消化内科的研究与实践
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消化内科的研究与实践/2012/文章

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体积 2012 |文章的ID 483623 | 10 页面 | https://doi.org/10.1155/2012/483623

代谢综合征，肥胖和胃肠道癌症

Shintaro藤,1 裕仁森,1 秀树Kobara,1 Noriko他,1 Mitsuyoshi小林,1 诚五柳,1 和 之后正树1

1胃肠病学和神经学，医学系，香川大学，1750-1 Ikenobe，三木町，北郡，高松，香川761-0793，日本系

学术编辑器:丹·l·Dumitrascu
收到了 2012年6月29日
修改后的 2012年11月18日
接受 2012年11月18日
发表 2012年12月11日

摘要

代谢综合征是代谢异常的簇并且被定义为三个或存在多个下列因素：腰围增加，升高的甘油三酯，低高密度脂蛋白胆固醇，高血压和高空腹血糖。肥胖，这是伴随着代谢失调往往表现为代谢综合征，是许多癌症的危险因素。脂肪组织，特别是内脏脂肪，是一种重要的代谢组织，因为它分泌的改变免疫，代谢和内分泌环境和还促进胰岛素抵抗的全身性因素。在巨噬细胞，脂肪细胞和上皮细胞之间的肥胖状态，串扰的促生长，促炎环境通过与肥胖有关的荷尔蒙，脂肪细胞因子和其他介质可能提高患癌症的风险和进展发生。本文综合对肥胖癌症链路底层的关键分子机制的证据。

1.介绍

1983年首次发现动脉粥样硬化危险因素的聚类来识别代谢综合征[1]。1988年，Reaven [2[英语介绍X综合症，其中胰岛素抵抗(IR)是共同的分母。1998年，世界卫生组织推荐了统一的定义，并选择了“代谢综合征”一词[3.，主要是因为现有数据不支持IR是该综合征所有组成部分的原因[4]。

代谢综合征是目前公认的代谢异常的簇并且被定义为三个或更多的下列因素的存在：腹部肥胖（腰围增加），升高的甘油三酯，低高密度脂蛋白（HDL）胆固醇，高血压和高空腹血糖[5]。

IR及其相关的高胰岛素血症、高血糖和脂肪细胞因子(脂肪因子)可导致血管内皮功能障碍、血脂异常、高血压和血管炎症，这些都可促进动脉粥样硬化性心血管疾病(CVD)的发生[2,6- - - - - -8]。

代谢综合征包括促炎症，血栓前状态和与C-反应蛋白水平升高相关联9- - - - - -12，白介素-6 [12和纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)-1 [13]。这些炎症和血栓原标志物也与后续CVD和2型糖尿病的风险增加有关[11,12]。

除了肥胖的力学效应,如腹腔压力增加造成的多余的脂肪组织,脂肪组织分泌各种发病,如肿瘤坏死因子(TNF)、il - 6、瘦素、胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1),被认为有致病性影响胃肠道癌症的关系。

基于流行病学目的的肥胖分类将超重定义为体重指数(BMI) >25 kg/m2体重指数>为30 kg/m2(14]。脂肪主要分布在两个区域——皮下和中央储藏区。人们认为，中央脂肪(即,visceral fat) is more metabolically active than peripheral subcutaneous fat [15,16]。

In the Asian Cohort Consortium, the East Asian, Indian, and Bangladeshi populations with a BMI <20.1 kg/m2had significantly higher mortality compared with subjects with a BMI of 22.6–25 kg/m2(17]。BMI在22.6-27.5 kg/m之间的男女死亡率最低2。

网膜脂肪组织又称内脏脂肪组织，可发挥全身作用，推测参与肿瘤生物学[18]。代谢综合征的定义是基于一组与CVD发病发展相关的异常临床因素[19和2型糖尿病[20.]。本文中使用的定义见表1(3.,5,21- - - - - -23]。
谁(3.] IDF (23] AHA / NHLBI [21] ATP III (5] 日本共识[22]
血糖调节受损或高胰岛素血症和两个以上的因素 卫生间和两个或更多的风险因素 至少3个 三个或更多的: 卫生间和两个或更多的风险因素
腹部肥胖 腰:臀比≥0.85或BMI≥30kg /m2 至少腰围
94 cm for Europoid men or 80 cm for Europoid women
90 cm for South Asian and South-East Asian men or 80 cm for South Asian and South-East Asian women
日本男性身高85厘米，女性90厘米		 男性为102厘米(40英寸)或更高
88 cm (35 inches) or higher in women)		 男:WC≥102cm
女性:WC≥88厘米		 男:WC≥85厘米
Women: WC ≥90 cm
葡萄糖调节 空腹血浆≥6.1 mmol/L或糖后2h负荷≥7.8 mmol/L 空腹血浆≥100 mg/dL (5.6 mmol/L)或既往诊断为2型糖尿病 空腹血浆≥100 mg/dL (5.6 mmol/L)或既往诊断为2型糖尿病 110-126 mg/dL (6.1-7.0 mmol/L) Fasting plasma ≥ 110 mg/dL
高胰岛素血症 空腹血清胰岛素> 1/3 / 4为对照组 不包括 不包括 不包括 不包括
甘油三酸酯 ≥150mg /dL (1.7 mmol/L) ≥150mg /dL (1.7 mmol/L) ≥150mg /dL (1.7 mmol/L) ≥150mg /dL (1.7 mmol/L) ≥150 mg/dL (1.7 mmol/L)或治疗
高密度脂蛋白浓度 不包括 Men: <40 mg/dL (1.03 mmol/L)
Women: <50 mg/dL (1.3 mmol/L)		 Men: <40 mg/dL (1.03 mmol/L)
女性:<50 mg/dL (1.29 mmol/L)		 Men: <40 mg/dL (1.03 mmol/L)
Women: <50 mg/dL (1.3 mmol/L)		 <40 mg/dL (1.03 mmol/L)
高血压 ≥140/90毫米汞柱 ≥130/≥85 mmHg或治疗相同 血压升高130/85 mmHg或更高或服用药物 ≥130 /≥80毫米汞柱 ≥130/≥85 mm Hg或同等处理
微蛋白尿 白蛋白/肌酐
ratio > 30 mg/g		 不包括 不包括 不包括 不包括
卫生组织:世界卫生组织;国际糖尿病联合会;国家心肺和血液研究所;AHA:美国心脏协会;世界心脏联盟;ATP III:成人治疗小组III，全国胆固醇教育报告;WC:腰围;身体质量指数;糖尿病:糖尿病;高密度脂蛋白:高密度脂蛋白。
表1
代谢综合征的定义。

总的来说，14%的男性癌症死亡病例和20%的女性癌症死亡病例可归因于超重和肥胖[29]。肥胖与男性前列腺癌和胃癌导致的死亡率增加有关;乳房(绝经后)、子宫内膜、子宫颈、子宫和卵巢;以及肾脏(肾细胞)、结肠、食道(腺癌)、胰腺、胆囊和肝脏的器官[29]。然而，代谢综合征与癌症发病机制的关系尚不明确。

在这里，我们回顾了代谢综合征和胃肠道癌症之间的关系，重点是肥胖和脂肪因子的致病作用。

2.肥胖和代谢综合症的流行病学和表观遗传学

代谢综合征的患病率，由2001年的成人治疗组（ATP）III标准的定义，是在8814名成人在美国谁参加评估的第三次全国健康和营养调查（NHANES III，1988年至1994年）30.]。在20-29岁、60-69岁和>70岁年龄组中，患病率分别为6.7、43.5和42.0%。

代谢综合征的患病率正在稳步上升。事实上，在1999年至2002年的NHANES中，34.5%的参与者符合ATP III代谢综合征标准，比1988年至1994年NHANES III的22%有所增加[30.,31]。此外，2005年修订的ATP III标准对3323名年龄在22-81岁的弗雷明汉心脏研究参与者进行了代谢综合征的评估，他们在20世纪90年代早期进行了基线检查，没有糖尿病或CVD [32]。

根据对439名肥胖儿童和青少年的研究，中度肥胖患病率为39%，严重肥胖儿童和青少年患病率为50%;代谢综合征定义为3个或更多的年龄和性别标准。

流行病学和动物研究已经证明，在儿童和成人[产妇营养与慢性代谢性疾病之间有着密切的联系33]。例如，支持母亲营养不良对后代健康影响的证据是在一组荷兰人的历史队列中提出的，这些人的母亲曾在1944-1945年经历战时饥荒。值得注意的是，与在饥荒之前或之后怀孕的女性相比，怀孕早期营养不良的女性的后代在成年后更容易患代谢综合征[34]。

目前关于胎儿对以后健康的影响的证据主要归因于母亲的饮食，因为母亲的肥胖、怀孕期间的过度体重增加和妊娠糖尿病已知会增加后代患各种疾病的风险。发育期间营养失衡(营养过剩或营养不足)和接触环境中的化学物质也可能通过共同途径增加这些疾病的风险[35]。

这些途径包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA表达。这种表观遗传修饰可以从一代细胞传递到下一代细胞，在某些情况下，如果生殖细胞是目标，还可以传递到下一代细胞。36]。

表观遗传机制的破坏会导致氧化应激、肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病和动物和人的血管功能障碍。激素、细胞因子和营养成分可以直接激活刺激基因表达的受体，也可以激活或抑制负责DNA甲基化、染色质重塑和非编码rna的酶和途径，这些最终控制基因表达。因此，表观遗传调控途径可能是调控发育过程中营养和环境毒物影响的靶点，可能贯穿整个生命周期。

3.机制

脂肪组织，特别是内脏脂肪[37，是一个重要的代谢组织，分泌系统因子，可以改变免疫、代谢和内分泌环境，促进胰岛素抵抗。脂肪组织是一个代谢活跃的器官，分泌许多脂肪因子，包括TNF、IL-6和脂联素。它也是生长因子的主要来源，如IGF-1，也在肝脏中产生。许多这些脂肪因子可以诱发胰岛素抵抗综合征[38]。

在肥胖状态的促生长促炎环境中，巨噬细胞、脂肪细胞和上皮细胞通过肥胖相关激素、细胞因子和其他介质相互交流，可能增加癌症及其进展的风险[39]。

3.1。胰岛素和胰岛素样生长因子

肥胖与胰岛素抵抗密切相关，胰岛素和IGF-1水平升高。胰岛素可以作为有丝分裂原，并与几种癌症有关[40]。胰岛素是用于结肠黏膜细胞和结肠癌细胞的重要的生长因子在体外(41- - - - - -43]，而IGF-1抑制细胞凋亡和促进细胞周期进展，导致癌症的发展[44,45]。

大多数研究迄今一直专注于托换肥胖与癌症之间的关联系统性机制。潜在相关的途径包括胰岛素IGF轴，性激素通路，和脂肪细胞因子途径。

胰岛素是一种抗炎药，抗炎药已被证明可以降低结直肠肿瘤的风险[46,47]。因此，高胰岛素血症与结直肠肿瘤之间的关系尚不清楚。

肥胖还与组织炎症有关，至少部分是由脂肪组织介导的。推测亚临床炎症与结直肠癌的发生发展有关[48因为慢性炎症可导致溃疡性结肠炎患者患结直肠癌[49]。

因此，糖尿病和结直肠癌之间联系的一个可能的解释是高胰岛素血症。提出这一联系是因为胰岛素是结肠粘膜细胞的重要生长因子，能够促进结肠肿瘤细胞的增殖[41,42,50]。

据报道，在14916名男性的前瞻性队列中，IGF-1和IGF结合蛋白-3 (IGFBP-3)的血浆浓度影响结肠直肠癌的风险[51]。与IGF-1水平最低的五分位组相比，IGF-1水平最高的五分位组更容易患结肠直肠癌。相比之下，血浆IGFBP-3水平较高，对结直肠癌具有保护作用。《内科医生健康研究》也报道了血清c肽水平(胰岛素产生的标志)与结直肠癌风险之间的类似关系，而且这种关系独立于IGF-1和IGFBP-3水平[52]。

IGF-1基因多态性也可能增加癌症风险[53]。据报道，IGF-1多态性(rs1520220和rs2195239)可降低日本胃癌患者行根治性胃切除术后的复发风险[54]。

更早的研究[55发现双胍家族常用的口服降糖药二甲双胍可降低癌症风险，改善预后。一种解释是二甲双胍降低了表皮生长因子受体和IGF-1受体的磷酸化在体外和体内(56]。

3.2。Adipocytokines

脂肪细胞条件的培养基可以通过增加细胞增殖、侵袭电位、血管生成以及癌细胞与周围细胞外基质的相互作用来促进癌细胞的肿瘤发生[45]。这些作用被认为是由脂联素、瘦素、TNF、IL-6、IL-8、IL-10和IL-1受体激动剂等脂肪因子介导的[57]。

脂联素是最丰富的脂肪细胞因子，主要由内脏脂肪细胞分泌。脂联素水平与BMI呈负相关[58而女性的这一比例通常要高于男性。脂联素是一种胰岛素增敏剂，具有抗血管生成和抗炎活性。还能抑制动物体内肿瘤的生长[59]。脂联素水平与胃癌发生风险呈负相关[60]。同样，脂联素可能对肝肿瘤的发生具有保护作用，因为脂联素表达降低与肥胖合并肝细胞癌(HCC)患者预后不良有关[61]。此外，内脏脂肪积累和血浆脂联素水平下降与人类结直肠腺瘤的发生有关[62]。

脂联素基因被破坏的小鼠更容易罹患肠道肿瘤，因为其活性降低(即脂联素基因被破坏)。与野生型小鼠相比，amp激活的蛋白激酶的磷酸化水平升高。

几种不同分子量的异构体(例如。,high, medium, and low molecular weight adiponectin) can be detected in the vascular system. The biological effects of these isoforms are mainly mediated through two classical adiponectin receptor subtypes: AdipoR1 and AdipoR2 [63]。几项研究审查脂联素受体在大肠癌的发病机制中的作用，产生争议的结果。在体外，脂联素通过AdipoR1和adipor2介导的AMPK激活抑制结肠癌细胞增殖[64]。在人类中，脂连蛋白受体的表达据报道，显著更高[65]在结直肠肿瘤或类似肿瘤的区域[66与结肠直肠癌患者的正常结肠直肠癌组织相比。

瘦素是一种特定于脂肪细胞的激素，中枢作用于调节食欲和体重[67因此作为摄取足够能量的信号。高瘦素水平与肥胖有关，与结肠癌有关[68- - - - - -70]。在体外研究证实瘦素在食管癌和结肠癌细胞系中促进细胞增殖、血管生成和金属蛋白酶表达[71]。

抵抗素是一种12.5 kda的蛋白质，由人类19号染色体上的一个区域编码，含有108个氨基酸。72]。在人体内，抵抗素主要由外周血单核细胞、巨噬细胞、骨髓、胰腺细胞、脂肪细胞以及脾脏和肌肉产生[73]。在炎症环境中，抵抗素诱导IL-1的表达和释放 IL-6、IL-8、IL-12、TNF和toll样受体2通过核因子-表达 B通路(74]。抵抗素也被认为介导胰岛素抵抗，尽管这种作用似乎仅限于动物[74]。在人类中，循环抵抗水平更大结肠癌患者[75,76或结肠腺瘤[75与对照受试者相比。抵抗素水平不依赖于癌症的阶段，发育不良的等级，或位置[75]。在分子的研究中,resistin-related SNP c - 420 g基因型与结直肠癌的风险增加有关(每个等位基因优势比[或]1.18,95%可信区间[CI] 0.99 - -1.40)[134],而resistin-promoter SNP c - 180 g并不与结肠癌患者抵抗素水平升高[135]。

3.3。免疫调节

过量的脂肪组织与慢性，全身性的，低度炎症相关联77]。脂肪组织产生的脂肪细胞因子的数量受到脂肪组织中存在的免疫细胞的强烈影响[78- - - - - -80]。肥胖人群脂肪组织中巨噬细胞浸润广泛，巨噬细胞的数量与肥胖程度相关[81]。

免疫系统在抗肿瘤免疫中起着基础性作用，在一定条件下，免疫系统可促进肿瘤的发生发展。在大多数研究中，肿瘤相关巨噬细胞的密度与血管生成增多、肿瘤侵袭和预后不良有关[82]。

4.代谢综合症和胃肠道癌症

4.1。巴雷特食管和食管腺癌

胃食管反流病(GERD)是许多国家发病率和医疗保健使用的常见原因。在美国，有报道称BMI升高与胃食管反流的存在存在正相关，但这种关系只有在按国家和BMI水平分层后才变得明显[83]。

超重和高BMI与食管腺癌和贲门腺癌的风险增加有关，即使是在BMI正常的受试者中[84- - - - - -86]。在一项对8项研究的荟萃分析中，对BMI为25-30 kg/m的受试者，合并调整了食管腺癌的ORs2或> 30公斤/米2分别为1.52及2.78 [84]。

脂肪组织，特别是代谢活跃的内脏脂肪组织，产生大量的脂肪细胞因子，包括IL-6和TNF [87，它可能在胃食管反流或随后的癌变中发挥作用。瘦素主要由脂肪组织分泌，其血清水平随体脂肪量的增加而增加[88]。据报道，瘦素可以刺激Barrett来源的食管腺癌细胞增殖，抑制细胞凋亡[89]。

肥胖还与食管腺癌细胞中瘦素受体和脂联素受体表达上调有关。瘦素受体和脂联素受体表达与肿瘤分期的相关性提示脂肪细胞因子可能影响肿瘤生物学。据报道，90%以上的食管腺癌表达瘦素受体，其中大多数(67%)表达明显上调[90]。

肥胖患者由于代谢紊乱而形成的全身炎症状态以及内脏脂肪细胞释放的脂肪细胞因子和促凝剂的相关影响可能是肥胖与食管腺癌的关系基础[91]。

有趣的是，血清胰岛素和IGF-1水平最高的人患Barrett食管的风险最高。与接受结肠镜检查的对照组相比，最高水平的患者血清IGF-1水平与Barrett食管风险增加相关(调整或4.05,95% CI 2.01-8.17)，但与GERD患者对照组无显著差异[92]。

4.2。胃腺癌

多余的体重和肥胖与胃癌的危险增加相关[93]。For example, in a meta-analysis of cohort studies involving 9492 patients with gastric cancer, excess body weight (BMI 25–30 kg/m2和肥胖(BMI > 25 kg/m)2)与亚洲人和非亚洲人患贲门癌的风险增加，以及非亚洲人患胃癌的风险增加有关。这些关联的强度随着BMI的增加而增加。然而，超重并不是西方胃癌患者长期生存的独立预后因素[94]。

4.3。结直肠腺癌

肥胖是结直肠癌的重要危险因素。两项大型前瞻性队列研究表明，与体重正常的人(BMI 18.5-24.9 kg/m)相比，肥胖使患结直肠癌的风险增加约1.5倍2)[95,96]。同样，在对29项涉及37,334名患者的研究数据的系统回顾中，每5公斤/m2增加BMI是用24％的相关的增加的男性结肠和直肠癌发病率和结肠癌的妇女中更高的9％的发病率[97]。

许多研究表明，男性比女性更容易患肥胖症和结直肠癌。假设这是由于脂肪组织分布的差异，因为男性比女性更明显的内脏肥胖反映了风险的明显差异[98]。

结直肠癌和腺瘤疾病与饮食因素有关，如红肉、高脂肪含量和纤维摄入量不足。值得注意的是，红肉和加工肉制品的高摄入量与结直肠癌、结肠癌和直肠癌的风险增加有关[99,One hundred.]。

两项研究也发现，代谢综合征患者患结肠直肠癌的风险增加[25,101]。有趣的是，在其中一项研究中，男性的患病风险高于女性[25]。

越来越明显的是，肥胖是与结直肠癌风险最密切相关的因素[102]。中心型肥胖、甘油三酯水平和代谢综合征都是结直肠腺瘤的危险因素，包括晚期腺瘤和多样性[103]。代谢综合征也与腺瘤风险增加有关。无论晚期/低危腺瘤和多样性如何，均观察到多发性综合征与结直肠腺瘤之间的关联[103]。

4.4。肝细胞癌

一些流行病学研究显示糖尿病和肝癌之间可能存在联系[17,69,104,105]。然而，糖尿病和HCC之间的关系应该谨慎解释。在许多患者中，葡萄糖不耐受继发于肝硬化的发展。因此，糖尿病可能替代肝硬化，而肝硬化增加了HCC的风险。许多糖尿病患者还患有非酒精性脂肪肝(NAFLD)，这是HCC的另一个危险因素。越来越多的证据表明，NAFLD在HCC患者中是一种越来越常见的基础肝病[28,106,107]。NAFLD可能是通过肝硬化引起HCC，但确切的发病机制尚不清楚。然而，一项研究表明，非酒精性脂肪性肝炎患者的HCC与肥胖、糖尿病、高血压和男性相关[107]。不幸的是，很少有研究专门研究代谢综合征和癌症风险之间的关联。代谢综合征的肝脏中的主要表现是NAFLD，其可发展为肝硬化和肝癌最终[108]。有趣的是，使用噻唑烷二酮或二甲双胍治疗糖尿病患者的HCC风险降低[69]。

4.5。胆囊癌

在几个病例对照和队列研究中报告了糖尿病和胆道癌之间的联系。在一项15项研究的荟萃分析中，糖尿病患者患胆管癌的风险明显高于非糖尿病患者[109]。一项对743名肝内胆管癌患者的研究发现，代谢综合征(定义为以下三种症状:腰围升高/中心型肥胖、血脂异常、高血压或空腹血糖受损)是肝内胆管癌的危险因素[110]。因此，目前尚不清楚糖尿病本身或其他相关疾病(如肥胖和高脂血症)是否是胆管癌的主要危险因素。

4.6。胰腺癌

一些研究已经揭示了高体重、缺乏体育活动和胰腺癌风险之间的联系[111- - - - - -117]。A BMI of ≥30 kg/m2was associated with a significantly increased risk of pancreatic cancer compared with a BMI of <23 kg/m2。身高也与胰腺癌风险增加有关。另一方面，在比较最高和最低等级时，观察到中度体育活动的负相关，特别是在BMI≥25kg /m的人群中2。也有报道称，高BMI与胰腺癌患者生存期下降相关，但其机制尚未确定[118]。

另一些研究者认为，超重和肥胖的人比正常体重的人患胰腺癌的年龄更小，而且一旦诊断出胰腺癌，生存率和存活时间也更短[115]。

5.结论

代谢综合征是一组代谢异常，定义为存在以下三个或三个以上因素:高甘油三酯、低HDL胆固醇、高血压和高空腹血糖。与肥胖状态和代谢综合征相关的多种激素、生长因子、细胞因子和其他介质可使巨噬细胞、脂肪细胞、内皮细胞和上皮细胞相互交叉，从而促进癌症相关过程。努力增加我们对潜在机制的认识是至关重要的，以帮助我们设计有效的治疗策略，以预防和治疗代谢异常。

表中总结了胃肠疾病与代谢综合征的关系2。肥胖人群的癌症发病率明显升高，但减肥是否能降低癌症发病率尚不清楚[119]。
参考 一年 患者没有。 代谢综合征的定义 相对风险(RR)或优势比(or) P价值
结肠直肠癌 Pelucchi等。(24] 2010 1378 IDF标准 Men: OR, 2.09
（95％CI，1.38-3.18）		 < 0.001
3 >组件 女人:或者,1.15
(95% CI, 0.68 - -1.94)		 P= 0.22
Ahmed等。(25] 2006年 194 ATP III 男人:RR, 1.78
(95% CI, 1.0-3.6)
>3个组件或更多 女人:RR, 1.16
(95% CI 0.6-2.2)
非胆性脂肪肝 滨口等人[26] 2005年 816 代谢综合征的存在 男人:或者,4.00
（95％CI，2.63-6.08）		 < 0.001
ATP III Women: OR, 11.20
（95％CI，4.85-25.87）		 < 0.001
肝纤维化 Marchesini等[27] 2003 304 ATP III 或者,3.5
（95％CI，1.1-11.2）		 P= 0.032
纳什 Marchesini等[27] 2003 304 ATP III 或者,3.2
(95% CI, 1.2 - -8.9)		 P= 0.26
肝细胞癌(HCC) Welzel等人[28] 2011 3649 ATP III 或者,2.13;
(95% CI = 1.96-2.31)		 P< 0.0001
肝内胆管癌 Welzel等人[28] 2011 743 ATP III 或者,1.56;
(95% CI = 1.32-1.83)		 P< 0.0001
表2
代谢综合症和胃肠道疾病。

最近的研究表明，疾病的风险可能在生命早期就引起，并可能由营养改变。因此，在怀孕前和怀孕期间以及生命的最初几年改善营养和减少环境化学物质的接触似乎是合理的。这些变化可能对减少疾病负担和相关的医疗成本产生重大影响。

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