发病机制的幽门螺杆菌有关的胃肠疾病的分子流行病学研究

文摘

幽门螺杆菌是一个主要的人类病原体感染胃和产生炎症,负责各种胃肠疾病。尽管盛行的幽门螺旋杆菌传染病在非洲和南亚,胃癌的发病率在这些地区比在其他国家低得多。胃癌的发病率也会减少东亚地区从北到南。数据从分子流行病学研究显示,这种变化在不同的地理区域可以解释在不同类型的一部分幽门螺旋杆菌毒力因素,尤其是CagA VacA, OipA。幽门螺旋杆菌感染被认为是参与胃癌和十二指肠溃疡疾病频谱的两端。这种差异也可以部分解释幽门螺旋杆菌因素,DupA以及由CagA打字(东亚类型与西方类型)。幽门螺旋杆菌有大约1600个基因的基因组;因此,可能会有其他小说毒性因素。因为全基因组分析使用全基因组测序技术提供一个广泛的基因组幽门螺旋杆菌,我们希望下一代测序仪将使我们能够有效地研究小说毒性因素。

1。介绍

幽门螺杆菌革兰氏阴性细菌螺旋的生态位是人类的胃。它是一个主要的人类病原体感染胃和产生炎症,负责疾病,如十二指肠溃疡、胃溃疡、胃癌,mucosa-associated淋巴组织淋巴瘤。尽管一般的胃癌发病率的下降,它仍然是第四个最常见的癌症,全世界癌症相关死亡的第二大原因(http://globocan.iarc.fr/)。有趣的是,尽管发病率高幽门螺旋杆菌传染病在非洲和南亚,胃癌的发病率在这些地区比在其他国家低得多;这些现象被称为亚洲非洲谜谜(1)(表1)。此外,胃癌的发病率已经倾向于减少东亚地区从北到南。不同的临床结果的发病机制是多因素与环境因素(主要是饮食)常常发挥着主导作用,通过主机与影响因素,尤其是调节免疫反应的严重程度以及感染生物体的毒性。

幽门螺旋杆菌高度不均匀,有一个基因组中大约1600个基因,其中大部分功能特点,似乎和5%到10%幽门螺旋杆菌特定的(2,3]。基因特别认为与毒性包括vacA、cagA oipA,dupA。介绍了当前知识的发病机理幽门螺旋杆菌相关疾病方面的毒性的因素幽门螺旋杆菌。

2。VacA(空泡细胞毒素)

几乎所有幽门螺旋杆菌株功能VacA,编码一个空泡细胞毒素。除了空泡形成,vacA可以诱导多种细胞活动,包括膜通道的形成,细胞色素c从线粒体释放导致细胞凋亡,与细胞膜受体结合,紧随其后的是促炎反应的起始4- - - - - -6]。此外,VacA可以专门抑制t细胞的活化和增殖7- - - - - -9]。

的差异vacA结构的信号(s)地区(s1和s2)和中间(m)地区(m1和m2)导致的空泡活动不同的变化幽门螺旋杆菌压力(10]。s1 / m1菌株的细胞毒性,其次是s1 / m2菌株。然而,s2 / m2菌株没有细胞毒性的活动,和s2 / m1菌株是罕见的(10]。许多研究在西方国家,包括拉丁美洲,中东,和非洲,已经表明,人感染vacAs1和m1菌株的风险增加消化性溃疡和/或胃癌相比s2或者m2菌株感染10- - - - - -12]。在东亚,大部分的幽门螺旋杆菌菌株具有vacAs1基因型;因此,s地区独立于临床结果的类型(13,14]。相比之下,m1基因型在东北亚地区很常见,如日本和韩国,而m2基因型主要在东南亚地区,如台湾、越南(14,15]。因为胃癌的发病率在北部地区高于东亚,在南部地区vacAm地区可能发挥作用在疾病模式在东亚地区差异。我们最近报道vacAm1基因型是在河内更普遍比在越南胡志明市和河内的胃癌的发病率高于在胡志明市16]。这些发现支持的可能性vacAm地区与东亚的临床结果。

冲绳包括几个小岛(2276公里²在日本西南)。尽管的患病率幽门螺旋杆菌日本在冲绳并不不同于其他地区(8,13),胃癌的发病率在冲绳(6.3人/ 100000人)是最低的在日本(日本平均死亡率11.8死亡/ 100000人口2009)(癌症控制中心和信息服务,国家癌症中心,日本,(http://www.ncc.go.jp/))。有趣的是,大部分的幽门螺旋杆菌菌株具有vacA日本大陆s1 / m1基因型的(例如,《京都议定书》)14]。然而,我们最近报道说,只有不到70%的菌株具有s1 / m1基因型在冲绳(17]。在这个研究中,我们评估了337株和发现vacAs1 / m2基因型明显比来自流行的菌株来自胃炎胃溃疡(分别为17.3%和7.9%,分别地;)。的患病率vacAs2 / m2基因型菌株来自胃炎的明显高于那些来自胃溃疡,十二指肠溃疡、胃癌(22.4%比11.9%、10.5%和4.2%,分别地;、0.01和0.04,分别地)。因此,即使在东亚地区在许多情况下与non-s1 / m1菌株,同时vacAs和m基因型可作为标记幽门螺旋杆菌有关的疾病。

2007年,疾病相关地区的三分之一vacA被任命为中间(i)地区,是确定的地区和米之间的区域(18]。所有s1 / m1菌株被归类为i1类型,和所有s2 / m2菌株被列为i2类型。然而,s1 / m1菌株分为i1和i2类型和i1菌株被证明更致病性。在最近的一项研究中,一种新型的中间变量(i3)被发现。这变种是经常发现在土耳其株(25.7%)(19]。在最初的研究(18),据报道vacA我的基因型是更有效地确定输入s地区胃癌的风险比在伊朗或m区域。一个额外的研究,是由同一组显示vacA我的基因型与消化性溃疡在伊拉克的存在和意大利(20.,21]。有趣的是,韩国共和国的最近的一项研究显示,196的多态性在氨基酸位置vacA位于我地区,伴有严重的结果(22]。然而,在我们的研究在亚洲东部和东南部,没有我地区和疾病之间的联系(23]。在最近的一项研究来自葡萄牙,检查患者发展成更严重的组织学诊断后平均12.8年的随访中,vacA我基因型没有改善预测的发展vacAloci,s和m地区(24]。最近,我们发现了一个第四疾病相关区域我地区和米之间的区域,并命名为删除(d)地区(25]。d地区分为没有删除d1和d2与69年到81年英国石油公司删除。我们研究西方压力显示,d1胃粘膜萎缩的一个危险因素。然而,几乎所有东亚菌株分为s1 / i1 / d1。虽然我的角色和d区域应该调查在未来的研究中,基因型的s和m地区似乎目前作为良好的临床结果标记。

3所示。CagA (Cytotoxin-Associated基因产品)

cagA位于的一端cag致病性岛(PAI),这是一个大约40 kbp地区被认为是纳入幽门螺旋杆菌基因水平转移从一个未知源(26]。的cagPAI编码IV型分泌系统(T4SS),通过该CagA交付到宿主细胞(27]。CagA一直报道与多种目标分子在宿主细胞,和最好的研究是Src的细胞质Src homology-2域homology-2磷酸酶(SHP-2),这是已知致癌活性(28]。使用蒙古沙鼠的动物研究表明,胃癌发展与野生动物感染幽门螺旋杆菌,而没有在沙鼠感染同基因的cagA突变体(29日,30.]。另一项研究表明,胃癌和其他恶性肿瘤发生在一些转基因小鼠与人为引入CagA蛋白(31日]。这些结果提供强有力的证据作为bacterium-derived CagA癌蛋白的作用。

有两个类型的临床幽门螺旋杆菌隔离:cagAgene-positive菌株和cagAgene-negative菌株。几乎所有的幽门螺旋杆菌来自东亚的隔离cagA积极,而大约20%到40%的隔离来自欧洲和非洲cagA负(14]。因此,在东亚的致病性差异是难以解释的存在与否cagA独自一人(13]。然而,在西方国家,据报道,个人感染cagA -积极的菌株在更高的患消化性溃疡和/或比感染胃癌cagA -负面压力(32,33]。有趣的是,几乎所有cagA阳性菌株进行分类的vacAs1菌株m1和m2(),而几乎所有cagA负面压力被归类为vacAs2 / m2应变(10]。

10多年前,我们首先报道cagA主要可以划分为两种类型(东亚和西方类型)根据序列位于3′地区cagA(34,35]。我们最初重复区域分为两种类型,第一个和第二个重复,重复的序列,发现second-repeat东亚菌株和西方之间的地区是相当不同的菌株(14,34- - - - - -36]。每个区域包含Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala (EPIYA)图案,其中包括酪氨酸磷酸化位点。最近,它已经更常见的名字第一次地区EPIYA-A EPIYA-B段和second-repeat西方和东亚地区菌株EPIYA-C和EPIYA-D段,分别为(28]。每个CagA序列被分配一个序列类型包括EPIYA片段的序列的名称(例如,ABC, ABCC ABD)。

体外实验表明,CagA EPIYA-D段具有较高的结合能力比CagA SHP-2 EPIYA-C段(28]。动物研究表明,恶性肿瘤发生在一些东方Asian-type CagA-introduced转基因老鼠,而肿瘤的频率显著低于西式CagA-introduced转基因小鼠(37]。此外,泰国和韩国的分子流行病学研究显示,个体感染Asian-type东部cagA菌株有消化性溃疡和胃癌的风险增加而西式感染者cagA压力(22,38]。我们最近也报道,日本冲绳和大陆之间的不同的胃癌发病率可能解释为西式的流行率很高cagA菌株在日本冲绳与其他地区相比17]。在我们的研究中从冲绳,东Asian-typecagA基因型明显更普遍的压力来自胃溃疡(83.2%)和胃癌(87.5%)比来自胃炎(60.2%)(和、职责)。东Asian-type的患病率cagA基因型菌株也显著高于来自胃溃疡(83.2%)和胃癌(87.5%)比来自十二指肠溃疡(64.0%)(和0.02,分别地)。相比之下,没有东Asian-type患病率之间的显著差异cagA十二指肠溃疡、胃炎(64.0%和60.2%)。幽门螺旋杆菌感染被认为是参与胃癌和十二指肠溃疡,这是光谱两端的疾病。根据我们的结果,这种差异可以部分解释为东Asian-type患病率cagA,这可能是特别相关的胃癌的发展。总的来说,体外和体内(动物和人类)数据清楚地表明,东Asian-type CagA比西式CagA致癌。

然而,应该注意的是,一些地区胃癌的发病率很高,西式CagA是主要的。例如,尽管西式CagA菌株已报告占绝大多数幽门螺旋杆菌菌株在哥伦比亚4,39),胃癌的发病率有明显高(表1)。这些事实不能用的概念来解释东Asian-type CagA与西式CagA孤单。我们发表的第一份报告,建议second-repeat地区与胃癌相关的数量在东亚(日本)和西方国家,包括哥伦比亚(34,35]。重要的是,我们的研究为100隔离来自简单的胃炎患者(30隔离来自哥伦比亚,70人来自美国,胃癌的发病率很低(年龄标准化率= 4.1))显示,57%的隔离从哥伦比亚2 EPIYA-C段,而只有4%的隔离来自美国2 EPIYA-C段[15]。几项研究已经证实,胃癌的发病率明显高于在患者感染菌株多个EPIYA-C段与感染者相比单个段在西方国家(34,35,40,41]。此外,最近的一项大规模研究表明,更多的EPIYA-C重复与胃癌和胃的癌前病变,如组织学所示胃萎缩和化生的变化和降低血清胃蛋白酶原的我42]。的患病率幽门螺旋杆菌在非洲感染高,虽然胃癌是常见的,这被称为“非洲谜”(43]。然而,胃癌的发病率非常高在马里,以及女性胃癌在马里的频率比在日本(表1)。这将是有趣的调查cagA基因型在马里。综上所述,EPIYA-C段的数量可能解释在某种程度上的地理差异在西方国家胃癌的发病率。比较有趣的是,虽然我们第一次报道,胃癌的发生发展在日本人口增加当second-repeat地区的数量是2比1,第二个重复的结构不是DD,但B′D, B′更类似于序列B比D [44]。最近在体外数据表明SHP2结合EPIYA-B段和c端Src酪氨酸激酶(埋头),这是另一个重要的分子参与细胞内信号系统和更愿意绑定EPIYA-A EPIYA-B段(45]。这些结果可能表明每个EPIYA段在胃癌发病机制中所起的作用,和更多的任何类型的EPIYA段可能用作标记增加胃癌的风险。

向南,一个在东亚,胃癌的发病率就低,发病率在越南是在韩国的一半(表1),尽管大多数越南株(93%)已报告拥有东Asian-type CagA [16]。此外,大多数菌株在越南和韩国都只有1 EPIYA-A EPIYA-B, EPIYA-D段(44]。最近,我们报道,东Asian-type的结构cagA在越南菌株略不同菌株从其他东亚国家16]。越南菌株有独特的18 bp删除位于EPIYA-A略上游段,而39 bp删除在东亚紧张很常见,如日本和韩国,没有发现在西方压力损耗。进一步的研究是必要的,以确定这些亚型是否参与了胃癌的发病机制。

4所示。OipA(外炎症蛋白)

OipA,外膜蛋白之一,在粘附功能(46]。它的功能状态是由slipped-strand错配基于CT数的二核苷酸重复基因的5′地区(开关”“=“关闭”功能和开关=非功能)(46]。OipA最初被确定为促炎response-inducing蛋白基于这一事实oipA同基因的突变体的感应降低interluekin-8从胃上皮细胞系(引发)46]。最近的一项研究显示,OipA诱导炎症和肌动蛋白动力学的函数通过多个信号通路的磷酸化通常相互作用cagPAI (CagA) -相关通路(47- - - - - -52]。

我们前面所介绍的表达状态或存在多个毒力因素(cag拜,vacA,工商东亚,oipA,巴巴在不同的临床结果()33]。幽门螺旋杆菌分离得到的247个病人在美国和哥伦比亚。一个独立的单变量分析表明,oipA“对,”cagPAI-positive,vacAs1基因型和爸爸,积极的类型都与十二指肠溃疡的风险。然而,多元逻辑回归分析表明,只有oipA“开”状态是一个独立的决定因素预测从胃炎十二指肠溃疡(调整后的优势比(或),5.0;95%可信区间(CI) = 2.1 - -11.9)。这一发现是在不同的研究中证实,使用一个不重叠的队列研究的200名患者的免疫印迹分析4外膜蛋白:OipA,爸爸,巴伯和萨巴53]。多元逻辑回归分析显示,只有OipA-positive状态是一个独立的决定因素预测胃癌与胃炎(OR, 4.8;95% CI = 1.4 - -16.8)和十二指肠溃疡或胃炎(OR, 4.0;95% CI = 1.6 - -10.2)。此外,志愿者的一个挑战oipA”“/整体cagPAI-negative临床分离(贝勒菌株100或写明ATCC baa - 945),造成了严重的炎症支持这个概念(54]。此外,在体外研究表明oipA突变体没有诱导小鼠胃粘膜炎症感染为12周,而笼子里突变体诱导粘膜炎症,虽然水平温和比亲代菌株(笼子里是一个重要的组成部分cagPAI) [55]。

上述研究结果表明,OipA是更好的标记的存在严重的临床结果cag派。然而,重要的是要注意,包含的临床分离株cagPAI通常有一个oipA“在”状态(33,53,56- - - - - -58)尽管oipA基因被大约100 kbp的物理位置cag派的幽门螺旋杆菌染色体。oipA状态也有关vacA年代区域类型,进一步密切相关的存在巴巴编码基因,这是另一个毒力因素外膜蛋白(59]。这些联系的毒力因素可能有一定的生物学意义,而且他们可能以某种方式相互作用;因此,它可能会更好,假设这些因素相互协同交互并诱发严重的疾病,而不是讨论这些因素是一种最致命的15]。有趣的是,大多数东亚菌株分为oipA状态“,”和CT-repeat序列信号的区域oipA已一半坍塌了的(例如,CTGCCTTTCT重复序列),这表明这可能源于一个故意改变细菌的地位在进化过程中,为了防止开关容易被“关”(46]。

5。DupA(十二指肠溃疡促进)

在2005年,我们描述了一种新颖的毒力因子,促进(十二指肠溃疡dupA)基因,位于塑性区域幽门螺旋杆菌基因组(60]。DupA发病机制似乎涉及引发生产的感应腔,导致antrum-predominant胃炎,这是一个公认十二指肠溃疡的特点。此外,据报道,幽门螺旋杆菌包含完整的dupA诱导单核细胞的il - 12生产(61年]。

至于分子流行病学研究,我们最初的研究共有500人幽门螺旋杆菌隔离,其中包括160名来自日本,175年从韩国,和165年来自哥伦比亚,表明积极的利率dupA十二指肠溃疡患者的高和低胃癌患者,不管病人的国籍(平均分别为42%和9%)(60]。然而,一些有争议的结果已报告在世界范围内,和一个关联的存在dupA和胃肠疾病已经出现在一些人口而不是别人(15,62年]。dupA通常是在西方更普遍比亚洲株菌株。在最近的一次审查,世界范围内普遍存在的dupA胃炎患者被报道是44.8%,和这个值之间的差距显著民族/种族;幽门螺旋杆菌隔离来自南美明显更有可能拥有dupA(79.21%(160/202))比来自东亚(36.62%(130/355)),中东(40.21%(39/97)),或欧洲(43.75%(42/96))国家63年]。之间的联系dupA状态和疾病的发展主要是在亚洲国家,如中国、韩国、伊拉克和北印度。我们的分析表明,感染dupA艾滋病患者幽门螺旋杆菌十二指肠溃疡的风险增加(OR, 1.41;95% CI = 1.12 - -1.76),尤其是在亚洲国家(OR, 1.57;95% CI = 1.19 - -2.06),但不是在西方国家(OR, 1.09;95% CI = 0.73 - -1.62) (64年]。相比CagA之间的联系、VacA OipA,大多数研究表明,没有的存在之间的关系dupA和CagA、VacA或OipA [64年]。

有几种可能的解释的重要性的原因dupA在胃肠疾病研究中一直存在争议。首先,这种差异可能与技术用于检测的局限性完好无损dupA基因。所有先前的研究评估的存在dupA通过聚合酶链反应和点状/杂交南部,但DupA蛋白质没有检测到免疫印迹。然而,众所周知,在许多情况下与框移突变dupA。与这些突变株不能产生完整DupA蛋白质序列。有趣的是,的存在dupA没有终止密码子是更频繁地观察菌株从十二指肠溃疡患者比从胃炎或胃癌患者65年]。侯赛因等。最近的分类dupA等位基因与1884个基点dupA1和一个截断版本与突变dupA2(61年]。其次,最近full-sequenced数据幽门螺旋杆菌显示的长度dupA取决于菌株,Shi470的长度和G27菌株有大约600——bp不再开放阅读框(大约2500个基点)比应变J99,由于额外的5′的地区dupA。这表明,dupA有2个基因型的信号序列的位置5′区域(长形和短类型)。但是,没有先前的研究花了额外的5′区域考虑在内。我们的初步数据从冲绳,日本表明,长形dupA而不是短的类型dupA严重的胃肠疾病显著相关(未发表的观察)。缺少5′地区的担忧dupA可能是以前的结果差异的原因之一。虽然它是未知的蛋白质是否短的类型dupA可以生产和/或功能,这些数据表明,仅仅是有长形压力吗dupA没有框移突变可能是功能。进一步的分析dupADNA序列将必要明确完整的意义dupA。此外,完整的dupA应该被测量DupA蛋白质免疫印迹技术。

最后,dupA预计形成T4SS梵基因在dupA(dupA集群)。三个基因簇代码T4SS已经认可幽门螺旋杆菌:一个编码的蛋白质运输系统cag拜,DNA-uptake系统编码梳理集群,集群和一个未知的可塑性地区(66年]。dupA和virB4T4SS的组成之一,是高度同源。dupA和相邻的6梵基因同源染色体(virB8,B9,B10,B11,virD4,D2可塑性地区)预测形成第三T4SS [15]。我们最近调查的患病率dupA和梵基因同源染色体之间的关联的状态dupA集群和临床结果在美国人口,发现一个完整的存在dupA集群十二指肠溃疡的风险而增加幽门螺旋杆菌感染不完整dupA集群或没有dupA基因的独立cagPAI状态(或调整,2.13;95% CI = 1.13 - -4.03) (66年]。因此,尽管之间的因果关系dupA集群和十二指肠溃疡发展尚未被证实,一个完整的存在dupA集群而不是dupA仅与十二指肠溃疡发展相关联。总的来说,目前,一个完整的存在dupA集群与完整dupA(长形没有框移突变)可能是一个很好的标记来预测十二指肠溃疡的发展。塑性区域的研究才刚刚开始,可能为未来的调查最具吸引力的地区。

6。检测基因组变化的临床研究

测序技术的迅速发展使得大量序列比较。的一个潜在应用新技术的研究幽门螺旋杆菌是小说毒力因素的识别67年- - - - - -69年]。全基因组分析是有用的遗传因素的调查相关的毒力菌株之间的差异。麦克纳马拉和El-Omar比较基因组序列的分离从胃癌患者获得(菌株98 - 10)和一个孤立的胃溃疡患者(应变B128)和确定毒株特异性基因的菌株98 - 10与胃癌相关的候选基因(70年]。卡瓦依等人研究了东亚使用20株全基因组的进化的日本、韩国、美洲印第安人、欧洲人,和西非菌株(68年]。系统发育分析揭示了大东亚菌株之间的分歧和西菌株与毒力相关的基因因素,尤其是外膜蛋白和脂多糖合成相关的酶。基因组的变化在感染也被研究过。株的全基因组序列HPAG1决心全基因组鸟枪法,和获得的数据被用来设计一个自定义的微阵列(71年]。基因分型的隔离来自慢性萎缩性胃炎患者显示获得和丢失基因在疾病的进展,和全基因组转录分析鉴定基因的适应性有关幽门螺旋杆菌慢性萎缩性胃炎。

时间比较执行的整个基因组5套幽门螺旋杆菌菌株来自哥伦比亚的隔离间隔3 - 16年使用454下一代测序技术(72年]。比较基因组单核苷酸多态性和进口集群透露,导致重组,这是经常发现在的成员跳家庭。大规模并行测序技术获得的数据提供有价值的信息对候选人的新毒力因素。

7所示。结论

很明显,本文中描述的4毒性因素是很重要的。然而,由于幽门螺旋杆菌由大约1600个基因,还有额外的重要致病基因的可能性将被识别。测序技术仍然前进。我们相信,更多的数据将成为可以在更低的成本在不久的将来,和其他重要的小说毒性因素可能被发现。我们还必须注意,胃癌发病率显著改变了环境因素,如饮食(如盐摄入量)或移民。宿主因素(例如,基因多态性)和持续时间的感染(例如,十二指肠溃疡感染早期和晚期感染胃癌)也应该被考虑。这些不同的因素被认为是在一个复杂的交互方式互相在实际的疾病的发展。我们希望将逐渐理解机制如何幽门螺旋杆菌诱发胃炎症,导致了严重的胃肠疾病,如胃癌、结合细菌因素与其他因素,如环境因素和宿主因素。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

本文是基于工作支持部分由美国国立卫生研究院(DK62813),从教育部科学研究补助金,文化,体育,科学,和技术(下边了),日本(22390085和22390085),特别协调资金促进科学技术从日本下边了,和一个研究基金在总统的自由裁量权,大分大学。

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