e-cadherin-catenin复合物的蛋白质表达的预后影响与直肠和结肠癌之间的不同之处不同

抽象的

E-钙粘蛋白 - 连环蛋白复合物提供细胞 - 细胞粘附。为了使癌细胞发生转移，癌细胞必须让他们在原发肿瘤相邻小区的抱去。E-钙粘蛋白 - 连环蛋白在246个直肠腺癌复合物的组分的存在下，通过免疫组织化学检测和比较它们在219名结肠癌存在。表达数据关联，从病人的病历临床信息。没有关于膜直肠和结肠癌之间的蛋白质表达统计学差异显著-catenin，-catenin, p120-catenin和E-cadherin，以及细胞核连环蛋白。在直肠癌中，原发肿瘤细胞膜中p120-catenin的表达与局部复发的发生呈显著的负相关，而膜蛋白的表达与局部复发的发生呈显著的负相关连环呈负相关远处转移。

1.介绍

E-钙粘蛋白 - 连环蛋白复合物提供细胞 - 细胞粘附。它位于上皮细胞的细胞膜中，由蛋白质链组成。最外面的元素是E-Cadherin，也称为Uvomorulin，其是跨膜糖蛋白[1］．从通过钙依赖性的嗜同性相互作用相邻小区细胞膜并附着于E-钙粘蛋白外E-钙粘蛋白突出。蛋白质链的内端连接到肌动蛋白在胞质溶胶中细胞骨架的长丝[2］．Catenins是链中间的蛋白质。他们将肌动蛋白连接到e-cadherin [3.-8.］．一种叫做Eplin的分子结合-catenin actin [9.］．α-catenin连接到任何一种-catenin [10那11] 或者-catenin，也称为plakoglobin [3.]，又与e-cadherin相连。截然不同，-catenin [12] 和-catenin [13]也被转运到细胞核，参与无翅途径。

在无翼(=Wnt)路径中，-Catenin，没有键合，从细胞溶溶液转向细胞核。这里，在与T细胞因子（TCF）和淋巴增强剂结合因子（LEF）的复合物中，-catenin控制几种基因的表达，其中蜗牛[14］．Snail1增加了Forkhead盒C2（FoxC2）基因的表达。TGF-Beta1，扭曲和毒素。FoxC2的过表达诱导上皮 - 间充质转换（EMT）[15］．在EMT，上皮癌细胞失去其上皮细胞特征，其中粘着连接，并获取间充质细胞和成纤维细胞的性状。这有利于转移。SNAIL1压抑E-cadherin的转录[16那17］．E-Cadherin的还原通过其解放来诱导正反馈回路-catenin，否则会与E-cadherin在E-cadherin-catenin复合物中通过细胞膜结合[18］．释放的β连环可以进入无翅途径，所以造成SNAIL1的表达增加。

P120-Catenin通过控制细胞膜的电子钙粘蛋白周转稳定E-Cadherin。P120缺席显着加速E-Cadherin降解[19那20.］．p120还通过向含钙粘蛋白-连环蛋白的囊泡招募驱动蛋白来为细胞表面提供e -钙粘蛋白[21］．p120也可能在癌发生中发挥独立于E-cadherin的作用。然而，这种机制仍未被完全了解[22］．p120也可以易位到细胞核与转录因子Kaiso相互作用[23］．Kaiso增强了轻度表达-Catenin信号传导，而较高水平的Kaiso表达抑制-catenin信令[24］．

粘着连接是极化的上皮细胞的顶端表面附近发现的细胞结构。它们提供细胞 - 细胞粘附。E-钙粘蛋白 - 连环蛋白复合物在粘着连接通常发现[25那26]，但E-钙粘蛋白 - 连环蛋白复合物也出现外粘着连接[4.那26那27］．

为了使癌细胞转移，癌细胞必须与原发肿瘤的邻近细胞分离。这一过程需要E-cadherin-catenin复合体发生故障。一些研究表明E-cadherin的表达降低[28-35.catenins [32.-34.那36.-43.在许多癌症中。这些研究表明，E-cadherin/catenin介导的细胞粘附在人类癌症的发生发展中起着至关重要的作用[44.]，和E-钙粘蛋白作为癌症的侵袭和转移抑制分子[26那45.-47.］．P120损失似乎在肿瘤进展中的早期事件[48.］．

目前从未进行过直肠癌癌中e-cadherin-catenin复合物中蛋白质表达的同时调查e-cadherin-catenin复合物中的所有猫蛋白。以前的大多数研究包括直肠和结肠癌。由于对直肠和结肠癌操作的患者之间的预后和结果存在临床差异，以及关于这两种肿瘤类型之间的肿瘤生物学差异的报告[49.[我们旨在评估已知在转移过程中发挥枢转作用的蛋白质表达的本研究，仅在直肠腺癌中。我们还希望探索直肠和结肠腺癌之间这些蛋白质的表达模式是否可能存在差异。

2。材料和方法

2.1。患者材料

从一系列连续的在1992 - 2000年在阿克斯胡斯大学医院手术切除直肠274个可腺癌石蜡包埋的肿瘤样本进行了仔细审查并纳入了调查。这些手术治疗都是主要操作。Tumors at a level of 15 centimeters (5.9 inches) or less from the anal verge (i.e., the outer border of the anus) were included (246 patients), in accordance with the somewhat arbitrary range of 15 to 18 centimeters commonly used to define the border between rectum and colon. The most restrictive border was chosen in order to avoid unintentional inclusion of sigmoid tumors. The clinico-histopathological characteristics of the patients are shown in Table1。

出的246例，25经历了直肠癌的局部复发。在这些纳入统计分析，从初次手术局部复发的平均时间为2.4年。最短时间为6个月，至多6.0年。对于患者无局部复发，平均观察时间为6.7年（范围4天14.5年）。出的246例患者，49开发从他们的直肠肿瘤远处转移。在那些包括在统计分析，从主操作到远处转移的平均时间为2.3年。最小时间间隔为两个月来，最大12.9年。对于患者无远处转移，平均观察时间为7.2年。最小观测时间为4天，最大14.4年。

这些直肠癌的材料与Bondi等人在1988年、1990年和1997-2000年期间在Akershus大学医院手术的219例结肠癌的材料进行了比较[28那50.］．

２.２.免疫组织化学

从福尔马林固定的连续部分（3-4微米），在免疫组化染色之前将石蜡覆盖归档肿瘤组织施加到涂覆的载玻片上，使用不同的方法。

为了联蛋白，切片在50-6干燥C在使用微波技术进行抗原检索前，在抗原检索前进行过夜，在抗原检索前（10分钟C）。染色在Dako公司自动染色（DAKO公司，卡平特里亚，CA）来完成。

章节-catenin，p120- catenin和e-cadherin在50-6℃下干燥过夜C达科Pt链接预处理前（9分钟c），并在达科自动唤醒器（Dako Corporation，Carpinteria，CA）中染色，使用Dako的Envision Flex-System，用P120-Catenin和E-Cadherin中的小鼠接头。

为了-catenin，切片于培养箱中固定30-40分钟C，晚上3点C.在Ventana ES基准自动化幻灯片（Ventana Medical Systems，Tucson，AZ），抗体稀释剂（251-018）中进行免疫染色。使用的每种抗体的细节如表所示2。

分别用Envision Plus-System和二氨基联苯胺(DAB)以及Detection Kit Ventana iViewTM DAB对抗体进行光镜观察。哈根的苏木精进行了反染色，以显示组织结构。阳性对照为正常结肠黏膜和多种分化的多发性结肠腺癌。

应用免疫阳性的四个等级半定量地计算阳性细胞膜的百分比。当60%或更多的癌细胞被染色后，我们将肿瘤定为三级。30%-59%的细胞染色为二级细胞。5% ~ 29%的细胞染色，评分为1级。小于百分之五的电池的正极符合零级标准。无论表达是否主要在细胞的顶端，蛋白表达都被认为是阳性的[51.那52.]或者如果它似乎是相对均匀细胞膜周围分布。

核染色评分-Catenin以与膜相同的方式进行，除了归零等级和等级之间的边界被设定为染色核的零百分比。这是通常的原因，通常应该没有核连环蛋白。只有核染色清楚时才记录为阳性。

我们旨在将我们的结果与直肠癌的结果进行比较，从前检查的结肠癌的类似检查结果。因此，我们对有问题的量化蛋白质的方法必须是相同的，并且在得分等级之间具有相同的截止。最初，在详细测量的愿望和不给予比手动人类判断的情况下，选择了四种染色水平的污染作为折衷方一次的折衷。系统的一种意图是癌症中蛋白质染色的改变应该大于在普通粘膜组织中自然发生的改变，然后记录为病理学。对于大多数幻灯片，我们能够检查这种意图是否遵循，因为除了癌症之外，几乎所有的载玻片都包含正常相邻的粘膜。正常的粘膜用作内部控制。在其他之前，使用类似的调查，已经使用了不同的截止，并且没有统一，通常应用的标准似乎存在。因此，除了上面提到的外，原始截止值稍微选中。

每个切片至少检查100个，通常超过1000个细胞。所有幻灯片均以RAA评分为主。此外，由AB、IRKB、JB或SNA根据问题的幻灯片类型进行判断。必要时，通过两名检验员在双显微镜下同时检查达成共识。

2.3。统计数据

统计学分析SPSS 16.0版本运行在Windows XP上执行。进行二元逻辑回归分析和Cox回归分析。我们做了试验区为考克斯分析比例风险，发现他们满意。的统计显着性的α水平被选中。

在所有的统计分析，我们包括患者的性别，肿瘤分化程度，Dukes’肿瘤分期，和患者手术年龄以及五个膜蛋白-catenin，-catenin，连环，P120-catenin的，和E-cadherin，并核β-Catenin，进入同一多变量分析。

结果

数据1那2那3.那4.， 和5.显示出代表性的免疫染色实例。

膜蛋白的免疫组织化学分数以及核- 在直肠和结肠腺癌中的肝蛋白显示在表中3.。直肠和结肠癌关于膜染色的直肠和结肠癌之间的蛋白质表达存在显着差异-catenin，连环，P120-catenin和E-cadherin的，以及有关的核染色连环蛋白(表4.）.也就是说，所有检测的蛋白质，除了-catenin显示出显着的差异。

在直肠癌中，原发肿瘤细胞膜中p120-catenin的表达与局部复发的发生呈显著的负相关(Cox分析，，HR = 0.492，对于HR [0.260 95％CI;0.932]）。还有的表达之间的显著反比关系连环蛋白在直肠癌和转移的发生的原发性肿瘤细胞膜（Cox分析，，HR = 0.579，对于HR [0.404 95％CI;0.829]）。

4.讨论

本研究结果表明粘附蛋白表达模式中直肠和结肠癌之间的差异。本研究还首次证明，初生直肠癌细胞膜中P120-连环蛋白的降低的蛋白质表达与更常见的局部复发相关。降低蛋白质表达-Catenin在初生直肠癌癌的细胞膜中更常见于远处转移。

据我们所知，P120-Catenin在全直肠癌的材料中没有以前的研究。关于结肠癌P120-Catenin的结果分歧。在专门用于结肠癌的研究中，P120-连环蛋白和转移或生存之间的表达无关系[28］．结直肠癌，即一种结肠癌和直肠癌的混合，p120-catenin表达缺失，已被发现更有可能转移到淋巴结和远处的器官，并导致生存差[53.］．对这些结果的解释和本研究的结果可能是P120-Catenin表达的减少与直肠癌的不良临床效果有关。

Fernebro等发现- 直肠癌中的肝蛋白与转移的发育显着相关，但只有单变量分析[54.］．这与我们的发现一致，但我们发现这种关系在多变量分析中是显著的，在统计分析中也包含了可能的混杂因素。蛋白的表达-Catenin在细胞膜中没有与结肠癌的患者预后相关[28］．对结直肠癌的研究，即直肠和结肠癌的混合物，表明膜表达丧失连环蛋白与转移性结直肠癌患者生存期短和死亡，但只有在单因素分析[33.］．

本研究的结果表明，膜质具有不同的作用-catenin在直肠癌中的表达。E-cadherin蛋白的表达似乎也是如此。我们观察到直肠肿瘤组织中E-cadherin蛋白表达与患者预后之间没有相关性，而一些研究表明，结肠腺癌及其他肿瘤类型患者中E-cadherin表达降低与患者预后受损之间存在显著相关性[28那55.-59.］．其原因关于直肠和结肠腺癌之间E-钙粘蛋白的预后价值这种差异是很难解释，但也可以是这两个实体内的不同肿瘤生物学的结果。

E-钙粘蛋白在上皮 - 间质转化（EMT），一种用于转移过程至关重要的关键蛋白之一。本研究表明，EMT过程可以是在相同的肿瘤阶段内直肠和结肠腺癌不同。

本研究结果强烈表明，在分析所涉及细胞粘附复合物的蛋白质的预后值之前，应分离直肠和结肠癌腺癌。

5.结论

本研究是第一次研究表明肿瘤生物差异的研究之一，其关于转移过程的直肠和结肠腺癌之间的蛋白质水平意义。这些肿瘤生物学的差异可以解释这两种肿瘤类型的临床行为的一些差异，但在规划治疗方案时，迄今未考虑这种差异。P120-Catenin可能与经历局部复发的风险降低的观察结果可能有助于将患者与其他方式与其他方式有助于复发的风险群体中。

致谢

作者要感谢托芙门帘，尤其是兰迪Bjørseth优秀的技术援助。

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