最优的一线治疗幽门螺杆菌感染2012年

文摘

本文综述了文学对一线治疗幽门螺旋杆菌近年来感染。一线治疗面临的一个挑战,因为由于抗生素耐药性升高增加治疗失败。最近出现了一些新的治疗策略,克服抗生素耐药性的调查。选择一线疗法包括bismuth-containing四联疗法治疗过程中,序贯治疗,同时治疗,和混合疗法。Levofloxacin-based治疗显示了令人印象深刻的功效但是可能用作救援治疗由于迅速增加阻力。Rifabutin-based疗法也被认为是抢救治疗。几个因素包括抗生素耐药性,病人的依从性,CYP 2 c19基因型可能会影响结果。根据当地媒体报道临床医生应该使用抗生素。建议不应使用三联疗法在克拉霉素抗性高的地区或双克拉霉素和甲硝唑抵抗。

1。介绍

根除幽门螺杆菌(幽门螺旋杆菌)是最重要的方面管理幽门螺旋杆菌有关的胃肠疾病。在过去的十年里,《马斯特里赫特三世共识报告建议,质子泵抑制剂(PPI) clarithromycin-amoxicillin或灭滴灵治疗是首选幽门螺旋杆菌感染(1]。尽管一些研究表明,标准三疗法的根除率约80%(按方案(PP)分析)2,3),大多数研究已经证明推荐三重治疗的成功率下降(4- - - - - -7]。根据最近的研究,这种消除利率已经跌到-60%甚至25%8- - - - - -10]。功效下降的许多原因多种多样包括抗生素耐药性,依从性差,胃的酸度高,细菌负荷高,细胞色素P450 2 c19 (CYP2C19)多态性10]。遵从性是一个重要因素,患者依从性好(以超过60%的规定代理)可怜的患者相比,治疗成功率更高合规(96 69%)(11]。产生负面影响的因素成功的消灭是增加身体质量指数和吸烟12,13]。除此之外,其他因素包括病人的抗生素使用的历史,成本和可用性的药物还会影响方案的选择。

为了克服根除率下降的挑战,已研制出许多新奇的一线治疗。根据《马斯特里赫特准则三世,根除最小可接受的水平推荐是一个80%的根除率(通过意向处理(ITT)分析)(1]。格雷厄姆和Fischbach建议临床医生应该只使用本地工作,忽略共识声明和社会准则如果他们不符合当地的结果(14]。根据亚太的建议幽门螺杆菌会议于2012年在新加坡:(1)地区的克拉霉素电阻率低,标准三联疗法应主要选择,虽然bismuth-containing四,序贯疗法,和伴随的治疗可以替代一线疗法和(2)地区的克拉霉素耐药性高,方案包括bismuth-containing四、序贯疗法,相伴一线治疗方案应该是更好的选择。本文将介绍最近的小说《他乡和可接受的一线治疗方案幽门螺旋杆菌根除和影响因素。

2。标准三联疗法

三重治疗仍然是世界上最常用的一线治疗尽管减少疗效[14]。克拉霉素抗性中扮演的重要角色在根除失败(14- - - - - -16]。标准三联疗法显示出更好的根除率比clarithromycin-resistant clarithromycin-sensitive株菌株(88%比18%)(16),因此建议标准的一线治疗应该放弃地区超过15 - 20%的克拉霉素抗性(14),因为根除率通常下降到低于85% (PP)和少于80% (ITT) [8,9,15- - - - - -17]。

然而,长时间的标准三联疗法可能是一个好方法来克服阻力的挑战。系统性回顾显示clarithromycin-resistant菌株的分布范围从49%(西班牙)到1%(荷兰)在全球范围内(18]。2011年美国的一项研究调查了14天三联疗法的疗效。14天的根除率标准治疗,同时治疗,和序贯疗法是82.2%(401 488),73.6%(360 489),分别为和76.5% (372 486)。它表明fourteen-day三联疗法比5天伴随或十天连续4个毒品方案(19]。

3所示。Bismuth-Containing四联疗法治疗过程中

马斯特里赫特III共识报告(1)和第二个亚太共识指南幽门螺旋杆菌感染(20.)都建议bismuth-containing四联疗法治疗过程中是一种另类的一线方案幽门螺旋杆菌感染。三个研究根除这种组合给了10天了(或成功的治疗,但直流利率)利率超过90% (21- - - - - -23]。一项研究比较了为期10天的功效bismuth-containing四联疗法治疗过程和7天三联疗法。他们的数据显示,bismuth-quadruple疗法比三联疗法根除率较高(分别为93%和70%,PP分析)(23]。改善遵从性,一个随机对照试验提出了一个包含subcitrate铋钾胶囊,甲硝唑,与奥美拉唑和四环素与clarithromycin-based三联疗法。根除率四治疗组80%和55%的标准治疗组(23]。此外,bismuth-containing四联疗法治疗过程中提供了优越的根除与标准疗法的安全性和耐受性相似。所以四联疗法治疗过程中应考虑作为一线治疗领域的高克拉霉素耐药性。

然而,并没有同意bismuth-containing四治疗的持续时间。十到十四天时间经常使用在这些方案(24]。需要进一步的调查。

4所示。序贯治疗

为期10天的顺序与PPI治疗由一个5天的双重治疗(标准剂量,b.i.d。)和阿莫西林(1000毫克,b.i.d。)之后5天与PPI三联疗法(标准剂量,b.i.d。)、克拉霉素(500毫克,b.i.d。)和甲硝哒唑(500毫克,b.i.d)。这部小说治疗显示了一个令人印象深刻的根除率在90%以上(25- - - - - -28]。序贯治疗的基本原理,包括(1)阿莫西林会减少细菌负荷然后选择clarithromycin-resistant突变的风险(2)阿莫西林可能会扰乱射流泵防止克拉霉素耐药性。Gatta等人报道了荟萃分析意大利研究(8)[26相比,顺序与标准三联疗法治疗7到10天,他们发现的相对风险幽门螺旋杆菌根除是1.21 (95% CI 1.17 - -1.25)。这一荟萃分析显示趋势倾向于顺序三联疗法治疗。序贯疗法还演示了比标准三联疗法根除率clarithromycin-resistant菌株通过页分析(89%比29%)[25]。

然而,之间有显著的异质性观测结果来自亚洲和意大利。一项研究在亚洲比较序列与标准三联疗法治疗,发现这两种方法没有显著不同的根除率通过页分析(86%比77%)[29日]。这表明,有可能通过序贯疗法根除率的变化在不同的地区。另一个问题是序贯治疗的疗效双重阻力(克拉霉素和甲硝唑抵抗)。不幸的是,仍然没有大型研究证实这一点。此外,序贯疗法比三倍或四倍治疗更为复杂,这就提出了一个担心病人的依从性。然而,一项研究指出,之间没有显著不同合规序贯治疗和伴随的治疗(30.]。

5。伴随的治疗

这个方案包含dimitriy: PPI(标准剂量,b.i.d。)、克拉霉素(500毫克,b.i.d。),阿莫西林(1000毫克,b.i.d。),甲硝哒唑(500毫克,b.i.d)。所有药物的过程中伴随的治疗(30.]。在2009年进行荟萃分析。比较相伴(293例,持续时间3 - 5天)和三联疗法(283例,持续时间5到10天)和其他四个研究评估伴随治疗(478例,持续时间3 - 7天)。汇集数据显示,伴随的治疗有明显比三联疗法根除率:集中添加比率(或)为2.86(95%置信区间:1.73—-4.73)(由ITT分析)和集中或3.52(95%置信区间:1.95—-6.38)(PP分析)31日]。最近的一项研究在2012年也支持这些结果(32]。伴随比序贯疗法治疗不太复杂。一个随机对照试验比较了序贯治疗的疗效和伴随的治疗,发现这两种疗法显示出类似的根除率由页分析(93.1%比93.0%)和遵从性(30.]。

6。混合疗法

许et al。33)提出了一个新颖的治疗药物混合疗法。这种疗法包括两步疗法:双重治疗7天(PPI(标准剂量,b.i.d。)和阿莫西林(1000毫克,b.i.d)),后跟一个四治疗7天(PPI(标准剂量,b.i.d。),阿莫西林(1000毫克,b.i.d)、克拉霉素(500毫克,b.i.d。)和甲硝哒唑(500毫克,b.i.d))。在这种疗法,fourteen-day阿莫西林的作用是减少细菌负荷和努力克服的挑战幽门螺旋杆菌具有双重阻力(甲硝唑和克拉霉素)。他们证明了混合疗法根除率高:97%(由ITT分析)和99%(按页分析)。这项研究还调查了治疗的疗效幽门螺旋杆菌具有双重阻力。它还显示出令人鼓舞的结果。测试这个新方案的疗效与进一步的研究是必要的。

7所示。Quinolone-Based疗法

左氧氟沙星为克拉霉素可以作为一个替代代理在一个标准的三倍,四倍,或者顺序方案。使用左氧氟沙星的一线治疗中也被调查。levofloxacin-based三联疗法根除率的范围从72%到96% (34]。可变利率可能导致不同的抗性。一项研究表明levofloxacin-based三联疗法的功效比clarithromycin-based三联疗法根除率较高(分别为83%和66%,PP分析)(35]。它还表明,levofloxacin-based四联疗法治疗过程中有相似的根除率clarithromycin-based四联疗法治疗过程中由页分析(85%比81%)。另一项研究调查的影响左氧氟沙星序贯疗法(36]。它证明了levofloxacin-based序贯疗法根除率高于clarithromycin-based治疗由页分析(96%比81%)。

左氧氟沙星的最佳剂量是另一个有趣的点。左氧氟沙星的常用剂量500毫克每日在亚洲的许多研究[37]。研究表明,增加左氧氟沙星的剂量不能克服左氧氟沙星阻力(38,39]。此外,以往的研究表明,每日一次剂量的levofloxacin-based三方案可能有效的每天两次(40]。

耐喹诺酮的一个临界点应该记住的是在消灭迅速提高幽门螺旋杆菌。主要抗左氧氟沙星范围在8%和31%之间在不同的国家或地区(41- - - - - -43]。喹诺酮的不当使用可能会导致更多的发展quinolone-resistant病原体和可能导致麻烦在控制呼吸(尤其是肺结核)和尿道感染。所以quinolone-based三联疗法一般不建议作为一线治疗。方案可以考虑在这些地区与克拉霉素阻力大于15% - -20%和喹诺酮阻力小于10%34]。

8。Rifabutin-Based疗法

利福是一个antituberculous代理也是有效的消除幽门螺旋杆菌(44]。rifabutin-containing治疗的最佳时间尚不清楚,但大多数研究推荐10 - 12天。然而,人们担心rifabutin-based疗法。的副作用之一是myelotoxicity(22%(19 - 25%))和眼部不良事件已报告rifabutin-based治疗(45]。另一个缺点是流行的使用利福可能导致开发抗结核分枝杆菌和鸟结核分枝杆菌。通常只用于救援疗法。

9。消除影响因素幽门螺旋杆菌感染

9.1。电阻

消除抗生素耐药性是最严重的问题幽门螺旋杆菌。电阻率显著的变量在不同的地理区域,因此有必要选择药物(根据当地的耐药模式46]。克拉霉素抗性是最重要的问题。高的原因幽门螺旋杆菌克拉霉素电阻率主要是引起呼吸道感染的长期使用克拉霉素(16]。系统性回顾,其中包括11697例进行调查克拉霉素的电阻率在2010年的世界。在全球范围内,电阻检测2014例(17.2%,95%置信区间16.5 - -17.9%)。之间的电阻率明显不同以下地区:欧洲(11.1%)、亚洲(18.9%)和美国(29.3%)(18]。分析报告的影响抗生素耐药性治疗功效:克拉霉素抗性降低PPI的功效(标准剂量,b.i.d。) +阿莫西林(1000毫克,b.i.d。) +克拉霉素(500毫克,b.i.d。)方案66%(95%置信区间CI: 54 - 78%)。患者的疗效PPI(标准剂量,b.i.d。) +甲硝唑(250毫克,q.i.d。) +克拉霉素(500毫克,b.i.d。)方案减少了35%(95%置信区间CI: 24 - 44%)从克拉霉素抗性和下降了18%(95%置信区间CI: 13 - 23%)从甲硝哒唑耐药性47]。甲硝哒唑耐药性似乎对根除的效果的影响有限。

灭滴灵的阻力是30至40% (48,49),虽然它有更少的临床影响。可以部分地解决甲硝哒唑耐药性增加剂量或治疗时间。

世界各地对阿莫西林的阻力通常低,所以它的阻力在治疗方案不影响使用。

耐左氧氟沙星近年来迅速增长,世界范围内的电阻率约为16.2% (95% CI 14.4 - -18%)。在台湾,大约五倍观察左氧氟沙星阻力增加主要阻力(在2004年之前,3.2%;2004年以后,16.3%)[49]。平均利率基本左氧氟沙星抗幽门螺旋杆菌在欧洲(2008 - 2009)约为14.1% (4.0 - -28.0%)47]。耐氟喹诺酮类原料药将成为一个严重的问题。防止电阻的选择方法包括使用抗生素的组合,增强合规和治疗的长度。

9.2。CYP2C19的多态性

的多态性CYP2C19导致一些病人代谢PPI比其他人更迅速。病人分为三个表型:广泛(EM)、中级(IM),和穷人(PM)的代谢。种族差异的频率CYP2C19基因多态性是众所周知的。亚洲人有更高比例的可怜的代谢(20和5%)相比,白人(50,51]。不同的表型导致不同程度的PPI的新陈代谢。质子泵抑制剂的机制,影响根除的功效幽门螺旋杆菌质子泵抑制剂包括:(1)使acid-labile抗生素更稳定的通过增加胃pH值,特别是克拉霉素,从而增加浓度和幽门螺旋杆菌质子泵抑制剂对抗生素的敏感性(2)可能改变运输抗生素从血浆、胃液、增加腔的浓度和提高根除的成功率52]。CYP2C19 genotype-dependent幽门螺旋杆菌根除率被发现在许多类型的质子泵抑制剂(51,53,54]。然而,雷和拉唑CYP2C19[多态性的影响较少51,52]。

增加剂量的影响尚不清楚。一项研究表明,在中国增加剂量奥美拉唑(20至40毫克)将提高根除的效果(55),但其他的研究没有发现类似的效应,使用奥美拉唑存在剂量依赖的相关性,用兰索拉唑、雷贝拉(56,57]。

9.3。益生菌的影响消除幽门螺旋杆菌

这是难以根除的开发新的有效的抗生素幽门螺旋杆菌,所以有必要找到替代方法来提高根除率和合规的一线治疗中。很多研究已经尝试新的治疗方法通过使用益生菌。几项研究曾报道,某些益生菌表现出抑制活动幽门螺旋杆菌体外和体内58,59]。早期的研究表明,标准三联疗法+益生菌显示比标准三联疗法根除率只有[60- - - - - -62年]。所以益生菌成为有前途的兼职幽门螺旋杆菌根除治疗,因为他们可能会增加合规通过增加耐受性和防止副作用(63年- - - - - -66年]。在消除益生菌的可能机制幽门螺旋杆菌包括生产抑制性物质,宿主免疫调制或粘附[竞争64年,67年,68年]。但改善根除率并不总是发现在每一个方案。一项研究显示,levofloxacin-based基于序贯疗法和左氧氟沙星的三联疗法明显优于标准三联疗法+益生菌(PP / ITT分析:95.5 / 95.5%,89.1 / 86.3%和77.1 / 72.4%,resp。) (69年,70年]。

在以前的研究中,酿酒boulardii和乳酸菌增刊。是最常见的益生菌在临床试验中使用。荟萃分析的一些研究表明,标准三联疗法伴随着酿酒boulardii或乳酸菌增刊。可以增加根除率和减少therapy-related副作用,特别是腹泻和味觉障碍(71年- - - - - -74年]。

总之,益生菌的确切机制在很大程度上是未知的,很大程度上需要进一步的研究。恢复肠道的正常菌群在接受三联疗法的病人可能是重要的幽门螺旋杆菌根除。

9.4。青霉素过敏患者

对青霉素药物过敏影响方案选择也是一个重要因素。在幽门螺旋杆菌感染患者对青霉素过敏,以前推荐的一线治疗与omeprazole-clarithromycin-metronidazole低功效治疗感染。所以其他方案包括bismuth-containing non-bismuth-conatining四疗法或levofloxacin-based三联疗法应该考虑。这些方案显示更好的根除和可接受的结果75年]。所以它是合理的选择四联疗法治疗过程中或levofloxacin-based三重治疗对青霉素过敏的病人。

9.5。吸烟

吸烟可能会导致失败幽门螺旋杆菌根除治疗。一个荟萃分析2006年5538例显示摘要或根除失败在吸烟者与非吸烟者为1.95(95%置信区间:1.55—-2.45;P< 0.01)。它还显示一个更好的消除率为8.4%(95%置信区间CI: 3.3 - -13.5%;P在不吸烟者(< 0.01)13]。

10。结论

一线治疗的幽门螺旋杆菌感染正面临挑战,因为增加治疗失败。本文回顾一些新的治疗策略克服抗生素耐药性(表的意图1)。选择一线疗法包括bismuth-containing四联疗法治疗过程中,序贯疗法,相伴四联疗法治疗过程中,混合疗法。Levofloxacin-based疗法显示出令人印象深刻的功效,但他们可能被雇用为救助治疗除了克拉霉素抗性高的地区。抗菌素耐药性clarithromycin-containing治疗是很重要的,因为它们对临床结果的影响,发病率高。抗菌素耐药性对其他组不重要的抗生素(阿莫西林、四环素)因为低流行率。然而,它是不实际执行之前培养一线治疗。根除CYP2C19多态性的影响也应考虑。下面的建议是很重要的。(1)临床医生应该知道当地的电阻率。克拉霉素(2)地区的低电阻率,标准三联疗法应主要选择,而bismuth-containing四、序贯疗法和伴随的疗法可以替代一线治疗方法。 (3) In areas with high clarithromycin resistance, regimens including bismuth-containing quadruple, sequential therapy, and concomitant should be the better choice for first-line regimens. In summary,幽门螺旋杆菌感染是一种常见和严重的感染,我们应该更仔细地开一线治疗方案和经验。根据当地媒体报道临床医生应该使用抗生素。

确认

作者感谢卓越的支持癌症研究中心授予doh100 - td - c - 111 - 002,卫生部,行政院,台湾,高雄医学大学医院(KMUH100-0I01, KMUH100-0R02 KMUH100-0R04)和彰化基督教Hospital-Kaohsiung医科大学(100 - cch kmu - 005)。

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