肝细胞癌与索拉非尼有关的脑血管意外

抽象

索拉非尼是一种口服血管生成多激酶抑制剂，被批准用于治疗肾和肝细胞癌。出血和静脉血栓事件已被描述与血管生成剂，但脑血管意外的报道很少。我们报告两位肝细胞癌患者在服用索拉非尼时发生脑血管意外。除第二例患者的性别和年龄外，两名患者均没有发生脑血管事件的危险因素。实验室数据无贡献。头部CT扫描未发现急性异常。颈动脉超声未见血流动力学明显狭窄，超声心动图左心室大小及收缩功能正常。两例患者停用索拉非尼。医生应监测接受索拉非尼治疗的患者的神经症状，如果没有其他病因，应考虑立即停用该药物。

1.背景

索拉非尼(Nexavar，拜耳制药公司，美国新泽西州韦恩)是一种口服多激酶抑制剂，已被批准用于治疗晚期肝细胞癌和肾细胞癌[1]。其抗肿瘤作用是基于两个主要机制：（通过抑制VEGFR2，VEGFR3，和PDGFR-两种细胞增殖的抑制（通过抑制Raf激酶）和血管生成受体）[2]。索拉非尼在2007年肝癌治疗的批准是基于对SHARP（索拉非尼在肝癌癌评估随机协议）的研究，多中心，第三阶段，双盲，安慰剂对照试验[3.]。在接受索拉非尼治疗的患者中观察到的最常见的不良反应包括体质症状，如虚弱和疲劳，皮肤疾病，如手足皮肤反应，皮疹和脱发，以及胃肠道和肝功能障碍。索拉非尼组和安慰剂组分别有5%和2%的患者报告了各种级别的高血压(）。在3级高血压的发病率的差异无统计学显著（2％和<1％，），无4级高血压报道。心脏缺血或梗死的发生率是相似的（3％和1％）[3.]。当收集从索拉非尼的多个临床试验的数据，高血压危机，脑出血，心肌梗塞，慢性心脏衰竭相对罕见（<1％）[4]。但是，血管生成抑制剂，如贝伐单抗[之间的记录关联5]和索拉非尼[6]，和血栓栓塞和出血事件，因为这类病人的风险索拉非尼执政期间使然仔细考虑是未知的。

我们报告的HCC患者谁了脑血管意外（CVA），而索拉非尼两种情况。我们研究了他们的医疗记录，以评估风险CVA因素，包括年龄，性别，吸烟，之前CVA，高血压，糖尿病，高胆固醇血症，冠心病，周围血管疾病及房颤。索拉非尼政府和CVA之间的时间关系也进行了评价。

2.病例报告

第一例患者是66岁白人男性，2009年4月在肝硬化背景下被诊断为高分化HCC。血清学发现丙型肝炎阳性，但不知道感染。除此之外，他的病史并不突出，他是一个前吸烟者(55包年)，并且没有接受任何药物治疗。基于血管侵犯及肝功能受损，根据巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期系统，将其划分为C期HCC。他开始服用索拉非尼，每日两次，剂量为400毫克。在开始索拉非尼治疗的一个月内，他表现为左面部下垂、语言模糊和左上肢无力。他的血小板计数为63,000/mm^3.和实验室检查的其余非缴费。

第二名患者是75岁的非吸烟者的白人男性经诊断患有HCC与血清学阴性的B型肝炎和C他的病史是除了被诊断为III期结肠癌前2年并具有接受辅助治疗FOLFOX不起眼。在病人的病历唯一可能的HCC危险因素是他接触到的化学物质在塑料行业工作多年，同时。肝损伤的活组织检查显示，这是一个第二主恶性肿瘤，而不是从处理过的结肠癌肝转移。根据他的体能状态和血管侵犯的情况下，他被确诊为C期肝癌。While on single-agent sorafenib for about 5 weeks at 400 mg twice a day, he presented with confusion, left facial drooping, garbled speech, and urinary incontinence. The platelet count was 366,000/mm^3.。

无论是病人制定了高血压，而在索拉非尼也不是他们超重。与造影剂在两名患者进行头部计算机断层扫描（CT）扫描，并没有揭示出任何一个急性异常。颈动脉超声未见血流动力学明显狭窄，超声心动图左心室大小及收缩功能正常。两例患者停用索拉非尼。无论是病人从他们的神经系统症状完全恢复。症状急性发作以及一个事实，即后者部分没有类固醇管理支持，神经表现归因于CVA，而不是脑转移的概念提高。后来，这也证实了两例脑MRI之一。

3.讨论

在癌症的分子生物学的最新进展已经导致引入抗血管生成生物剂，诸如贝伐单抗，舒尼替尼和索拉非尼进入临床试验以及进入临床设置。这些药物似乎与出血的风险，动脉和静脉血栓栓塞事件[增加有关7]。

HCC的特征是Raf/MEK/EPK通路的激活，是一种高血管生成的恶性肿瘤。已经发现多种因素，如EGFR、VEGF和丙型肝炎病毒，与该通路的激活有关[8]。除了一个事实，即脑血管事件一般是比较常见的癌症患者[9]，HCC和CVA的风险之间的关系的研究很少。代谢综合征是肝癌很强的风险因素，即使在nonfibrotic肝脏和有关潜在血管病变[10]。然而，我们的两位患者均未特点是中心性肥胖，他们是不是糖尿病及其lipidemic分布是正常范围内。此外，超声检查未见显著颈动脉疾病。因此，任何一个病人均未对CVA其他危险因素，比他们的性别，并在第二个病人年龄因素等。

的机制，通过该索拉非尼可能引起CVA，是不明确的，但多个路径可以被牵连。首先，VEGF的索拉非尼破坏抑制内皮细胞的再生引起血管壁的缺陷，并由此，血栓形成的可能性增加[7]。产生一氧化氮的也由VEGF的抑制降低，而血小板活化和脱颗粒被诱导[11]。索拉非尼治疗期间CVA也可以与未控制的高血压相关联12]，但这不是我们的两名患者的情况下。与毒品有关的心律失常（即房颤）可能是急性脑血管事件的根本原因，但是，到目前为止，心律失常尚未见报道索拉非尼的安全性[6]。最后，同步放化疗可能会增加CVA [风险13]但是在我们的情况下，CVA发展，而患者在索拉非尼单药治疗。

这两个病例表明，在开始使用索拉非尼之前，需要仔细评估患者的个人CVA风险，并在使用索拉非尼之后进行密切监测。医生必须警惕，以便发现止血并发症和神经系统症状，并应考虑在没有其他危险因素的情况下立即停用索拉非尼。需要进一步的研究来更好地了解相关的病理生理机制，并确定安全的预防策略。与此同时，选择索拉非尼治疗应基于有益风险评估。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

承认

这两名患者签署知情同意书，允许这种情况的介绍。

参考

1. S. M.威廉，C.卡特，L. Tang等人，“BAY 43-9006展品广谱口服抗肿瘤活性和靶向Raf / MEK / ERK途径和受体酪氨酸激酶参与肿瘤进展和血管生成，”癌症研究卷。64，没有。19，第7099-7109，2004年。查看在：出版商网站|谷歌学术
2. C. Porta, C. Paglino, I. Imarisio, E. Ferraris，《索拉非尼托磺酸盐在晚期肾癌中的作用:过去、现在和未来》抗癌药物卷。20，没有。6，第409-415，2009。查看在：出版商网站|谷歌学术
3. 李建民，“索拉非尼在晚期肝癌中的应用”，国立中山大学医学研究所硕士论文。新英格兰医学杂志卷。359，没有。4，第378-390，2008。查看在：出版商网站|谷歌学术
4. M. W.赛义夫，“血小板计数小于夏普:一个病例系列揭示了什么?”专家意见对药品安全，第9卷，no。1，第1-8页，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术
5. F. A. Scappaticci，J.R Skillings，S.N。Holden等人，“在患有转移性癌化疗和贝伐单抗治疗动脉血栓栓塞事件，”国家癌症研究所卷。99，没有。16，页。1232年至1239年，2007年。查看在：出版商网站|谷歌学术
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7. T.坎巴和D. M.麦当劳“的癌症抗VEGF疗法的不良作用的机制，”英国癌症杂志卷。96，没有。12，页。1788年至1795年，2007年。查看在：出版商网站|谷歌学术
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9. J. M. Katz和A. Z.西格尔，“发病率和患者的恶性脑血管疾病的病因学，”目前动脉粥样硬化的报告卷。7，没有。4，第280-288，2005。查看在：谷歌学术
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11. T.迈耶，L.尔斯 - 卡里，T.罗布森等人，“贝伐珠单抗的免疫复合物激活血小板，诱导血栓形成的FCGR2A转基因小鼠，”血栓与止血杂志卷。7，没有。1，第171-181，2009。查看在：出版商网站|谷歌学术
12. S.武，J. J.陈A. Kudelka，J.陆和X.朱，“发病率和与癌症患者的索拉非尼高血压的风险：系统性回顾和荟萃分析，”柳叶刀肿瘤，第9卷，no。第117-123页，2008年。查看在：出版商网站|谷歌学术
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