胃肠病学研究与实践
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胃肠病学研究与实践/2011/文章

研究文章|开放获取

体积 2011 |文章编号 214269 | 8 网页 | https://doi.org/10.1155/2011/214269

cox - 2的参与/铂族元素2胰腺癌中MMP-9表达上调的途径

献民部，1 澄海赵，2 和 显威戴1

1110004中国医科大学附属盛京医院普外科

2中国医科大学基础医学学院病理生理学教研室，沈阳110001

学术编辑：詹弗兰科D. Alpini
收到 2011年03月23
公认 2011 05月03日
发布时间 2011 6月29日

抽象

COX-2和MMP-9已经被报道显示在胰腺癌过表达，并且因此试图探索相关它们之间已经成为该研究的目标。此外，PGE2，COX-2的产物，也正在研究其是否是由COX-2参与MMP-9表达的上调。在胰腺癌改变COX-2和MMP-9 mRNA的表达，和COX-2的mRNA水平与MMP-9呈正相关。两者的BxPC-3和CAPAN-1细胞具有COX-2和MMP-9的强表达。MMP-9表达显著在的BxPC-3和CAPAN-1细胞治疗后COX-2抑制剂或COX-2的siRNA的质粒下调，和外源TNF-α在的BxPC-3显著上调α，LPS或PGE2。TNF-上调MMP-9α或LPS通过COX-2抑制剂NS398抑制。有在BxPC-3细胞与TNF-α的迁移显著上升α，LPS，或PGE2治疗;然而，增加了由TNF-αα或LPS也被NS398明显抑制。我们的研究结果表明，COX-2上调胰腺癌MMP-9的表达，和PGE2可能牵涉其中。

1.简介

环氧合酶-2 (COX-2)在一系列人类癌症中被发现过表达[1-7，这表明它与这些肿瘤的发展有关。具体来说，它在癌变中的作用通常被认为是由cox -2生成的前列腺素，特别是前列腺素E介导的2（PGE2），最丰富的类前列腺素在人体中，通过刺激细胞增殖，侵袭和血管生成[8-13]。几个其他研究在胰腺癌证明COX-2的过表达[14-16]和COX-2抑制剂对细胞增殖抑制[17]。

当神经浸润和远端转移已经存在胰腺癌，最致命的恶性肿瘤之一，通常是诊断。然而，在初始阶段的机制迄今尚不完全清楚。虽然在胰腺癌患者神经浸润COX-2表达的相关性已经普遍研究[18]，确切的过程仍不清楚，还需要牵制。

基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases, MMPs)作为一种含锌酶，被认为是降解细胞外基质成分的试剂，在癌细胞的侵袭和转移中发挥重要作用。该家族的MMP-9在多种人类癌症中不断上调，这引起了我们对胰腺癌中COX-2与MMP-9的相关性研究的兴趣。同样，PGE的参与2（如COX-2的产品）在MMP-9的表达的上调通过COX-2也正在研究。

2.方法

2.1。胰腺癌细胞系和组织标本

人胰腺癌细胞系的BxPC-3，CAPAN-1，PANC-1，和ASPC-1购自ATCC（罗克维尔，MD，USA）获得，并且在RPMI 1640补充有10％胎牛血清中培养，在37℃下，在潮湿的培养箱中5％CO2。16个胰腺癌标本采自患者获得下操作与盛京医院中国医科大学所有的知情同意书，手术切除后立即冷冻在液氮中。这项研究是与中国医科大学伦理委员会批准实施。

2.2。RT-PCR和Real-Time PCR技术

总RNA从组织和细胞系通过Trizol试剂（宝，大连，中国）根据由生产商提供的方案分离。然后，1 μ利用g的RNA合成第一链cDNA。RT-PCR采用Takara RNA PCR 3.0试剂盒(Takara，大连)进行。Real-time PCR使用LightCycler系统和LightCycler DNA Master SYBR Green I试剂盒(Roche Diagnostics)进行。内控基因甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)。采用CT比较法定量基因表达，将CT值归一化至GAPDH，计算相对表达值。引物序列为:COX-2正向，5 ' - acaatgctgactatggctac3 '，反向，5 ' -CTGATGCGTGAAGTGCTG-3 ';MMP-9 forward, 5 ' -AGGACGGCAATGCTGATG-3 '， reverse, 5 ' -TCGTAGTTGGCGGTGGTG-3 ';GAPDH前进，5 ' -GGGAAACTGTGGCGTGAT-3 '，反向，5 ' -AAAGGTGGAGGAGTGGGT-3 '。

2.3。Western印迹

Cell lysates were prepared with sample buffer (50 mmol/L Tris-HCl (pH 6.8), 100 mmol/L DTT, 2% SDS, 0.1% bromophenol blue, and 10% glycerol) and were subjected to a 12% sodium dodecyl sulfate (SDS)/acrylamide gel. The proteins on acrylamide gel were transferred to a nylon membrane, which was blocked overnight (4°C in PBS with 0.1% Tween and 10% milk powder). Primary antibodies for COX-2 and MMP-9 (Santa Cruz, CA, America), and the corresponding secondary antibodies (Santa Cruz, CA, America) were applied before immunoblotting. The human geneβ肌动蛋白（圣克鲁斯，CA，美国）用作内部对照。印迹可视化与FX亲Plus系统（Bio-Rad公司），并使用接穗图像4.03软件定量。

2.4。RNA干扰

COX-2基因的siRNA质粒和非沉默对照siRNA质粒从Takala先生（大连，中国）。细胞在孔的密度接种到24孔板 。第二天，根据制造商的说明，使用Lipofectamine 2000 (Invitrogen，英国)转染COX-2 siRNA或对照siRNA。

2.5。ELISA检测PGE2在细胞培养上清液

铂族元素的浓度2使用Quantikine Elisa试剂盒(Boster, China, Wuhan)按照说明书对细胞培养上清进行测定。灵敏度为2 pg/mL。

2.6。迁移分析

培养的细胞的迁移，使用基质胶侵袭室（24孔格式中，8测定 μ米孔;BD pharmingen)。细胞( )被加到上室。在37℃和5% CO下24小时后2，在其下表面的迁移细胞使用用100％甲醇固定后1％甲苯胺蓝染色。对于每个转孔，在10个视野（×200）迁移的细胞的数目进行计数。

2.7。统计分析

胰腺癌标本中COX-2表达与MMP-9表达的相关性采用Spearman秩相关检验。比较mRNA的表达情况Ť-test在胰腺癌细胞系。统计分析是使用SPSS 11.0版（SPSS，芝加哥，IL，USA）。差异被认为是显著时 - 值是<0.05。

3.结果

3.1。COX-2和MMP-9 mRNA的胰腺癌中表达

COX-2和MMP-9 mRNA最初在16个胰腺癌中通过RT-PCR检测，发现其在这些胰腺癌中的表达存在差异(图)1)。为了评估COX-2 mRNA表达与MMP-9的推测相关性，我们进一步使用实时PCR测定了它们的mRNA水平，并如假设的那样，Spearman的秩相关检验在16种胰腺癌中验证了一个阳性( ，图1)。

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图1
COX-2和MMP-9基因在胰腺癌中的表达。在16名胰腺癌通过RT-PCR检测COX-2和MMP-9 mRNA的（a）中的表达。（B）MMP-9 mRNA的水平与该COX-2 mRNA在通过实时PCR 16名胰腺癌相关，。
3.2。在胰腺癌细胞系的COX-2和MMP-9的差异表达

Western blotting was used to examine COX-2 and MMP-9 expression in pancreatic cell lines BxPC-3, Capan-1, PANC-1, and AsPC-1, and the examination showed COX-2 (72 kDa) and MMP-9 (92 kDa) expression varied in these cells. Both BxPC-3 and Capan-1 cells had strong expression of COX-2 and MMP-9, both of which, however, presented a weak expression in PANC-1 cells. No COX-2 expression was found in AsPC-1 cells (Figure2)。Elisa进一步检测了PGE2蛋白质在的BxPC-3和CAPAN-1细胞的培养上清（图2)。

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图2
2 COX-2和MMP-9的在胰腺癌细胞系中的表达。在胰腺细胞系的BxPC-3，CAPAN-1，PANC-1，和ASPC-1通过蛋白质印迹法检测COX-2和MMP-9的（a）中的表达。（b）中PGEElisa法测定BxPC-3和Capan-1细胞培养上清蛋白。数据表示为平均值±SD，。
3.3。COX-2抑制剂对MMP-9表达的抑制

在试图探索COX-2在MMP-9的上调参与，我们处理的特别的BxPC-3和CAPAN-1细胞的选择性COX-2抑制剂NS398（西格玛，100 μ，我们发现MMP-9在这些细胞中的表达显著下调( ，RESP，图3)。同样的程序使用非选择性COX-2抑制剂吲哚美辛(Sigma, 100 mmol/L)观察到相似的结果( ，RESP，图3)。此外，BxPC-3和Capan-1分泌的PGE较少2与NS398处理12小时后的蛋白质（ ，RESP）或24小时（ ，RESP，图3)。

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（C）
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图3
2 通过NS398或吲哚美辛（a）和与NS398（处理后（B）MMP-9表达在胰腺癌BxPC-3和抑制CAPAN-1细胞* MMP-9表达的抑制，分别地。，versus control ) or indomethacin (*，RESP。，相对于对照）。（c）中，（d）PGE蛋白水平的BxPC-3和CAPAN-1与NS398 12小时（治疗后下降*，RESP。，相对于对照）或24小时（*，RESP。，相对于对照）。数据表示为平均值±SD，。NS: NS398;印度:吲哚美辛。
3.4。COX-2 siRNA下调MMP-9

用COX-2 siRNA质粒转染BxPC-3和Capan-1细胞，相应的用非沉默siRNA质粒作为对照。转染COX-2 siRNA质粒后，BxPC-3和Capan-1中COX-2表达缺失(图)4)。然后表达的MMP-9通过Western印迹和实时PCR检测，它是在检测注意的是，与COX-2的siRNA的质粒转染后，MMP-9的表达显著在的BxPC-3和CAPAN-1细胞下调，与对照siRNA的细胞（比较 或无siRNA的细胞( ，RESP。）（图4)。

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图4
由COX-2的siRNA的（a）Western印迹MMP-9的下调表明COX-2的表达在胰腺癌BxPC-3和CAPAN-1是缺席与COX-2的siRNA的质粒转染后。（b）与COX-2的siRNA的质粒转染后，MMP-9 mRNA的表达在胰腺癌BxPC-3和CAPAN-1细胞显著下调，与对照siRNA的细胞（*比较，分别地。，versus control siRNA) or cells without siRNA (**，分别地。，versus no siRNA). Data are expressed as mean ± SD,。
3.5。在MMP-9的由TNF-α上调COX-2的参与α和有限合伙人

用TNF-处理BxPC-3细胞α(Sigma, 100 ng/mL)或LPS (Sigma, 100 ng/mL) 6小时，进一步探讨COX-2在MMP-9表达上调中的作用，real - pcr和Western blotting检测显示COX-2 ( 和MMP-9 ( ，RESP）进行显著上调（图五)。TNF-上调MMP-9α或LPS可以通过NS398（显著抑制 然而，COX-2的上调不能被NS398抑制(图)五)。

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（C）
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图5
α α α α 在MMP-9的由TNF-α上调COX-2的参与和LPS。（a）中Western印迹揭示了COX-2和MMP-9的表达在胰腺癌BxPC-3用外源TNF-α处理后增加或LPS。（b）中，COX-2 mRNA的表达，TNF-α上调或LPS（*，RESP。，相对于对照）。NS398对上调没有影响。（c）中MMP-9的表达通过TNF-α上调或LPS（*，RESP。，相对于对照）。上调是由NS398显著抑制。数据表示为平均值±SD，。NS：NS398。
3.6。外源性PGE上调MMP-92

为了探讨是否PGE2是否参与COX-2上调MMP-9表达，BxPC-3细胞用10、50或100处理μ摩尔/ L PGE2（Sigma）中6小时。实时PCR和Western印迹法测定表明MMP-9在BxPC-3细胞显著上调用50处理 μ摩尔/ L（ ，图6）或100 μ摩尔/ L（ ，图6)。

(一)
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图6
2 μ μ μ μ 外源性PGE MMP-9的上调Western印迹（a）和实时PCR（b）中显示MMP-9上调在BxPC-3细胞用50处理 摩尔/升（*，与0 mol / L)或100摩尔/升（*，与0 摩尔/ L）。数据表示为平均值±SD，。
3.7。迁移分析

使用，以试图将基质胶侵袭室调查上调MMP-9是否官能进行迁移分析。有在BxPC-3细胞与TNF-α的迁移显著上升α（ ),有限合伙人( ）或PGE2（ ）治疗在上腔室，与对照细胞没有治疗相比，（图7)。后来，然而，增加了由TNF-αα或LPS被明显抑制，加入NS398时（ ，RESP，图7)。由PGE引起的增加2不变。


图7
2 α 迁移分析。TNF-处理后BxPC-3细胞的迁移增加（*， LPS (*)，相对于对照），或PGE（*，相对于对照）。引起TNF-α的增加或添加NS398后LPS被显著抑制(**)，与TNF;***，与LPS）。数据表示为平均值±SD，。NS：NS398。

4.讨论

COX-2与环氧合酶(COX -1)具有相同的催化活性和60%的序列同源性。然而，与COX-1不同的是，COX-2在生理条件下并没有在大多数组织中表达，它可以被一些刺激迅速诱导，如脂多糖、细胞因子和生长因子[19，20.]。COX-2和COX-1催化花生四烯酸转化为PGG2和PGH2，其随后可以被转化成PGE2通过PGE合酶。在正常情况下，PGE2被认为是参与一些生理功能，包括胃粘膜和肾小球滤过的调节保护，而过量产生PGE的2负责某些炎性疾病，如类风湿性关节炎和骨关节炎。PGE2在中枢神经系统中发挥着发热关键作用，炎症性疾病的最常见的体征之一，其电平的通过抑制COX-2表达的降低可以导致抑制症状的。

cox - 2和铂族元素2也被认为是人类癌症的罪魁祸首。早期证据来自结肠直肠癌的研究，发现它们的水平较高，因此COX-2抑制剂有助于降低发病率[21，22]。在胰腺癌，COX-2还报道过表达[14-16]。与正常胰腺组织中仅在胰岛细胞中发现COX-2表达不同，在我们目前的研究中，肿瘤标本显示COX-2的表达是常见的，但存在差异。在4个胰腺癌细胞系中的3个中也发现了它，在BxPC-3和Capan-1细胞中强，在pan-1细胞中弱，但在AsPC-1细胞中没有发现。Elisa进一步检测了PGE2蛋白质在培养物中的BxPC-3和CAPAN-1细胞上清液。这些结果表明，COX-2 / PGE2尽管COX-2上调的机制尚不清楚，但该通路可能参与了部分胰腺癌患者。众所周知，在炎症性疾病中，COX-2是由LPS或一些细胞因子如IL-1诱导的β和TNF-α通过一些炎性细胞产生的，因此可以合理推测，在肿瘤中，它的上调可能也可以归因于LPS和这些细胞因子。事实上，已经观察到LPS能刺激某些结肠癌细胞以表达COX-2，并释放PGE2通过激活NF-κB (23]。在这项研究中，我们发现两者LPS和TNF-αα胰腺癌细胞COX-2表达升高，提示炎性微环境可能是部分胰腺癌COX-2过表达的原因。

除了细胞增殖和肿瘤生长，COX-2 / PGE2途径也参与肿瘤侵袭和转移[24-26]。研究发现COX-2的表达增加了结肠直肠癌的侵袭性[27],铂族元素2提高结直肠癌细胞的活动力[28]。此外，PGE2被发现以自分泌或旁分泌的方式调控cox -2依赖性的非小细胞肺癌的侵袭和转移[29]。在胰腺癌中，一个研究表明COX-2表达显著与增加的神经浸润相关联18]。然而，增加的侵袭和转移引起的COX-2 / PGE的机制2在很大程度上是未知。在另一方面，MMP-9，两种类型IV胶原酶，在人类癌症中广泛的研究，并且大量的证据中的一个指示其表达相关以及与肿瘤侵袭和转移。事实上，在胰腺癌中观察到一些研究其表达[三十-32，其水平与胰腺癌细胞的能动性和侵袭性呈正相关。与这些观察结果一致，我们的结果表明，MMP-9的表达是胰腺癌中常见的现象，它可以受到多种因素的调控，包括一些炎症刺激。我们的研究表明，LPS和TNF-均可α可上调，并增加胰腺癌细胞的侵袭。综上所述，我们推测COX-2 / PGE2可通过MMP-9增加细胞侵袭和转移。

我们的初步研究结果揭示在胰腺癌标本COX-2表达与MMP-9的mRNA水平呈正相关，而在癌细胞中它们之间的可能的连接。也有在的BxPC-3和CAPAN-1细胞两种药剂的强表达，但微弱的一个在PANC-1细胞。第二，MMP-9表达在胰腺癌BxPC-3显著下调，CAPAN-1细胞与COX2抑制剂或转染COX2 siRNA处理后质粒废除COX2表达。第三，它们的表达增加了胰腺癌细胞由于外源TNF-α而COX-2抑制剂NS398抑制了MMP-9的表达升高，外源PGE处理后MMP-9的表达再次升高2。最后，伴有TNF-的BxPC-3细胞的迁移明显增加α，LPS或PGE2处理，其中，然而，得到显着通过NS398抑制。总之，所有的证据都表明COX-2 / PGE2通路参与了胰腺癌中MMP-9的上调。

COX-2抑制剂已被证明可以有效预防结肠癌在动物模型或临床试验[33，34]。此外，他们的慢性使用，根据流行病学研究，可以降低大肠癌的发病率。该抑制剂还发现抑制动物模型胰腺癌的发展[35]。这样的抗肿瘤作用已经在很大程度上归因于PGE随之减少2水平，一项研究表明，在培养的BxCP-3细胞，PGE2吲哚美辛和NS398 (COX-2抑制剂)治疗后水平显著下降[16]。在我们的研究中观察到类似的结果，表明COX-2抑制剂，无论是选择性的还是非选择性的，都降低了PGE2减少MMP-9的产生，并抑制细胞的侵袭性。另一方面，外生的PGE2可以增加MMP-9的表达和细胞侵袭性。因此，我们认为COX-2抑制剂对胰腺癌细胞侵袭性的影响主要与COX-2/PGE有关2途径，但其他机构的参与的可能性很难排除。

PGE2人类癌症不仅因细胞的生长和增殖而受到指责，而且还因细胞的侵袭和转移而受到指责。事实上，这些效应是由PGE特定的相应g蛋白偶联受体(GPCRs)介导的2，命名为EP1，EP2，EP3，和EP4。研究仅表明EP4在细胞侵袭和迁移牵连。例如，PGE2已发现，以调节通过EP4受体信号COX-2依赖性的入侵和非小细胞肺癌的转移[29]。有趣的是，与PGE一样，EP4的表达也可以被LPS调控2。但是，它仍然保持未知EP4是否介导PGE的作用2在胰腺癌中，由于其表达状态在我们的研究中未被确定。希望通过进一步彻底的实验室观察和具体的发现，为这些患者提供另一个有效的治疗靶点。

总之，我们已经确定COX-2 / PGE2途径的参与MMP-9在胰腺癌的上调，和COX-2抑制剂对MMP-9的表达和癌细胞侵袭的约束。这些结果阐明了COX-2 / PGE之间的连接2与肿瘤生长，以及侵袭和转移胰腺癌通路。有了这些重要的炎性介质胰腺癌展现复杂的效果，再安全的结论是，与胰腺癌发生炎症或炎症微环境之间的紧密联系。

利益冲突

作者宣称，他们有没有冲突的利益。

承认

这项工作是由辽宁省，中国（2009A751）教育司，格兰特的支持。

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