次级阻塞性胆管病中的含量相似的受体

摘要

继发性梗阻性胆管病的特征是肝内或肝外胆道梗阻。进行性胆汁淤滞可引起肝脏炎症和结构改变。最常见的病因是儿童胆道闭锁，以及成人肝内结石、胆囊切除术后胆管损伤和原发性胆汁性肝硬化，导致慢性胆道胆管炎。胆汁扩张容易引起多种病原体:胆道闭锁中的病毒感染;肝内胆管结石和胆囊切除术后胆管损伤中可发现革兰氏阳性和/或革兰氏阴性菌胆管炎。跨膜toll样受体(TLRs)被病毒、细菌、真菌和寄生虫刺激激活。虽然TLR-2和TLR-4是研究最多的肝脏感染性疾病相关受体，但其他tlr在应对微生物损伤中也发挥着重要作用。获得性免疫反应不垂直传播，反映了个体的传染病史;相比之下，先天免疫是基于抗原被指定为模式识别受体的特定受体识别，并通过生殖细胞垂直传播。了解胆管炎症的机制对于未来治疗方案的发展是至关重要的，以避免免疫介导的破坏继发性梗阻性胆管病。 The role of TLRs in biliary atresia, hepatolithiasis, bile duct injury, and primary biliary cirrhosis is described in this paper.

1.先天免疫

先天免疫通过生殖系编码的跨膜细胞受体作用、响应、调节和防御病毒和细菌感染，其中包括toll样受体(TLRs)。作为先天免疫反应的一部分，有几种内源性抗生素对抗细菌的(乳铁蛋白、溶菌酶和防御素)病毒感染(interferon-1β和MxA-protein);细胞因子和趋化因子也显著参与获得性免疫。胆道上皮细胞分泌与病原体相关分子模式(PAMPs)相关的免疫球蛋白A。当胆道上皮与病原体接触时，它被PAMPs激活，并通过toll样受体-3 (TLR-3)诱导不同的机制来防止或限制组织损伤，而TLR-3又反过来刺激转录核因子-κB (NF -κB)产生抗病毒干扰素-1后β(IFN-1β） ［1]。肠道必须对病原体作出反应，同时对正常的共生菌群保持耐受性。TLRs在这种微妙的平衡中起着重要作用，因为它们诱导先天性和适应性免疫反应的激活，这就是为什么在肠上皮细胞上发现TLRs低表达以维持对微生物的耐受性[2]．

2.肝胆道先天免疫

许多有症状的胆道感染性疾病的特征是中性粒细胞穿过上皮细胞迁移并在管腔内聚集。中性粒细胞经上皮迁移是炎症性疾病黏膜上皮防御的重要因素。当炎症反应在胆道上皮开始时，中性粒细胞穿过血管内皮到达固有层并到达上皮。中性粒细胞的转上皮细胞迁移可由白细胞介素-8 (IL-8)刺激引起，这是宿主与病原体相互作用的结果，并可由CD11b/CD18-的转上皮细胞迁移反应的早期事件调控β2整合素。病原体微生物自身可以释放细菌多肽，如n -甲酸，在经上皮细胞迁移过程中有效的中性粒细胞趋化剂[3.]．

胆道先天免疫通过分泌细胞因子积极参与炎症（IL-1β，肿瘤坏死因子α（TNF-α）和IL-6），趋化性细胞因子（单核细胞趋化蛋白（MCP-1），抑制因子巨噬细胞迁移（MIF）），促炎蛋白，反应性氧物质和粘附分子以及识别微生物的受体的表达，例如TLRS在胆管上皮细胞中，可提供针对细菌和病毒感染的保护。另一方面，胆道上皮不断地暴露于不会引发炎症反应的粘合剂，以指定为免疫耐受性，其在身体和非共生细菌菌群之间保持稳态，从而避免对上皮的过度损害[4.]．已证实胆道上皮细胞、单核细胞和肠上皮细胞具有一定的交叉耐受性[5IL-1受体相关激酶(IRAK-1)和髓样分化因子88 (MyD88)之间的关联，通过IRAK-M的过表达观察[6]．

3.toll样受体

13个tlr的同源受体已在哺乳动物中被描述，其中10个已在人类中被描述[7]．TLRs是模式识别受体(PRRs)的一部分，是人类保守的多基因家族，通过识别细菌、真菌、病毒和损伤相关分子模式(DAMPs)的独特结构成分，在先天性和适应性免疫中发挥重要作用。tlr是在大多数免疫细胞中表达的跨膜受体，包括多形核细胞和上皮细胞。它们有一个细胞外富含亮氨酸区域(lrr)的24- 29氨基酸结构域，一个或两个富含半胱氨酸区域，和一个200氨基酸的细胞内结构域，类似于白细胞介素-1受体(IL-1R)家族中描述的，称为Toll/IL-1R (TIR)，执行信号转导[8]．TLR还可以充当与病原体组分的个体特征有关的细胞内受体，例如核酸，蛋白质，脂质和碳水化合物。将粘合基板耦合到TLR，导致先天和适应性炎症反应的信号和激活，这代表了两种系统之间的桥梁，因为先天免疫系统的激活诱导吞噬作用，Opson化和炎症介质的产生，阻止了病原体的扩散。在识别它们的配体之后，在抗原呈递细胞（APC）上表达的TLR被激活并诱导涉及在表面上呈递抗原肽的分子。在主要的组织相容性复合物（MHC）中，肽被抗原特异性T细胞识别，从而加入先天和适应性免疫反应[9]．PAMP可以通过TLS损害，因为它们是在短时间内无法通过基因突变进行修饰的微生物的基本特征[10]．接下来将提供人类tlr的描述，并给出表1包含了它们的主要特征。

３．１．toll样受体-1 -2 -6

TLR-1是先天免疫系统家族受体中的一员[11]．它能识别革兰氏阳性细菌(也被称为CD281)中的PAMP。TLR-1抑制由葡萄球菌epidermidis并参与可溶性因子的识别脑膜炎奈瑟氏菌．

有报道称，TLR-2与TLR-1和TLR-6在丙型肝炎核心蛋白上的同源或异源二聚化特异性激活，以及通过阻断这些受体减少细胞因子的产生，提示丙型肝炎蛋白激活固有免疫估算[12]．

在敲除小鼠上，TLR-6被鉴定为识别二酰基化脂肽所需的辅助受体，而TLR-1与TLR-2形成异二聚体，识别三酰基化脂肽结构。TLR-1基因在所有细胞中均高水平表达，并将符合TLR-2的肽聚糖识别为异源二聚体，发现于巨噬细胞和中性粒细胞表面[13]．

TLR-1、TLR-6和TLR-10可通过增加其配体的特异性与TLR-2形成异二聚体[14那15]．研究表明，TLR-2在脂质运输中通过脂蛋白摄取发挥重要作用。似乎TLR-2缺乏可预防非酒精性脂肪肝，并可能改变TLR-4的信号通路[16]．TLR-2的激活需要CD14等富含亮氨酸的辅助因子的存在。这些受体位于细胞膜上，它们识别革兰氏阳性细菌的肽聚糖、脂磷壁酸和脂蛋白、螺旋菌脂多糖、真菌的酵素，梅毒maltophilum糖肽，葡萄糖肌醇磷脂鲁兹锥体和modulin14]．TLR-6承认支原体和包柔氏螺旋体burgdorferi与TLR-2结合的脂蛋白，也能识别病原体微生物酰基化脂肽之间的差异[17那18]．

3.2。Toll样受体-3

TLR-3对病毒和凋亡和/或坏死细胞的dsRNA有反应。死亡细胞可以通过激活配体激活TLR-3。肝脏中的TLR-3可能介导固有活性和炎症，并在病毒感染期间诱导I型IFN的产生。最后，TLR-3在树突状细胞的核内体中过表达[19]．

３．３．toll样Receptor-4

TLR-4是第一个被发现的蛋白，被认为是最重要的蛋白，因为它是第一个对LPS配体做出反应的蛋白，它对革兰氏阴性菌膜中LPS的检测也非常敏感。TLR-4是LPS识别受体复合物(共受体CD14和MD-2)的最大组成部分[20.那21]，其信号通路可被内源性配体的某些细胞成分激活，这些成分在组织损伤和基质降解(DAMPs)过程中释放或增加[22]．该受体参与了发生在革兰氏阴性细菌细胞表面的LPS内毒素反应，通过激活信号通路，导致炎症细胞因子和I型IFN的合成。它的激活需要有协同信号受体MD-2的存在，尽管有些TLR-4可以在没有CD14的情况下产生信号[23]．

3．4．toll样Receptor-5

TLR-5识别的细菌成分鞭毛蛋白鼠伤寒沙门氏菌．鞭毛蛋白是人体系统性炎症的有效激活剂，其血清水平与细菌性休克的临床严重程度呈正相关，在炎症性肠病的免疫发病机制中发挥重要作用。鞭毛蛋白也能够激活凋亡信号通路和促炎，并可导致先天免疫的激活[24]．

3．5．toll样Receptor-7

TLR-7参与对咪唑喹啉的识别。这些受体在病毒感染期间诱导I型IFN的产生，并在树突状细胞、人浆细胞样细胞、髓细胞和单核细胞来源的细胞的核内体上表达;因此，它在不同身体系统中的表达取决于每个器官中树突状细胞的数量。

3.6。toll样Receptor-8

TLR-8在病毒感染中被激活，产生I型IFN。它属于一个内体识别模式受体家族，能够产生I型IFN myd88依赖，并检测病原体来源的核酸。人单核细胞组成性表达TLR-8 [25]．

3.7。toll样Receptor-9

TLR-9识别带有未甲基化基序的细菌DNA。含有微核的凋亡小体是DNA的来源。胞嘧啶-磷酸-鸟苷- (CpG-) DNA的未甲基化基序被TLR-9识别。tlr -9缺陷小鼠在四氯化碳中毒、胆管结扎、对乙酰氨基酚和脂肪肝模型中表现出较少的肝损伤。TLR-9激活不同的信号级联反应，导致肝星状细胞(HSCs)、1型胶原和促纤维化细胞因子TGF-的过表达生成肌成纤维细胞β因为它的作用可以被TLR-9拮抗剂阻断，表明激活了HSC内的先天免疫反应。TLR-9通过产生I型IFN对病毒感染作出反应[26]．

3.8。toll样Receptor-10

TLR-10是人类tlr的孤儿成员。它有一个共同点轨迹在染色体4p14上[27]．在实验模型中，TLR-10主要表达于富含免疫细胞的组织中，如小肠、胃、胸腺、外周血淋巴细胞、淋巴结和扁桃体[28]在共免疫沉淀研究中，已证明通过细胞外结构域与TLR-1和TLR-2相关，并且通过诱导浆细胞样树突状细胞产生IFN I型也发挥重要作用。人类TLR-10识别细菌和病毒的保守基序，导致TLR激活tra介导的炎症转录因子-κB和IFN监管因素[29]．

4.tlr在肝脏损伤和炎症中的作用

由胆道功能障碍引起的不同胆道疾病可分为自身免疫性、遗传性、感染性、药物性和缺血性，另一方面可分为完全胆道梗阻伴肝内、肝外胆汁淤积;因此，一些胆管疾病的发病机制尚不清楚，治疗手段有限。

TLRS在肝脏上表达，一个器官，从下肢的门静脉循环接受血液，常常暴露于侵入微生物和饮食的抗原组分的杂志;因此，健康的肝脏可以发展免疫耐受[30.]．在正常和病理胆汁中检测到PAMPs，表明在生理和病理条件下胆道上皮细胞暴露于细菌成分中[31].肝细胞表达所有TLR的mRNA[32那33]，但只有TLR-2和TLR-4在循环中显示清除内毒素的功能活性[34]．实质和非实质肝细胞都表达TLR-4，并积极参与对不同类型肝损伤的反应。肝损伤，无论病因如何，包括病毒性肝炎、酒精性和非酒精性疾病、药物引起的自身免疫性肝病，以及其他阻止胆汁自由进入十二指肠并完全阻塞肝内或肝外胆管的疾病，都与肝脏接触细菌产物增加有关。当肝窦内皮细胞暴露于低水平的LPS时，可导致TLR-4表达丧失和脱敏[35]．

5.肝脏免疫反应

由于许多细胞群体的竞争，肝免疫反应是复杂的，包括与天然杀伤（NK）和CD8 + T细胞结合的淋巴细胞，这可能是异常丰富的。树突细胞（DCS）和活性肝星状细胞（HSCs）显示参与肝炎症和纤维发生的TLR-4信号。这些细胞可以响应TLRS信号并充当T细胞的抗原呈细胞。在肝脏中发现了TLR在感染病毒乙型肝炎或C，以及通过连接，部分肝切除术，药物毒性（乙酰氨基酚）和缺血再灌注诱导的胆管损伤的动物模型。TLR-4通过将信号传递在细胞内并促进NF的易位来特异于LPSκB通过趋化因子编码基因和促炎和抗炎细胞因子的转录激活进入细胞核[36]．

6.肝纤维化的TLRS

任何免疫性或炎性肝病都会激活枯否细胞;这些可以触发炎症细胞因子(IL-6、IL-8和TNF-)的产生α)随着HSC的激活，促进纤维生成（过度沉积细胞外基质蛋白）和TLR参与，从而导致肝硬化和肝衰竭。HSC的激活受多种细胞因子和生长因子控制，包括TGF-β生长因子血小板衍生(growth factor platelet derived, PDGF)在促进造血干细胞增殖中起关键作用。近期研究表明TLR-4通过TGF-激活造血干细胞参与肝纤维化的产生β(37]．横山等发现TLR-2和TLR-4能够介导肝内胆道上皮细胞的先天免疫系统。此外，原发性胆汁性肝硬化中胆道上皮TLR-4表达增加[38]胆管结扎术后的实验研究[37]表明TLRS在慢性炎症和肝纤维化的发展中的作用（图1)．

已经有证据表明肝纤维化与肝内皮细胞上的TLR-4通过MyD88介导的血管生成相关[39]．TLR-4已被确定为与丙型肝炎病毒(HCV)患者发生肝硬化风险增加相关的7个基因之一[40那41]．TLR-3与poly I: C结合诱导NK细胞活化[42]这可以破坏HSC，并产生IFN-GAMMA，诱导细胞凋亡并抑制HSC的增殖，导致肝纤维化的抑制[43那44]．

7.TLRs在肝再生中的作用

肝脏再生是一个复杂的过程，由细胞因子、生长因子和激素等多种信号通路共同介导。实验研究表明，肝脏组织的损失或细胞损伤是由肝脏再生的固有免疫反应引起的。TLR-4信号通路在肝脏再生中的作用已通过MyD88得到广泛研究[34]酒精损伤与肝脂肪变性的发生[45那46]．膀胱上皮细胞的TLR-3不仅通过分泌ifn - γ保护细胞免受病毒感染而发挥重要作用[47]，也可引起受感染肝细胞的凋亡，并与胆道闭锁的发病机制有关[48]．它还通过激活转录信号转导和激活因子-1 (STAT-1)，抑制受损肝细胞凋亡的肝再生，并中断细胞周期(cyclin依赖的(如cyclin D1)) [49]．

8.tlr在肝病中的作用

8.1。二次阻塞性Cholangiopathy

人的胆汁在正常情况下是无菌的。急性胆管炎是一种胆道感染，其特征是发热、右上腹痛和黄疸[50]．其病因多种多样，包括胆总管结石、胆道闭锁和胆囊切除术后胆管完全梗阻。胆管炎发展胆汁淤积需要膀胱压力增加和胆管内微生物的存在，微生物是最常见的致病菌革兰氏阴性菌[51]．如果不尽快解决，它可能演变为败血症和全身炎症反应综合征，在LPS存在时，肝脏和全身反应不充分，导致高发病率和死亡率[52]．

胆管上皮细胞是免疫有效的。存在胆管炎症的这些细胞分泌细胞因子，其表达免疫受体进一步通过PRRS识别微生物。TLRS是更好的PAMP识别器。暴露于LPS后，激活免疫细胞，它们转化与TLR相关的细胞内适应性信号，诱导NF-κB表达，并分泌促炎细胞因子。

免疫组化证实TLR-1/TLR-5弥漫性分布于健康人肝内胆道。胆道上皮细胞具有TLRs信号系统，积极参与细胞免疫[20.那53]．实验性胆管阻塞后胆道上皮中TLR-4表达的增加促进了慢性炎症和肝门静脉周围纤维化，这依赖于LPS结合蛋白的增加[10]．TLR-4在急性胆管炎中的作用尚未完全阐明。

当上皮细胞暴露于病原体颗粒时，适应性免疫通过重新排列编码T细胞受体的基因，产生高水平的不同受体，以应对病原体的攻击，从而诱导对微生物的抗性。众所周知，获得性耐药性不是垂直传播的，它反映了每个有机体对以前感染的个人经验。相比之下，先天免疫受体通过特异性PRR受体识别抗原，这些PRR受体由生殖细胞垂直传递，在生殖细胞中，抗原识别诱导立即炎症反应，通过调理作用、趋化作用和白细胞激活来控制感染。如前所述，TLRs通过激活NF-来诱导对微生物的炎症反应κB，因为它诱导许多基因的转录，包括细胞因子如TNF, IFN, IL-2, IL-8, IL-12和防御素，在病原体损伤引起炎症后的几分钟内，以破坏感染和产生免疫记忆54]．

了解上皮细胞导管损伤的复杂炎症机制，必须开发替代疗法，以防止免疫介导的胆管胆囊破坏与胆管病相关。将简要讨论四次胆管梗阻的四种胆管素，其能够产生二次胆道肝硬化。肝硬化也将被解决，最后与TLR有关的替代管理。

８.２.胆道闭锁

胆道闭锁的特征是在出生后的第一个月内出现进行性炎症硬化梗阻性胆管病。确切的病因和发病机制尚不清楚;它可能是由病毒感染引起的一种（呼肠孤病毒3型，C型轮状病毒那腺病毒那巨细胞病毒那Estein-Barr,和其他人），即使在Kasai程序中获得的活检结果是矛盾的[55]．早期先天免疫反应蛋白与Mx分子标记的免疫组化分析对I型干扰素高度敏感，也有报道称在胆道闭锁的肝细胞和肝内胆管中呈阳性，提示存在病毒感染[56那57]胆道内皮细胞可能是这些病毒引起闭锁的靶细胞。即使Kasai手术显著提高了患者的生存率，超过一半的受影响儿童将发展为肝硬化，需要进行肝移植[58]．

Huang等人出版的前一项研究。发现从早期胆道闭锁中显着增加了TLR-5和MXA mRNA中TLR-5和MXA mRNA的表达。这些结果意味着TLR-7的参与和1型干扰素信号传导在胆道闭锁的发病机制中，特别是在早期阶段及其与IL-8过量产生的关联[59]．尽管如此，关于tlr和胆道闭锁仍有许多问题有待阐明。

８.３.Hepatolithiasis

它被认为是一种胆管疾病，组织学特征是形成胆结石和慢性增殖性胆管炎。西方国家报告的发病率约为1%，但在亚洲(包括日本)并不罕见。其自然史可导致胆汁性肝硬化、门脉高压和肝功能衰竭，约10%的患者有胆管癌的风险。胆道的细菌感染和胆汁淤积被认为是胆红素钙结石患者结石形成的主要原因大肠杆菌（β-葡萄糖醛酸酶)是胆管中最常见的分离细菌。另一方面，DNA弯曲杆菌在肝内胆管结石患者的胆汁和膀胱活检中，PCR已被报道[60]．推测胆管上皮中的这些细菌可能通过PAMPs和TLRs的相互作用影响胆管炎的发生发展和结石形成，但其机制尚不清楚。

8.4。胆囊切除术后胆管损伤

TLRs在胆囊切除术后胆管损伤患者中的作用尚未阐明。已有动物胆管结扎的实验研究报道;然而，人类的反应与实验模型上的反应并不相似。继发性梗阻性先天性或获得性胆管病在儿童和成人中都有显著的发病率和死亡率，因为胆管细胞在疾病的最后阶段增生，导致胆管破坏、肝纤维化、肝硬化后最终肝衰竭。我们必须研究TLRs在胆道闭锁、肝内结石、胆囊切除术后胆道损伤和原发性胆汁性肝硬化患者的血清和肝组织活检中的行为，以便描述TLRs在规划替代手术或生物分子治疗策略中的作用。

8.5。肝硬化

肝硬化患者有慢性内毒素血症，血清TNF-升高α, il - 1β和IL-6由于Kupffer细胞的激活，以及LPS诱导的TLR-4表达的高基线水平。然而，TLR-4的调节由肝硬化患者的单核细胞中改变，产生频繁的细菌感染[61]．

8.6。原发性胆汁性肝硬化

原发性胆汁性肝硬化具有免疫病因，并产生肝脏生化和结构改变，作为一种梗阻性胆管病。患有慢性肝病的患者，无论病因如何，都有可能发生肝纤维化，从而导致肝硬化和随后的并发症，如门脉高压和/或肝衰竭。包括胆管病在内的所有慢性肝病都产生一个持续的纤维化过程，其中先天免疫系统和单核细胞和NK细胞的激活诱导慢性炎症[62]．原发性胆汁性肝硬化的特征是通过自身免疫机制破坏肝内胆管，这显然是由炎症细胞因子引起的。也有一些报告表明病原微生物参与了该病的发病机制[63]．TLRs和I型IFN在先天和适应性免疫应答中发挥重要作用，如前所述，I型IFN在抗原提呈和MHC直接细胞分化过程中诱导DC成熟，并诱导抗体产生。1型IFN可能与原发性胆汁性肝硬化自身免疫发病机制有关，并由TLR-3、TLR-4、TLR-7和TLR-9诱导[64]．据报道，原发性胆汁性肝硬化患者复发性尿路感染的发生率增加;此外，其他研究也支持尿路或阴道感染与胆管内毒素血症之间的联系，内毒素血症是由引起炎症的蛋白质、核酸或PAMPs引起的。一些作者推测，这些可能与原发性胆汁性肝硬化中胆管炎的发生有关[65]．

8.7。继发性胆道胆管病的治疗方案

8.7.1。通常封锁

已证实TLR-2在丙型肝炎中特异性激活，并与TLR-1或TLR-6发生同源或异质二聚;此外，当这些细胞被阻断时，促炎细胞因子的产生显著减少，这表明丙型肝炎产生的一些蛋白质激活了固有免疫[12]．tlr -9缺陷小鼠在四氯化碳、胆管结扎、对乙酰氨基酚和脂肪性肝炎反应中表现出较少的肝损伤。超表达TGF -β可被TLR-9拮抗剂阻断[26]．TLR-2缺乏似乎在非酒精性脂肪肝的诱导中发挥保护作用，并可能改变TLR-4信号[16]．TLR-2和TLR-4诱导血浆内毒素血症清除[33]．TLR-3通过信号转导转录激活因子-1 (STAT-1)抑制受损肝细胞凋亡的肝再生并抓住细胞周期[49]．因此，在蛋白缺乏的动物上进行临床试验和实验研究是非常重要的，以了解可能易被修改的生化和免疫学机制，以提高继发性梗阻性胆管病的病原对微生物的反应，从而预防肝纤维化、肝硬化、和门脉高压。

8.7.2.TLRs刺激

TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9和TLR-10在病毒感染过程中诱导1型IFN的产生[19]．TLR-3 poly I: C-linked诱导NK42细胞活化，通过诱导凋亡和抑制造血干细胞增殖，破坏造血干细胞和ifn - γ的产生，导致肝纤维化抑制[43那44]．胆道上皮细胞中的TLR-3通过分泌ifn - γ保护病毒感染，诱导感染的肝细胞凋亡，据报道胆道闭锁。此外，有一些抗菌肽是由称为人的上皮细胞产生的β-由炎症刺激诱导的防御素，在感染部位特异性产生。β- 通过交换疏水性氨基酸对细菌膜相互作用。它们主要表达在上皮细胞上，具有抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，真菌和某些病毒的广泛活性谱[66].所有这些都是很强的研究可能性；然而，在胆汁培养物中开展前瞻性临床试验，以寻找革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、厌氧菌、病毒和真菌，以及评估TLR和TLR是值得的β- 考虑到可变抗生素治疗的患者和医院放电患者中次梗阻性胆管病的行为。在丙型肝炎的管理下正在考虑TLR-7和TLR9的激动剂[67]．更好地了解tlr在继发性梗阻性胆管病中的作用将提供更多和更好的治疗选择，旨在防止这些病理的不良结局。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

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