ACF的标准是隐窝直径大于周围正常隐窝，亚甲基蓝染色时，隐窝颜色较深，上皮较厚，外观隆起[9，12- - - - - -14，16，24- - - - - -27]．内窥镜操作者（GDDP）制成基于所述初步诊断在活的有机体内图像(视频序列)和马赛克图像，根据迈阿密共聚焦显微内镜预测上皮内结直肠瘤变的标准[28]．然后将pcl诊断与组织病理学诊断进行比较。根据移动伪影的存在/不存在，以及可识别的隐窝和血管结构，主要研究人员将每张图像判断为好、平均或差。为了评估观察者之间的一致性，我们随机选择50幅质量良好或平均的共聚焦视频图像和拼接图像(25幅肿瘤病变图像和25幅非肿瘤病变图像或正常结肠直肠上皮图像)，并由一名具有少量pCLE经验的内窥镜医师(DE)盲法评估。他们预测的恶性或良性特征的pCLE比较组织病理学诊断。

3.结果

在这项研究中,9例(4男性,平均年龄65岁,范围56 - 83)与内镜ACF的证据,与结肠腺瘤5例(5男性,平均年龄60岁,6、范围49 - 72),5例左半结肠癌(范围3男性,平均年龄63 2 56 - 73)增生性息肉患者和3(范围2男性,平均年龄57岁,7日41 - 76)被认为是。共发现30个病灶。单一病灶14例(63,6%)，双病灶8例(364%)。病灶位于直肠5例，乙状结肠4例，降结肠5例，右结肠8例。

３．１．组织病理学与pCLE影像的相关性

在pCLE检查中，正常粘膜为六角形，蜂窝状外观，有圆形隐窝结构，周围有规则的血管，被均匀的上皮覆盖，亚细胞基质中有“黑洞”杯状细胞;增生粘膜表现为隐窝裂隙或星状开口，上皮均匀覆盖，血管结构规则，鞘内毛细血管密度增加;肿瘤组织为“暗”细胞，粘蛋白和杯状细胞/隐窝密度减少;结构不规则，上皮厚度不均匀，绒毛状结构或隐窝融合变形，上皮边界“暗”。血管扩张，分支不规则。

传统内窥镜检查发现疑似ACF的患者，如前所述，可在pCLE上表现为发育不良腺瘤或增生性息肉的特征。

所有被诊断为“正常”粘膜的pCLE图像在组织病理学评估中显示正常结构。在pcl中记录为ACF的病例中，7例活检标本的组织学评估证实存在异常隐窝，其中2例诊断为微腺瘤伴低级别发育不全(图)1)．在pcl诊断为腺瘤的5个病变中有4个和5个诊断为腺癌的病变在组织学上显示一致。一病灶在CLE诊断为腺瘤，组织学诊断为增生性息肉。以增生性息肉作为对照，在共聚焦成像中选择的增生性息肉在组织学上被证实为良性，但在这些增生特征中有2个表现出来。无内镜并发症及荧光素钠不良反应发生;仅见皮肤轻度黄变，通常在30-60分钟内消失。

4。讨论

虽然到目前为止还没有仍是传统的内窥镜图像和组织学评价之间的密切的对应关系，该协会的工具仍然是准确诊断，然后早在不同地区可能许多疾病治疗的最好方法，尤其是结肠道，其中包括慢性炎症，肿瘤前期，和肿瘤疾病。立足于发现，常规结肠镜检查并不总是能够肿瘤性和非肿瘤性病变区分，近年来，一些研究突出了潜在的使用共聚焦激光显微内镜（CLE），一个新兴的技术，在为患者检查早期大肠癌检测和预防[4- - - - - -6，29，30.]．这种技术允许获得在活的有机体内内窥镜检查过程中显微图像，从而使得能够进行实时诊断，以及进行有针对性的活检提高诊断的准确性。这些新开发的technologyies已经评估了几种疾病不同区，例如肺癌和膀胱[31，32，尤其提示pCLE可用于多种胃肠道疾病的检测。事实上，Wang et al.(2011)在他最近的工作中得出结论，pCLE可以评估的严重程度幽门螺杆菌胃炎(33， Meining等人支持pCLE可用于不确定胰胆结构的治疗[34]， Gaddam制定了6个诊断标准来鉴别Barrett食管发育不良[35]．不过，也有相互矛盾的建议对CLE看好效用：事实上，Bisschops在一篇社论标题共聚焦激光显微内镜:终于准备好改变临床实践了吗一致认为，CLE是一个创新的成像工具，但还不够它在一般内窥镜诊室使用[自圆其说36]．因此，这种新型成像工具的优势和局限性，特别是pCLE，需要承认。

ACF，由Bird最先报道[37]，在《儿童权利公约》中被视为首次侮辱的结果，而[8，因此，是公认的已知最早的结直肠腺瘤形态前体，可进展为结直肠癌，是结直肠癌风险的标志[38- - - - - -41]．然而，关于ACF的意义仍然有相互矛盾的数据:一些作者认为ACF是可检测的结肠癌发生的第一步;其他人则不承认这一角色。它们是局部的结肠黏膜改变，累及隐窝，表面为上皮。在组织学上，ACF不是特异性的实体，但在形态学和遗传学上是异质性的病变。

ACF可以通过高倍率色素内镜（MCE）进行识别，但仍有变异用于定义这些病变的内窥镜标准。最常用的形态特征是染色较深[12- - - - - -14，18，较大的地穴大小[13，14]，凸起外观[13，16，18，较厚的上皮内壁[14]、扩张的隐窝腔[16，与周围正常粘膜相比。在关于ACF的不同研究中，患病率差异很大[12，13]和对应于组织学发现[14，16]．事实上，在使用MCE的工作中获得的数据[42]显示ACF的患病率为15% [12]至100% [13]在结肠镜检查中结肠正常的患者中，从0%开始[12]至61％[16]，而ACF的内镜识别与组织学确认的符合率为53% [16]至92% [14]．这可能反映了准确识别需要活检的小病变的实际难度，更重要的是，确定ACF的内镜标准的必要性[43]．

因此，在本研究中，我们评估了内镜下pCLE识别与少量ACF的组织学诊断之间的对应关系，以验证pCLE作为评估结直肠肿瘤前病变(尤其是ACF)的有用工具的前景。在我们的工作中，9例常规内镜诊断为ACF的患者中有7例(78%)经pCLE确诊为ACF，有相应的组织学特征。

基于我们的结果，我们认为使用pCLE实时获取显微图像的潜力具有真正的优势，因为它允许准确的内窥镜诊断和同时治疗的可能性，并相应节省时间和降低手术成本。此外,“体内诊断“可以显著减少进行活组织检查的数量，限制那些具有真正恶性潜在的病变，例如，在一些慢性疾病的管理中，从而限制在多次随机活组织检查中可能发生的不良反应[30.]．pCLe的主要缺点是操作者依赖于维持探头稳定性的难度，以及对形态特征的解释和工具的有限穿透深度[6]．本研究是在之前两项工作的结果基础上设计的，在这两项工作中，我们报告了我们在识别浅表结肠肿瘤和与CUC相关的DALM方面的经验[4，5]．事实上，我们首先证明了pCLE的预测价值为在活的有机体内结直肠肿瘤前期和肿瘤病变的鉴别[4]．相反，在第二个实验中，我们展示了慢性溃疡性结肠炎(CUC)患者从炎症黏膜到肿瘤黏膜的转换[5]．根据柯伊伯的工作，我们证实了之前报道的数据[44，他们还提出了一种新的pCLE结肠分类，强调了pCLE在识别结肠上皮内瘤变方面的高水平准确性。此外，我们还通过内镜和组织学特征(无或存在上皮发育不良时结构改变率)之间的一致性，在激光共聚焦显微镜下收集的一组异常结肠隐窝灶(ACF)中证明了pCLE的临床适用性和预测能力。

5.结论

据我们所知，这项工作是第一次尝试通过pCLE识别ACF与实际假定的优势相关联，无论是在最终诊断方面，还是在关注患者对内镜检查程序的依从性方面。虽然本研究只考虑了有限数量的患者，但所获得的结果让我们认为，这种内镜成像技术在识别这些假定的非常早期结肠肿瘤前病变方面是非常有用的。这导致了以下几点考虑:在内窥镜设备中引入这种成像技术可以节省时间，降低患者在结肠镜检查过程中的风险和成本。这些数据将在未来的大量研究中得到验证。然而，这些初步发现支持了这样一种观点，即pCLE可以显著提高我们在形态学上特异性检测ACF对应结肠区域的机会，从而提高诊断准确性。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

承认

作者实验室的工作得到了意大利研究部(MIUR, PRIN 2009T5NKTB_003)的资助。

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