胸膜切除术和去皮术后高热胸内化疗的药代动力学

摘要

在腹膜假性黏液瘤或腹膜间皮瘤患者中，疾病通过半横膈膜的直接扩展可能导致胸膜间隙内肿瘤的孤立进展。我们通过HPLC法监测胸腔内和血浆中丝裂霉素C和阿霉素的水平，以确定这种腔内化疗的药代动力学行为。我们的结果显示，与血浆浓度相比，胸腔内药物浓度持续较高。丝裂霉素C的增加暴露量为96，阿霉素的增加暴露量为241。当从胸腔清除化疗药物与从腹部和骨盆清除化疗药物进行比较时，从腹部清除化疗药物比从胸部清除化疗药物要快得多。这些患者胸腔内化疗的药理学研究为这组患者的区域化疗提供了强有力的药理学基础。

1.介绍

在大多数患者中，将化疗灌注到胸膜腔是一种姑息性治疗，旨在减少或消除使人衰弱的腹膜积液。在这些病人中，胸膜腔外的疾病排除了对胸膜腔内肿瘤进行明确切除的任何合理尝试。胸膜间皮瘤是一个例外，胸外科医生对胸膜切除和肺去皮，试图为胸膜间皮瘤范围有限的患者实现长期生存。此外，一些疾病可能通过横膈膜直接延伸并累及胸腔而进展。如果可以通过细胞减少手术结合高热腹腔化疗(HIPEC)来控制腹腔内疾病，那么确定的胸膜内进展治疗可能对患者有长期益处。已报告腹腔内疾病胸膜扩展的疾病包括腹膜假粘液瘤[1]、腹膜间皮瘤和上皮性卵巢癌。在这些临床情况下，患者必须在腹部和骨盆内显示疾病控制。此外，在进行胸膜内化疗之前，要进行胸膜细胞减少(胸膜切除术和去皮术)，试图去除所有可见的恶性疾病的证据。在这篇文章中，我们报道了高热胸腔内化疗(HITOC)对假性黏液瘤腹膜或腹膜间皮瘤患者的药理学，这些患者已经通过半侧膈进入胸腔。研究的化疗药物是丝裂霉素C和阿霉素。

2.材料和方法

积累和分析这些数据的许可是从我们机构的伦理委员会获得的。研究了因腹膜假性粘液瘤和胸膜间皮瘤胸部扩张而接受胸膜切除术和剥皮术后胸腔内化疗的患者。这些患者是通过前瞻性临床数据库确定的。这些患者的临床处理如下。使用腹部和骨盆CT扫描，在至少六个月的时间间隔内确定腹部和骨盆内的疾病控制。胸椎间隙内的疾病在此时间间隔内进展。获得同意后，患者被带到手术室进行开胸手术[2]。右胸或左胸大切口同时切除第七根肋骨。首先，进行完整的壁腹膜切除术。然后，进行部分内脏胸膜切除术，仅切除被恶性过程侵犯的胸膜。肺裂内的内脏胸膜也被小心地细胞缩小。Fo肿瘤切除完成后，用大量温热的盐水冲洗胸腔，并进行细致的止血。用连续的皮肤缝线缝合开胸切口前后的皮肤。胸腔中部的皮肤边缘自动抬高拉钩（Thompson手术器械，特拉弗斯城，密歇根州）为了维持胸腔内的储液罐。为了输注化疗溶液，在开胸切口边缘放置一根Tenckhoff导管，并用缝线固定。为了引流，将一根28法国直胸腔造瘘管插入半横膈后部水平的肋间将化疗溶液加热并通过热疗泵反复循环（马萨诸塞州比尔里卡贝尔蒙特仪器公司）.化疗溶液在半胸内的温度在41到43°C之间。在此解剖过程中，通过使用双腔管保持肺部分塌陷；在HITOC期间，允许肺膨胀约一半体积。

患者在15岁时接受丝裂霉素C热疗化疗 毫克/米²，阿霉素15毫克/米²，和5-氟尿嘧啶，400 毫克/米²含20毫克/立方米的亚叶酸²静脉注射。

每隔15分钟测定胸膜液和血浆中丝裂霉素C和阿霉素的浓度。如别处所述，采用高效液相色谱法测定浓度[3.,4]．

用于化疗的载体溶液为1.5%葡萄糖腹膜透析溶液。在通过Tenckhoff导管滴入胸腔之前，在2升载体溶液中稀释化疗。

图表上显示的所有数据均为+1标准偏差。使用GraphPad棱镜分析（GraphPad Software，Inc.，La Jolla，CA）计算曲线下面积（AUC）和随后的AUC比率。

为了比较HITOC和高热腹腔化疗(HIPEC)的药代动力学，我们使用了连续25例患者的腹腔和血浆药物浓度数据。这些患者的治疗时间与接受HITOC的患者大致相同。

3.结果

丝裂霉素C的药代动力学有3例患者可供研究。三名患者均在胸膜腔有腹膜假性粘液瘤，在胸膜细胞减少时，三名患者均有完全可见的疾病清除。其中两人右开胸，一人左开胸。数字1显示曲线下面积浓度时间、胸腔积液时间和血浆时间。90分钟内，胸膜液-血浆比曲线下面积为96±41。在HITOC期间，丝裂霉素C总量的41±3%从胸腔吸收到体腔。

为了比较HITOC与HIPEC的丝裂霉素C清除率，我们使用了25例假黏液瘤局限于腹部和骨盆的患者的数据。丝裂霉素C的用量为15 mg/m²并在3升1.5%葡萄糖腹膜透析液中稀释。腹腔内的温度为41至43°C。图2显示从腹膜间隙吸收的丝裂霉素C与从胸膜间隙吸收的丝裂霉素C的百分比。与腹膜间隙相比，从胸膜间隙吸收的丝裂霉素C约占一半。

数字3.显示了在15岁时接受HITOC阿霉素治疗的4名患者的胸膜阿霉素和血浆阿霉素的曲线下面积 毫克/米²在2升1.5%葡萄糖腹膜透析液中。两名患者有腹膜假性粘液瘤，两名患者有腹膜间皮瘤。所有患者在胸部细胞减少时都有完全可见的疾病清除。曲线下面积比率为241±83。

在图4比较4例HIPEC患者与25例HIPEC患者与阿霉素的药物吸收率。72%的药物在90分钟时被胸膜内给药吸收，90%的药物在腹腔内给药吸收。

4.讨论

胸腔内化疗仍然被广泛用于姑息性治疗，以控制癌症引起的衰弱性和不可逆性胸腔积液。在目前的胸腔内化疗应用中，患者群体的不同之处在于我们的患者中没有其他已知的疾病部位。因此，HITOC治疗的目标是耳鼻喉科是一种治疗性疾病。胸腔内化疗给药之前，先对壁胸膜和受累的内脏胸膜进行胸部细胞减少。癌性胸膜切除术和剥皮术的目标是清除所有可见的疾病证据。HITOC的作用是消除无法清除的显微残留疾病这一策略已被证明对阑尾恶性肿瘤、结直肠癌和腹膜间皮瘤的腹膜转移有效[5].胸腔内治疗的原理与腹腔内治疗的原理相同。

4.1. 高温胸腔内化疗的药理学优势

我们从接受丝裂霉素C和阿霉素治疗的患者身上获得的数据清楚地表明，胸腔内化疗的药理学优势存在于胸腔内。如果残余病变程度最小，胸腔内化疗可以穿透癌细胞，这将产生显著的治疗效益。耳鼻喉科通过简单的扩散进入胸腔周围的组织[6]90分钟内丝裂霉素C的曲线下面积比率为96±41，证实了区域化疗的药理学优势。同样，阿霉素的曲线下面积比率为241证明了同样的优势。

4．2．与腹腔化疗相比，胸膜内化疗的清除率降低

在数据2和4，我们计算了0时刻注入的癌症化疗总剂量通过胸壁或部分泄气的肺吸收到身体腔室的百分比。比较了3例HITOC患者和25例HIPEC患者丝裂霉素C的吸收百分率。大约一半的丝裂霉素C从胸膜腔流出，而不是从腹腔流出。此外，与腹膜腔相比，胸膜腔吸收阿霉素的百分比也有所降低。与腹膜腔相比，大约80%的药物从胸膜腔吸收。

我们采用高效液相色谱法测定HITOC化疗浓度的两种药物，在胸膜液与血浆的曲线比下均有较高的面积。与腹腔注射丝裂霉素C或阿霉素相比，胸膜腔间隙的减少导致胸膜腔内丝裂霉素C或阿霉素的曲线比下面积更高。我们之前对丝裂霉素C的研究表明，用于腹腔内治疗的曲线比下面积约为27 [3.]在本研究中，经胸膜内注射丝裂霉素C后，其体积几乎是经胸膜内注射丝裂霉素C的三倍。经腹膜内注射阿霉素的曲线下面积比率约为79[4].同样，与胸腔内滴注相比，胸腔内注射阿霉素的剂量增加了三倍多。

4．3．关于胸腔内化疗清除率降低的原因的猜测

用于预测腔内化疗清除率的Dedrick模型表明，体腔内药物浓度与血浆浓度趋于正常化的速度是由表面的渗透性与总扩散表面的结合所控制的[6]．胸膜已完全切除的胸壁对丝裂霉素C和阿霉素的渗透性较差。同时，由于胸腔内充满了化疗溶液，导致部分泄气的肺灌注不良。因此，它可以较慢地将药物从肺表面传送出去。最可能的是，下肺的灌注比腹腔和盆腔内吸收和运输药物的脏器的灌注少得多。此外，胸膜腔的容量一般在1到1.5升化疗液之间。腹腔内腔容量为2-3升，可用于腹腔内化疗。较小的化疗体积将导致较小的总扩散表面。

4.4。可能需要进一步进行I/II期研究

在我们开始胸膜腔内化疗的临床经验时，我们考虑努力提高胸膜腔内化疗的浓度，使其高于已在腹腔内使用多年的浓度。然而，我们认为，两项研究结果表明，没有必要进一步增加剂量。首先，胸部细胞减少、HITOC化疗后腹腔假黏液瘤、腹膜间皮瘤的控制已接近100%。未发表的数据显示，迄今为止有30例患者接受了治疗，没有复发记录。同样重要的是，这些研究的发病率和死亡率。30例患者中有3例(10%)发生肺实质疾病引起的并发症。两名患者术后发展为肺曲霉病，两名患者均死亡。另一名患者发展为间质性肺炎。这并没有导致她的死亡，但在她有限的生存中是一个持续的问题。她死于腹部疾病的恶化。 As a result of our clinical experience to date, further escalation of the intrathoracic chemotherapy concentration does not seem necessary. Our early clinical experience with thoracic cytoreduction and intrathoracic chemotherapy has been reported [1]．

工具书类

1. S.R.Pestieau，J.Esquivel和P.H.Sugarbaker，“腹膜假性粘液瘤综合征患者黏液瘤胸膜扩展，”外科肿瘤学年鉴，第7卷，第5期3，页199 - 203,2000。视图:出版商的网站|谷歌学者
2. N. Z. Alam, R. J. Flores, and V. W. Rusch， "胸膜切除术和去皮术治疗恶性胸膜疾病"，刊于成人胸部手术，D.J.Sugarbaker，R.Bueno，M.J.Krasna，S.J.Mentzer和L.Zellos编辑，第860-867页，美国纽约州纽约市麦格劳山。视图:谷歌学者
3. K. van der Speeten, O. A. Stuart, D. Chang, H. Mahteme, and P. H. Sugarbaker，“145例腹膜癌患者腹腔内丝裂霉素C药理学中手术和临床因素引起的变化”，癌症化疗和药理学第68卷第2期1, pp. 147-156, 2011。视图:谷歌学者
4. P. H. Sugarbaker, K. van der Speeten, O. A. Stuart, D. Chang，“外科和临床因素对145例腹膜癌患者腹腔内阿霉素药理学的影响”，欧洲外科肿瘤学杂志，第37卷，第2期8，第719-726页，2011。视图:谷歌学者
5. F.Roviello，S.Caruso，D.Marrelli等人，“采用细胞减灭术和腹腔内热疗化疗治疗腹膜癌病：技术现状和未来发展，”外科肿瘤学，第20卷，第1期，第e38-e54页，2011年。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. R. L. Dedrick和M. F. Flessner，“腹膜给药的药代动力学问题:组织穿透和表面暴露”国家癌症研究所杂志，第89卷，第89期。7，页480-487,1997。视图:出版商的网站|谷歌学者

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