褪黑激素水平在血清和腹水肝性脑病患者

摘要

肝硬化患者表现出不安褪黑激素平衡，这可能会导致睡眠障碍，但对肝性脑病的影响尚未阐明。目标。在本研究中，褪黑激素水平的血清中和与肝性脑病的强度腹水和氨浓度的关联（HE）进行了研究。材料与方法。该研究包括90名酒精肝性脑病患者和30名健康志愿者（C）。患者在根据0-4西Haven的分数三组分为：HE₁（),他₂（),他₃（)。褪黑激素是通过放射免疫测定法测量。结果。在空腹肝性脑病患者中，我们发现血清褪黑素水平[pg/mL]高于健康组:C-11.3±3.9,HE₁- 34.3±12。2,他₂-54.8±23.9,HE₃-119.8±96.4。没有发现褪黑素和氨水平之间的相关性。在24例HE组患者的苦行液中检测到褪黑素₂和27例HE组₂肝性脑病。结论。我们的研究结果表明，肝硬化患者血液中高水平的褪黑素可能与肝性脑病的一些临床表现有关，如白天嗜睡、疲劳。

1.介绍

肝性脑病(HE)是一种以行为和意识障碍以及神经症状为特征的复杂神经精神综合征。详细的病理生理学的疾病仍不清楚，但一些致病因素已经确定。这包括由于代谢过程中产生的有毒物质而引起的肝细胞功能紊乱。因此，有毒物质通过血液从门静脉进入包括大脑在内的各种器官，并在那里引起代谢紊乱。

氨已被确认为肝性脑病发病机制的一个因素。它扰乱脑组织的酶促过程，抑制乙酰胆碱和多巴胺的活性，增加假神经递质的积累[1]。然而，并没有在所有肝性脑病患者中观察到高水平的氨，提示其他化学物质也应被考虑为发病因素。可能的候选者是过量的蛋氨酸及其硫醇衍生物以及芳香氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸和蛋氨酸)。这些药物阻断生理神经递质的合成，并诱导产生假神经递质，包括章鱼胺，它可能取代正常的神经递质，特别是突触中的去甲肾上腺素和多巴胺。这会导致肌肉震颤和精神情绪紊乱[2，3]。意识障碍也可能是某些神经递质浓度增加的结果，包括-氨基丁酸(GABA)和其他生物活性化合物。褪黑素对多种中枢神经系统疾病都有有益作用[4，五]。然而，褪黑激素对中枢神经系统在肝功能不全的个体的影响还没有得到充分的认识。

褪黑激素是由松果体根据昼夜节律发布，其峰值水平的黑暗阶段中间附近[6]。夜间褪黑激素的浓度比白天高出几倍[7]。由于其高亲脂性，松果体细胞释放的褪黑素容易穿透所有细胞进入体液[8，9]。胃肠道(GIT)也是褪黑激素的来源，它在各种刺激下被释放，包括食物信号。在这个位置，当饮食中含有左旋色氨酸时，似乎就合成了左旋色氨酸[10，11]。合成并在GIT褪黑激素调节的精确机制尚不清楚。从肠内分泌细胞释放（ECS）褪黑激素起着通过旁分泌机制的重要作用enteroprotective [10-12]。褪黑激素以肠细胞色素CYP1B1分数代谢[13]。大部分的褪黑激素是通过肝门静脉运送到肝脏[14，15]。大约90%的消化道释放褪黑素在第一次通过肝脏时被灭活[16]。在got中，褪黑素在肝细胞中被细胞色素P-450酶(CYP1A1和CYP1A2)代谢为6-硫酸褪黑素和6-羟基褪黑素葡萄糖醛酸，随尿液排出[17-19]。由于胆汁中吲哚胺的浓度极高，一部分褪黑素可能以不变的形式释放到胆汁中[20.，21]。褪黑素受体在人胆囊上皮中表达[22]。胆汁中高浓度的褪黑素可防止胆汁酸对胆道和肠道上皮的损伤。

褪黑素的释放和代谢似乎受到各种病理状态的影响，特别是那些与肝病有关的。肝硬化患者观察到松果体褪黑素释放昼夜节律紊乱，其高峰出现在早晨[23，24]。这可能是由于肝脏功能不足引起的代谢紊乱所致[25]。大鼠在安装门体分流术后也观察到类似的变化[26，27]。在这种情况下，用新霉素纠正褪黑素释放的节奏[28]。这些发现促进了这样的结论:血液中氨浓度的增加对大脑结构(包括松果体)产生毒性作用，并改变了褪黑激素释放的节奏[29-31]。这可能表明，早晨褪黑激素浓度的增加可能取决于肝脏代谢它的能力;这可能发生在肝功能不全的病人身上。与对照组相比，肝硬化门脉高压患者在禁食状态下褪黑素的浓度增加了5倍。服用10毫克褪黑素后，试验餐后褪黑素的浓度几乎增加了4倍[32]。肝功能不全时褪黑素浓度如此之高，可能是其代谢紊乱和从门静脉进入体循环所致。

在本研究中，我们评估了肝性脑病患者血液和腹水中的褪黑素浓度。

2.材料和方法

2.1。病人

2.1.1。包括标准

90例肝硬化并发邮政高血压和腹水(B级，C级acc)。to Child-Pugh Score) [33此外，还有30名年龄和性别相匹配的健康志愿者参与了这项研究。该研究获得了当地伦理委员会的批准(RNN272/05/KB)，每位患者都给予了书面同意。表格1呈现主题的一般特征。

肝硬化的诊断是基于社会、临床、影像学(USG、全内镜、CT)和实验室调查的结果。对11例患者行肝活检并进行组织病理学分析。每位患者酗酒6-21年。所有患者还接受了神经学、心理学、精神病学检查，58名患者接受了心理测量学检查，包括NCT-A和NCT-B数字连接测试和LTT线追踪测试(line tracing test, LTT)，以确定肝性脑病的强度[34]。这些检查的结果可以把病人分成不同的组（）（),（)按西区标准[35]。

2.1.2。排除标准

病毒性肝炎，肝昏迷，谵妄，精神疾病，肾功能不全，手术后状态。

2.2。分析程序

下面的生化检查是对患者进行：血细胞计数，胆红素，尿素，肌酐，ALT，AST，GGTP，ALP，血糖，胆固醇，INR，凝血酶原，APTT，白蛋白，球蛋白，GFR，乙肝表面抗原和抗HCV。特别是，在血清氨通过酶方法，使用谷氨酸脱氢酶进行。

在腹水，测定清蛋白和球蛋白的细胞种类的浓度以及数目和。16名患者进行了检查。此外，以排除细菌感染。Blood was taken from basilic vein, and ascitic fluid was obtained by abdominocentesis and collected at the same time, at 09:00 h at which time the patients were in fasting state and in the daylight for 2 hrs. Three days before the examination, the patients were on the same standard diet consisting of营养饮料(波兰纽特里西亚)(1800千卡)及1500毫升矿泉水。血清和腹水样品离心保存在- 70℃，直到测定褪黑素;在进行检测前，样品保存时间不超过4个月。褪黑素直接RIA(褪黑素直接RIA，德国汉堡IBL)试剂盒，检测限2.5 pg/mL。

2.3。统计分析

为了比较各组间的血清褪黑激素水平，采用非参数Mann-Whitney检验，因为分析参数的分布与正态分布显著不同。为了比较1-3度肝性脑病组间的褪黑激素水平，采用非参数Kruskal-Wallis检验和随后的Mann-Whitney检验。Mann-Whitney试验还被用于比较血液和腹水中的褪黑激素浓度。血液中氨和褪黑激素浓度的相关性采用带Pearson相关系数的线性回归方程()。所有统计分析均使用STATISTICA, v. 9.0包装(塔尔萨，OK，美国)。

3.结果

健康受试者血清褪黑素水平为pg/mL，在肝硬化患者中显著增高，且与肝功能不全程度密切相关(图)1)。将患者分为两组褪黑激素的水平pg / mL (),在集团pg / mL (），并且在组pg / mL ()。

血清浓度的氨（μg/dL)分组:，（）（),（)。

我们没有发现患者有肝性脑病各组的褪黑激素水平和氨水平之间的任何关联。相关系数的值（)集团是（数字2),在集团（）（图3），并且在组(）（图4)。

组30例(80%)患者中有24例发现腹水中褪黑激素浓度升高和27例出32（84,3％）在组，的确如此pg / mL和45。pg / mL,分别为(,图五)。两组的褪黑激素浓度都比血清中的低三倍(,图五)。

HE组2例腹水中褪黑素水平₃超过600 pg/mL (609 pg/mL和632 pg/mL)，与各自的血清浓度(641 pg/mL和667 pg/mL)相似;这些都被排除在统计分析之外。其余11例患者腹水中未显示褪黑素。

4.讨论

许多研究结果表明，褪黑激素，无论是在松果腺和GIT生产，达到通过血液循环肝脏。其在胆汁流体浓度大于昼夜浓度在血液中[成倍更高20.，21]。褪黑素在降解前履行许多重要的功能，特别是在抗氧化防御方面。肝细胞的线粒体是机体代谢旺盛的部位，可使许多对机体有害的物质解毒。然而，这些解毒过程与活性氧的释放有关，活性氧会损害肝细胞。褪黑素可以保护这些细胞免受ROS的有害作用，因为它具有多种抗氧化作用[36-38]。褪黑激素可以防止氧代谢的衍生物肝细胞和改善线粒体功能的[39]。同样，对大鼠的氧代谢年龄有关的变化危害后果的褪黑激素显示器预防性质[40]。褪黑激素的保肝作用也被证明对电离辐射[41、四氯化碳[42、冷藏及再灌注[43-46]，肝毒性化合物[47-51]，和胆管结扎[52-54]。褪黑素还在胆管和胰腺中发挥抗炎作用[55，56]。褪黑素的这些有益作用归功于其抗氧化特性[57，58尽管它的受体介导作用也可能是有益的[59]。褪黑素还能减少促炎细胞因子IL-1的产生β和肿瘤坏死因子-α并抑制肝脏中的纤维形成[60，61]。这些结果表明测试褪黑激素用于治疗的可能性。褪黑素对高脂肪饮食引起的大鼠肝硬化的保护作用[62]。患者非酒精性脂肪性肝炎（NASH），观察到的γ-谷氨酰转的活性和促炎细胞因子的水平的降低4周L-色氨酸（褪黑激素的前体）给药的[后63]。每日( mg) melatonin administration [64]。50mg /kg体重剂量的褪黑素改善了部分肝切除患者术后状态[65]。

肝硬化患者褪黑素浓度最高的时间是在夜间时间上升后的早晨。血清水平升高可能是由于代谢清除率降低，可能与肝血流减少、6活性降低有关β-羟化酶以及与胆红素在肝内转运系统中的竞争[66]。在各种实验室获得的结果是不明确的，然而，这可能导致从患者招募程序的差异。据观察，相比于患者具有较高程度的这种疾病的褪黑激素上午浓度在患者轻微肝功能不全更高[67]。研究中发现早晨褪黑激素的最高浓度为102 pg/mL，该研究仅纳入了根据Child-Pugh标准分为B组的患者。在目前的报告中，我们在类似的肝功能不全人群(B组)中获得了较低浓度的晨间褪黑激素，即48.7 pg/mL，但在更严重的肝功能不全患者中，该值显著较高。这种差异可能与分类之间的差异有关，因为我们C组患者表现为极度肝功能不全。此外，我们没有观察到实验室检测结果与血液中褪黑激素浓度之间的任何相关性;特别是褪黑素和氨的浓度之间没有联系。这可能是由于尿素和褪黑素的代谢途径受到不同程度的干扰。我们确实观察到了肝脑病程度与褪黑素浓度之间的关系;然而，白天大量的褪黑激素会导致白天嗜睡和疲劳[68-70]。在昼夜褪黑素浓度高的患者中，应考虑褪黑素参与肝脑病的发病机制。

有趣的是，绝大多数门脉高压患者的腹水中有可测量的褪黑激素水平。褪黑素从门静脉漏入腹腔的机制尚不完全清楚。目前还不清楚为什么一些肝硬化患者腹水中褪黑素的浓度很高，而在其他患者腹水中却没有检测到吲哚胺。值得注意的是，在每种情况下，血液中的褪黑激素浓度都高于腹水。腹水中的褪黑素可能来自血液、GIT，或者两者都有。当然，在肝功能不全的患者中，这两个部位的褪黑素可能会渗漏。要更好地了解GIT和/或血液褪黑素进入腹水的严重肝损害患者，应该更深入地检查。

总之，我们的结果表明，在肝硬化患者血液中的褪黑激素浓度增高可能既肝功能不全和褪黑激素的运输从胃肠道循环通过门体分流的结果。血液中高浓度的褪黑激素的可能影响肝性脑病的临床特点。

承认

本研究由波兰科学和高等教育部NN402 4819/37项目资助。

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