的诊断价值¹³在慢性肝病的不同阶段麦撒西丁呼气试验

抽象

的准确性¹³c -甲氧西丁呼吸测试(¹³C-MBT）在肝脏疾病的不同阶段之间的区别并不清楚。进行了亚洲患者的横断面研究，探讨的预测值¹³慢性肝病各阶段C-MBT呼吸试验诊断的准确性通过灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值和曲线下面积分析来确定。77例(男性47例/女性30例，平均年龄岁）被招募。47例患者有肝硬化（儿童普格A = 11，儿童普格B = 15，和儿童普格C = 21），21个有纤维化和9有慢性炎症。为肝纤维化，肝硬化（所有阶段）的灵敏度和阳性预测值，Child-Pugh分级A，Child-Pugh分级B，及Child-Pugh C级分别为65％和56％，89％和89％，67％和42％，40％和40％，和分别为50％和77％。曲线下面积数值为纤维化为0.62（0.39-0.86），而对于肝硬化（所有阶段）为0.95（0.91-0.99）。的¹³c -甲氧西丁呼吸试验对肝纤维化的预测价值较差，但能准确判断晚期肝硬化。

1.背景

慢性肝病的预后和管理通常需要的阶段和疾病的进展的知识。肝活检，其是在确定肝纤维化和肝硬化的金标准，是侵入性的并且与发病率和死亡率的风险有关[1]。此外，在15%-30%的活检中可以发现取样变异[2，且不反复用于随访患者。因此，越来越需要替代的无创方法来诊断肝纤维化和肝硬化。

一些定量肝功能试验已经被提出来衡量肝功能质量[3.]。然而，这些测试，虽然准确，是麻烦的执行和不切实际的临床设置。在Child-Pugh分级[4,5肝功能分类仍是最广泛使用的指标。然而，这一分类并不能严格反映定量的功能性肝储备，而且它的有用性受到白蛋白治疗的同时，以及个体患者腹水和肝性脑病程度的主观性的限制。

目前，几个¹³基于使用在肝脏内选择性代谢的标记底物的C呼气试验可用于无创评估肝细胞功能。在用于定量评估肝功能的各种底物中¹³丙甲氧西丁呼吸测试(MBT)显示最有希望[6- - - - - -8]。¹³麦撒西丁，非那西丁的衍生物，经历O-去甲基化通过肝混合氧化酶系统对乙酰氨基酚和二氧化碳。与其他相比¹³C标记的底物，沙西丁被代谢更快，迅速地从血流中，安全，和廉价的清零[9]。一些研究表明，MBT可靠的健康对照和患者之间的区别既定肝硬化[6,10- - - - - -12]。然而，单独的患者区分有或没有肝硬化具有有限的价值，因为这可以可靠地与常规临床方法来进行。非侵入性工具，以评估在非肝硬化（即，从慢性炎症纤维化）和肝硬化（从Child-Pugh分级等级A至C）的患者的肝脏疾病的进展将有在常规临床实践中更大的效用。目前，许多的治疗/管理算法用于疾病如慢性病毒性肝炎和非酒精性脂肪肝疾病需要纤维化/肝硬化的治疗中的任起始或修改的确认[13,14]。到目前为止，关于MBT及其在区分不同病因的不同级别慢性肝病方面的准确性的信息有限。

我们的目的是评估MBT在预测慢性肝病患者肝纤维化和肝硬化分级方面的准确性，并与我们人群中已建立的临床方法进行比较。

2.方法

2.1。研究人群

从这个多种族的亚洲人口中连续招募了两所机构的消化内科门诊和住院设施的病人。排除各种病因和肝病分级的慢性肝病患者。在研究之前，所有患者和当地的伦理批准(伦理委员会、马来西亚Kebangsaan大学医学院和马来亚大学医学院)均已获得知情同意。排除具有以下特征的患者:服用对P450细胞色素活性有调节作用的药物的患者、门静脉血栓形成患者、重度吸烟者(>10/天>1年)、慢性肺病患者、严重共病患者。

2.2。肝脏疾病的确诊

所有患者根据临床，生化和影像学特征相结合肝病的诊断成立。肝硬化的患者进行组织学诊断。在肝脏组织学是根据朔伊尔分类法分类由有经验的病理学家[15]。分类分类程序纤维化的5个不同的阶段：阶段0-无纤维化，阶段1放大纤维化汇管区，阶段2门静脉周围或门户门隔膜，阶段3-纤维化伴建筑扭曲，和级4-肝硬化。Liver biopsies were performed in all cases at least 2 weeks (ranging from 14–23 days) before having the MBT. Child-Pugh grade A disease was diagnosed in patients with histological confirmation of cirrhosis but no features of hepatic decompensation. Advanced cirrhosis (Child-Pugh grade B and C) was diagnosed in individuals with definite portal hypertension, clinical features of decompensation and/or radiological imaging.

2.3。¹³麦撒西丁呼气试验

¹³C-MBT在禁食至少8小时后进行。基线呼吸样本被取来评估量¹³C处于基线水平(国际标准比率= 0.1%)。然后给病人服用75毫克的¹³C Methacetin (99%¹³C, Cambridge Isotope Laboratories, Andover, Mass, USA) dissolved in 50 ml of tea to drink. Breath samples were obtained by slow expiration through a tube into a breath sample bag, after a deep inspiration. Breath samples were collected at ten-minute intervals for the first hour and at twenty-minute intervals for up to 120 minutes after substrate administration. All subjects were required to be at rest and without drinking and eating for the duration of the test. The 13CO2/12CO2 isotope ratio in the breath samples was analyzed by nondispersive isotope-selective infrared spectrometry (Wagner Analysentechnik, Bremen, Germany) [16]。的获得的值与所述基线值。百分比¹³计算呼出的C，假设CO2产生速率为5 mmol/min m²。结果以给药剂量的累积百分比(%)表示¹³C恢复随着时间的推移，其对应于所施用的剂量¹³每小时℃。

2.4。研究分析和统计

13C MBT的识别能力通过使用接受者工作曲线下的区域来量化[17]。所有被试正确分类的MBT值的面积为1.0(完全区分)，无区分能力的MBT值的面积为0.5或更小。曲线下面积(AUC) 0.7-0.8及>0.8均被认为是合理及良好的分辨力[18分别)。另外测定灵敏度、特异度、阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)，以评估预定结果的准确性¹³C MBT“截止”值。

¹³Ç呼气试验数据表示为与标准偏差的装置，并使用曼 - 惠特尼进行患者的各种肝脏疾病之间的比较测试(即。,nonparametric data). Statistical significance was assumed at a的价值。

3.结果

从2006年3月到2007年3月，共招募了77人(47名男性/30名女性，平均年龄50±16岁)参加研究。大多数患者为慢性(病毒性)乙型肝炎(32.5%)和丙型肝炎(26.0%)感染。47例患者出现肝硬化，21例患者出现不同阶段的纤维化。另有9例患者出现不同病因的慢性炎症(见表)1)。肝硬化患者中，肝脏疾病的严重程度为:Child Pugh A，儿童Pugh B级C。非肝硬化患者的纤维化分期如下:1期，第2阶段，第3阶段，以及阶段4（表1)。

比较了不同阶段肝病患者在40分钟和120分钟的平均累积恢复百分比(代谢能力)2)。At 40 minutes of metabolic capacity, MBT values were significantly lower in patients with cirrhosis compared to those without (与,)。MBT值分别为肝硬化的各个等级之间显著不同（表2)。然而，在肝硬化的患者（），在MBT值无差异显著具有和不具有纤维化例（间，注意到对0.80±0.25，)。120分钟的累积回收率也得到了类似的结果(见表)2)。

MBT的区分能力根据40分钟累积恢复百分比进行评估(表)3.)。该MBT能够有和没有肝硬化的患者之间进行区分阱（AUC 0.91，95％CI = 0.82-0.99）和无Child-Pugh分级后肝硬化和那些之间（AUC 0.91，95％CI = 0.82-0.99），如图所示在图1。但对Child-Pugh A (AUC 0.47)的鉴别能力较差，对Child-Pugh B (AUC 0.69)和肝纤维化(AUC 0.67)的鉴别能力较差。后者如图所示2。

表中突出显示了预先确定的肝脏疾病各阶段MBT值“截止值”的准确性3.。简单地说，MBT对肝纤维化的预测“截止”值有65%的敏感性和56%的PPV，而对肝硬化(所有阶段)的敏感性和PPV分别为89%和89%。Child-Pugh A、B、C的敏感性和PPV分别为67%、40%、50%和42%、40%、77%(表)3.)。相反地​​，特异性和MBT的NPV是合理的：纤维化82％和87％，肝硬化（所有阶段）83％和83％，Child-Pugh分级甲肝硬化93 83％和％，Child-Pugh分级后肝硬化85％和85％和Child-Pugh分级后肝硬化95％和84％（表3.)。

患者在研究中没有持续到麦撒西丁不良反应。

4。讨论

MBT被认为是评估肝功能(如Child-Pugh评分/年级)的标准临床方法的合适替代品[19,20]。然而，临床医生管理慢性肝病需要诊断测量/模式不仅能够可靠地特征的慢性肝病，即从nonfibrotic炎症纤维化，最终为肝硬化的各个阶段的自然史。在以往的研究中，¹³C-MBT已被证实可可靠地区分健康成人对照和肝硬化患者[19,20]。最近的一些出版物也表明，可以预测慢性病毒性肝炎患者的肝纤维化[21,22]。Dinesen等人比较了使用的诊断准确性¹³C-MBT与像APRI，AAR几无创性检查，并Fibroindex，发现¹³C-MBT在治疗慢性丙型肝炎预测晚期肝纤维化和肝硬化是更可靠的[22]。Lalazar等也证明，使用连续自动分子相关光谱法BreathID，可以准确检测ALT正常的慢性丙型肝炎患者的肝脏炎症和纤维化[23]。然而，慢性肝病和肝硬化的分期还没有明确的区分。

在亚洲患者的各种病因的慢性肝病的这种务实的研究，我们已经表明，MBT的情况下，区分有和没有肝硬化，特别是在那些更晚期肝硬化（Child-Pugh分级B和C）是唯一的价值。该MBT不能可靠患者区分有和没有肝硬化的患者纤维化。该观察结果，由AUC所评估，进一步通过在平均累积氧化能力值的差异的支持。另外，对于被示出肝脏疾病的不同阶段具有用于肝纤维化的低灵敏度和PPV和肝硬化的某些阶段，但是合理的特异性和NPV预测MBT的值。

敏感性，特异性，PPV和MBT的NPV用于预测肝硬化类似于最近一个的96名德国患有慢性丙型肝炎（灵敏度92.6％，特异性84.1％，PPV 69.4％和NPV 96.7％），但非常不同的研究肝纤维化的情况下[22]。同样，我们的结果与48例慢性肝病的不同阶段以前的西班牙的研究，这表明，MBT是在慢性肝炎和肝硬化的早期阶段[之间的区别在检测肝硬化敏感，但一致的差8]。然而，这些结果受到质疑由几个最近的研究已经证明了肝硬化阶段之间合理区分患者大多是丙型肝炎相关的肝脏疾病[19,24]。

从诊断的角度来看，MBT动力学参数的最有用的表达方式是某一特定时期的累积氧化百分比。在文献中，选择精确的累积恢复时间来确定肝功能存在一些差异。累计恢复时间为10分钟[8]， 15分钟 [21]， 30分钟 [12,19]，和60和120分钟20在不同人群中被报道是肝功能的理想预测时间。胃排空时间的变化被认为是这些差异的原因。但是，现在认为超过60分钟的累积恢复周期是不必要的，因为累积恢复的结果最好在小于60分钟的时间段内看到[21]。鉴于这些数据，40分钟氧化时期，在这项研究中使用的基础上，IRIS制造商的建议，似乎是合理和适当的。此外，MBT的肝氧化考虑体表面积的，并已被证明是在非西方族群可重复性以及[25]。

本例患者样本中的MBT不佳诊断价值一种可能的解释是由于肝脏疾病在这一地区的病因。大多数已经检查了MBT的诊断能力的研究都是在西方的慢性肝炎患者C.在亚太地区已经执行，乙肝仍然是慢性肝病的最常见的原因[13，这在我们的患者样本中得到了反映。无论何种病因，肝硬化患者的肝功能都非常相似，但不同病因引起的非肝硬化肝病肝细胞功能的变化可能是MBT观察结果的原因。

5。结论

我们的结论是¹³C-MBT对亚洲慢性肝病晚期肝硬化的诊断是有用的。然而，本研究表明MBT在我们组患者中并不能可靠地区分非肝硬化和肝硬化各阶段，这限制了MBT在该阶段临床常规实践中的应用。需要进一步的研究来确定是否需要修改MBT或底物来提高亚洲慢性肝病患者的诊断能力。

利益冲突

本研究涉及的所有作者都没有任何与本论文发表相关的竞争利益需要声明。

作者的贡献

h . Razlan T.-Z。Ong和S. Mahadeva设计了这项研究，分析和解释了数据，并起草了论文。n.m. Marzuki和m.l。S. Tai负责所有的数据收集工作。其子a.s.。Shamsul为统计分析做出了贡献。所有作者都审核并批准了论文的最终版本。

致谢

作者要感谢Puan Zalizawati协助进行呼吸测试。这项研究得到了马来西亚Kebangsaan大学医学院和马来亚大学医学中心医学院的资助。

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