GRP 胃肠病学研究和实践 1687 - 630 x 1687 - 6121 Hindawi出版公司 510764年 10.1155 / 2012/510764 510764年 临床研究 褪黑激素水平在肝性脑病患者血清和腹水 Chojnacki教授 Cezary 1 罗曼诺夫斯基 Marek 1 Winczyk Katarzyna 2 Błasiak Janusz 3 Chojnacki教授 1月 1 Gionchetti 保罗 1 美国胃肠病学 罗兹医科大学的 哈勒的广场1号楼90 - 647罗兹 波兰 umed.pl 2 部神经内分泌学 罗兹医科大学的 1/3 Sterlinga街91 - 425罗兹 波兰 umed.pl 3 部分子遗传学 罗兹大学 141/143 Pomorska街90 - 237罗兹 波兰 uni.lodz.pl 2012年 30. 12 2012年 2012年 16 08年 2012年 04 12 2012年 2012年 版权©2012 Chojnacki Cezary et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

肝硬化患者表现出不安褪黑激素体内平衡,这可能会导致睡眠障碍,而是一种对肝性脑病的影响尚未阐明。 目的。协会在目前的研究中,褪黑激素水平在血清和腹水和氨浓度与肝性脑病的强度(他)调查。 材料和方法。这项研究包括90名酒精肝性脑病患者和30名健康志愿者(C)患者分为三组。据0 - 4西汉文得分:他1( n = 28 ),他2( n = 30. ),他3( n = 32 )。褪黑激素被radioimmune试验测量。 结果。在肝性脑病患者禁食我们指出血清褪黑激素水平较高(pg / mL)比在健康受试者组:c - 11.3±3.9,他1- 34.3±12.2 ( P < 0.01 ) ,他2-54.8±23.9,和他3-119.8±96.4 ( P < 0.001 ) 。没有发现褪黑素和氨水平之间的相关性。褪黑激素在禁欲的流体检测组24例2他和27组患者2肝性脑病。 结论。我们的研究结果表明,高血压肝硬化病人肝脏的褪黑激素水平可能会占一些肝性脑病的临床表现,例如,白天嗜睡、疲劳。

 1。介绍

肝性脑病(他)是一个复杂的神经综合征的特点是行为和意识的干扰以及神经系统症状。详细的病理生理学这种疾病仍然未知,但已确定的一些致病的因素。这包括干扰肝细胞功能,因为在新陈代谢过程中产生的有毒物质的。因此,有毒物质通过门静脉的血液运送到各个器官,包括大脑,引起代谢紊乱。

氨已被确认为肝性脑病发病机制的因素。它扰乱了酶促过程在大脑组织,抑制乙酰胆碱和多巴胺的活动,和增加积累的假神经递质 1]。然而,高水平的氨在肝性脑病,并未观察到病人,表明其他化学物质应该也认为是致病的因素。可能的候选人是蛋氨酸的过剩和硫醇衍生物以及芳香族氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸和蛋氨酸)。这些代理块生理神经递质和诱导的合成生产的假的,包括章鱼胺,可能取代正常神经递质,尤其是在突触去甲肾上腺素和多巴胺。这将导致肌肉震颤和psychoemotional干扰 2, 3]。意识障碍也可能是一些神经递质浓度的增加的结果,包括氨基丁酸(GABA)和其他生物活性的化合物。褪黑激素有有利影响多种中枢神经系统(CNS)疾病[ 4, 5]。然而,褪黑素在肝衰竭患者的中枢神经系统的影响并没有得到充分的认可。

褪黑素是松果体发布的昼夜节律,和峰值水平接近黑暗的中间阶段( 6]。夜间褪黑激素的浓度比白天高几倍( 7]。由于其高亲油性褪黑激素释放松果体细胞容易穿透所有细胞和进入体液( 8, 9]。胃肠道(GIT)也褪黑素的来源,从它被释放后的各种刺激,包括食物的信号。在这个位置似乎合成色氨酸是提供饮食中( 10, 11]。精确的褪黑激素的合成和调控机制GIT是未知的。褪黑激素释放enteroendocrine细胞(ECs)中扮演一个重要的enteroprotective角色通过旁分泌机制( 10- - - - - - 12]。褪黑素代谢在肠上皮细胞的细胞色素CYP1B1分数( 13]。大多数的褪黑激素被运送到肝脏通过肝门静脉 14, 15]。大约90%的食物tract-released褪黑激素是在第一次通过肝脏灭活 16]。如,褪黑素在肝细胞的代谢酶细胞色素p - 450 (CYP1A1和CYP1A2) 6-sulfatoxymelatonin和6-hydroxymelatonin葡糖苷酸,这是与尿液中删除( 17- - - - - - 19]。褪黑激素的一小部分可能释放到胆汁不变的形式,从胆汁中吲哚胺的浓度非常高( 20., 21]。褪黑激素受体表达在人类胆囊上皮细胞( 22]。高浓度的胆汁的褪黑素可能阻止胆汁大片和肠上皮细胞的损伤,胆酸。

褪黑激素的释放和代谢似乎受到各种病理状态的影响,特别是与肝脏疾病有关。昼夜节律的干扰从松果体褪黑激素释放峰值早晨观察肝硬化患者( 23, 24]。建议这发生由于肝insufficiency-related代谢障碍( 25]。类似的变化观察老鼠门体静脉的分流器的安装后 26, 27]。在这种情况下,政府新霉素正确的节奏释放褪黑激素( 28]。这些发现提升的结论,增加血液中氨的浓度产生毒性作用在大脑结构,包括松果体,改变了褪黑激素释放的节奏( 29日- - - - - - 31日]。这可能表明褪黑激素浓度的增加在早上可能取决于肝脏代谢的能力;肝功能不全患者这是可能的。增加了五倍浓度的观察褪黑激素在肝硬化门脉高压患者空腹状态与控制。褪黑激素的浓度增加了近四倍测试餐后用10毫克褪黑激素( 32]。这种高浓度的褪黑素在肝衰竭可能源于其干扰新陈代谢和放电从门户到体循环。

在目前的研究中,我们评估了褪黑激素在血液中浓度和肝性脑病患者的腹水。

 2。材料和方法 2.1。病人 2.1.1。包括标准

九十年邮政高血压患者肝硬化和腹水(acc年级B, C。儿童得分)[ 33)和30性别和年龄健康志愿者参加本研究。这项研究是经当地伦理委员会批准(RNN272/05 / KB),和每个病人给书面同意。表 1提出了研究对象的一般特征。

特点的受试者参与研究(平均值±SEM)。

功能/参数 肝硬化患者 健康受试者
年龄(年) 44.1 ± 9.9 43.1 ± 6.8
性(F,米) F-24, m - 66 因为,M-19
胆红素(mg / dL) 8.3 ± 7.1 0.7 ± 0.2
氨( μ g / dL) 90.2 ± 41.0 30.4 ± 8.9
清蛋白(g / dL) 3所示。1 ± 1。4 5.4 ± 0.6
AST (U / L) 81.6 ± 78.0 21.0 ± 4.8
ALT (U / L) 102.3 ± 121.6 23.1 ± 5.9
GGTP (U / L) 135.6 ± 90.4 26.0 ± 6.1
高山(U / L) 49.4 ± 30.2 37.4 ± 10.8
肾小球滤过率(GFR)(毫升/分钟) 97.0 ± 11.9 108.9 ± 9.6

AST:天冬氨酸转氨酶;ALT:丙氨酸转氨酶;GGTP: gamma-glutamyl转肽酶;高山:碱性磷酸酶;肾小球滤过率(GFR):肾小球滤过率。

肝硬化的诊断是基于社会的结果,临床、影像(USG之,和CT),和实验室调查。肝活检组织病理学分析了11个病人。每个病人滥用酒精6-21年。所有病人都接受了神经、心理、精神和58例心理测量学的考试,包括连接测试NCT-A和NCT-B数量和线跟踪测试(图片),以确定肝性脑病的强度( 34]。这些检查的结果允许分类的病人进组 H E 1 ( n = 28 ), H E 2 ( n = 30. ), H E 3 ( n = 32 )根据西汉文标准 35]。

 2.1.2。排除标准

病毒性肝炎、肝昏迷、谵妄、精神疾病、肾功能不全,术后状态。

 2.2。分析方法

以下生化检查病人:血液细胞计数、胆红素、尿素、肌酐、ALT, AST, GGTP,高山,葡萄糖、胆固醇、印度卢比、凝血酶原,APTT、白蛋白、球蛋白、肾小球滤过率(GFR), HBsAg, anti-HCV。特别是,血清中氨是由使用glutaminic脱氢酶酶的方法。

清蛋白和球蛋白的浓度以及细胞的数量和种类决定在腹水。另外16个病人检查排除细菌感染。血液从贵要静脉,腹水是通过腹腔穿刺术,同时收集9 h,此时患者的空腹状态下和在阳光下2小时。考试前三天,患者在同一标准饮食组成的 3 × 400年 毫升(1800千卡)Nutridrink(纽迪希亚、波兰)(1800千卡)和1500毫升矿泉水。血清和腹水离心机和样品保存在−70°C到褪黑素的测量;样本从未保持超过4个月进行化验。褪黑激素的浓度决定的褪黑激素直接RIA (IBL,汉堡,德国)装备与检测极限2.5 pg / mL。

 2.3。统计分析

比较血清褪黑激素水平在所有团体非参数Mann-Whitney测试应用中,由于分析参数的分布明显不同于正态分布。比较组间褪黑激素水平与肝性脑病的1 - 3度的使用非参数克鲁斯卡尔-沃利斯检验后续Mann-Whitney测试。Mann-Whitney测试也用于比较褪黑激素浓度在血液和腹水。氨的浓度之间的相关性和褪黑激素在血液被线性回归方程计算皮尔逊相关系数( r )。所有统计分析使用STATISTICA, v . 9.0包(塔尔萨,好吧,美国)。

 3所示。结果

在健康受试者血清褪黑激素水平 11.3 ± 3所示。9 pg / mL,显著高于肝硬化病人和强烈依赖于肝衰竭的程度(图 1)。患者分为组 H E 1 褪黑激素的水平 34.3 ± 12.2 pg / mL ( P < 0.01 ),在集团 H E 2 - - - - - - 54.8 ± 23.9 pg / mL ( P < 0.001 ),并在集团 H E 3 - - - - - - 119.8 ± 96.4 pg / mL ( P < 0.001 )。

血清褪黑激素水平在健康主题(C)在肝硬化患者(1、2、3)不同程度的肝encephalopathy-according西汉文得分。* * P < 0.01 ,* * * P < 0.001 。

血氨浓度( μg / dL)组: C - 30.4 ± 8.9 , H E 1 - - - - - - 52.6 ± 26.0 ( P < 0.05 ), H E 2 - - - - - - 74.2 ± 30.6 ( P < 0.001 ), H E 3 - - - - - - 109.5 ± 38.9 ( P < 0.001 )。

我们没有找到任何褪黑激素和氨含量之间的相关性肝性脑病患者的所有组。值的相关系数( r )集团 H E 1 是 r = - - - - - - 0.157 (图 2),在集团 H E 2 ( r = 0.024 )(图 3),并在集团 H E 3 ( r = 0.142 )(图 4)。

氨与血清褪黑素水平之间的相关性程度的肝硬化患者1日肝性脑病(集团1据西汉文)分数; y :回归方程, r :相关系数,未予重视。

氨与血清褪黑素水平之间的相关性肝硬化患者肝性脑病(集团的第二学位 H E 2 据西汉文)分数; y :回归方程, r :相关系数,未予重视。

氨与血清褪黑素水平之间的相关性肝硬化患者肝性脑病(集团的第三阶段 H E 3 据西汉文)分数; y :回归方程, r :相关系数,未予重视。

褪黑激素浓度增加腹水中检测出24例30组(80%) H E 2 和27例32组(84例,3%) H E 3 ,这是 16.4 ± 14 。 9 pg / mL和45。 5 ± 48 。 6 pg / mL,分别为( P < 0.05 ,图 5)。褪黑激素浓度两组是三倍低于血清( P < 0.001 ,图 5)。

比较血清褪黑激素浓度和禁欲的流体在肝硬化患者二(集团 H E 2 , n = 24 (集团)和第三位 H E 3 , n = 25 肝性脑病的)学位。* * * P < 0.001 。之间有显著差异获得的平均值在腹水组 H E 2 和 H E 3 - - - - - - P < 0.01 。

褪黑激素水平在两组患者腹水3超过600 pg / mL(609和632 pg / mL),类似于各自的血清浓度(641和667 pg / mL);那些被排除在统计分析。剩下的11个病人显示腹水中没有褪黑激素。

 4所示。讨论

许多研究表明,褪黑激素,结果在松果体和GIT,通过血液循环到达肝脏。在胆液浓度成倍地高于日血液中浓度( 20., 21]。褪黑激素履行之前的许多重要功能退化,尤其在抗氧化防御。肝细胞线粒体的密集的新陈代谢,导致许多有害物质的解毒器官。然而,这些解毒过程与活性氧的释放,从而损害肝细胞。褪黑激素保护细胞免受有害活性氧的作用,因为它多种抗氧化行为( 36- - - - - - 38]。褪黑激素保护肝细胞免受氧代谢的衍生品和改善线粒体功能( 39]。同样,褪黑素显示预防属性对有害的后果与年龄相关的氧代谢的变化在老鼠 40]。褪黑激素也记录的王亚南行动与电离辐射( 41],四氯化碳[ 42),冷藏和再灌注 43- - - - - - 46),肝毒素的化合物( 47- - - - - - 51),胆管结扎( 52- - - - - - 54]。褪黑激素也施加在胆管炎行动和胰腺 55, 56]。这些有益的行动,褪黑激素是归因于它的抗氧化性( 57, 58)尽管其受体介导的影响也可能是有益的( 59]。褪黑激素也能减少促炎细胞因子的生产,il - 1 β和肿瘤坏死因子- α和抑制纤维发生在肝脏 60, 61年]。这些结果说明测试的可能性褪黑激素用于治疗目的。褪黑素防止来自食源性肝硬化大鼠( 62年]。减少的活动gamma-glutamyl转肽酶和促炎细胞因子的水平在非酒精性脂肪肝炎患者(纳什)经过4周的色氨酸(褪黑激素的前体)管理 63年]。转氨酶水平在逐步减少患者ALT和AST已经观察到纳什在日常( 2 × 5 毫克)褪黑激素管理( 64年]。褪黑激素的剂量50毫克/公斤体重提高了postoperational部分肝切除术后病人的状态( 65年]。

可以预见,最高浓度的褪黑激素在肝硬化患者发生在夜间崛起后的早晨。血清水平升高可能由于代谢清除率下降,可能与降低肝脏血流量,降低活动6 β羟化酶,竞争与胆红素在肝内交通系统( 66年]。各实验室模棱两可的结果,然而,这可能源于patient-recruiting过程的差异。已经观察到,早上褪黑激素浓度更高的最小肝功能不全患者更高程度的患者相比,这种疾病( 67年]。早上褪黑激素浓度最高,102 pg / mL,观察研究中只有患者分为B组根据儿童入学标准。我们获得了大幅降低褪黑激素浓度的早晨,也就是48.7 pg / mL,在当前的报告中执行类似的人口肝功能不全的患者(B组),但这个值明显高于在更严重的肝功能不全患者。的差异可能与类别之间的差异,因为我们的C组患者显示极端肝功能不全。此外,我们没有观察到任何实验室测试的结果之间的相关性和褪黑激素在血液的浓度;特别是没有褪黑激素和氨的浓度之间的关系。这可能导致不同程度的扰动在尿素和褪黑激素的代谢途径。我们观察了肝性脑病的程度和褪黑激素浓度之间的关系;然而,高白天褪黑激素浓度可能导致白天嗜睡和疲劳 68年- - - - - - 70年]。褪黑素在肝性脑病的发病机制的参与应考虑患者的褪黑激素浓度很高的日子和夜晚。

有趣的是,绝大多数的门静脉高压患者的腹水可测的褪黑激素水平。褪黑激素的泄漏机理从门户静脉进入腹膜腔完全不清楚。也尚不清楚为什么中褪黑素的浓度在某些肝硬化腹水病人是非常高的,虽然这吲哚胺这种液体中没有检测到其他病人。值得注意的是,在每一个情况下,血液中褪黑激素浓度高于腹水。褪黑激素在腹水可能来源于血液,从GIT,或两者兼而有之。当然,肝功能不全患者褪黑激素从这两个站点的泄漏可能发生。更好地了解GIT的转移和/或血液褪黑激素严重肝损伤患者的腹水应该进行更深入的研究。

总之,我们的结果表明,中褪黑激素浓度的增加血液的肝硬化患者肝功能不全的可能后果和运输的褪黑激素胃肠道通过门体静脉的体循环分流术。高浓度的褪黑激素在血液可能影响肝性脑病的临床特征。

 承认

本研究由科技部支持高等教育的波兰,项目NN402 4819/37。

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