GRP 胃肠病学研究和实践 1687 - 630 x 1687 - 6121 Hindawi出版公司 616023年 10.1155 / 2010/616023 616023年 临床研究 E-Cadherin-Catenin复合物的蛋白质表达的预后影响直肠和结肠癌癌之间的不同 Aamodt 罗尔夫 1、2 邦迪 约翰 2 安徒生 段教授Norheim 1、3 Bakka 阿恩 1、2 Bukholm 冰岛 4、5 Bukholm 艾达·r·K。 1、2、6 Odze 罗伯特。 1 教师部门Akershus大学医院 奥斯陆大学的 1474年Nordbyhagen 挪威 uio.no 2 消化外科学系 阿肯大学医院 1478年Loerenskog 挪威 ahus.no 3 病理学系 阿肯大学医院 1478年Loerenskog 挪威 ahus.no 4 研究所的健康和社会 奥斯陆大学的 Forskningsveien 3 0373年奥斯陆 挪威 uio.no 5 挪威患者安全装置 挪威卫生服务中心知识 0130箱7004 St.Olavsplass,奥斯陆 挪威 6 健康促进部 阿肯大学医院 1478年Loerenskog 挪威 ahus.no 2010年 04 08年 2010年 2010年 09年 02 2010年 15 06 2010年 06 07年 2010年 2010年 版权©2010 Rolf Aamodt et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

E-cadherin-catenin复杂提供信息粘连。为了转移癌,癌细胞必须放开他们的原发肿瘤邻近细胞。246年E-cadherin-catenin复杂组件的存在直肠腺癌是由免疫组织化学检查和219年相比,他们的存在结肠癌癌。表达数据从患者的相关临床信息记录。有统计学意义的差异蛋白表达直肠和结肠之间关于膜癌 β 连环蛋白, γ p120-catenin连环蛋白,钙以及核 β 连环蛋白。直肠癌,有显著的逆关系的表达p120-catenin细胞膜的主要肿瘤局部复发的发生,而膜蛋白的表达 β 远处转移连环蛋白呈负相关。

 1。介绍

E-cadherin-catenin复杂提供信息粘连。它位于上皮细胞的细胞膜和由一个链的蛋白质。最外层的元素钙粘蛋白,也称为uvomorulin,这是一种跨膜糖蛋白( 1]。上皮细胞膜外突出,坚持从邻近的细胞钙粘蛋白通过calcium-dependent亲同种抗原的交互。内的蛋白质链连接的细胞骨架肌动蛋白丝胞质( 2]。连环蛋白是蛋白质链的中间。他们连接肌动蛋白钙粘蛋白( 3- - - - - - 8]。一个叫做Eplin结合分子 α 连环蛋白肌动蛋白( 9]。 α连环蛋白相连 β 连环蛋白( 10, 11]或 γ 连环蛋白,也叫做plakoglobin [ 3),进而连接到钙粘蛋白。不同的, β 连环蛋白( 12), γ 连环蛋白( 13也转移到细胞核和参与无翼通路。

无翼(= Wnt)通路, β 连环蛋白,这不是保税,把从胞质细胞核。在这里,在一个复杂的T细胞因子(TCF)和淋巴enhancer-binding因子(LEF), β 连环蛋白控制多个基因的表达,其中Snail1 [ 14]。Snail1增加Forkhead框C2 (FOXC2)的表达基因。TGF-beta1,扭曲,Goosecoid。过度的FOXC2诱发epithelial-mesenchymal过渡(EMT) [ 15]。EMT的上皮癌细胞失去上皮细胞特征,其中,粘合连接处并且和获得间充质细胞和成纤维细胞的特征。这有助于转移。Snail1压制钙粘蛋白的转录 16, 17]。减少钙粘蛋白诱发积极的反馈回路的解放 β 连环蛋白,否则在E-cadherin-catenin复杂结合上皮细胞膜( 18]。被解放的 β连环蛋白可以进入无翼通路,所以导致增加Snail1的表达式。

p120-catenin稳定通过控制上皮钙粘蛋白在细胞膜营业额。p120没有显著加速钙粘蛋白降解[ 19, 20.]。p120也会导致细胞表面提供钙粘蛋白通过招募驱动蛋白cadherin-catenin-containing囊泡( 21]。p120也应该扮演一个角色在致癌作用独立于钙粘蛋白。然而,作用机制还不完全清楚 22]。p120也可以转移到细胞核与转录因子Kaiso [ 23]。轻微的超表达Kaiso增强 β 连环蛋白的信号,而高水平的Kaiso表达抑制 β 连环蛋白信号( 24]。

细胞结构粘合连接处并且附近发现的顶端表面极化上皮细胞。他们提供信息附着力。E-cadherin-catenin复杂通常发现在[粘合连接处并且 25, 26),但E-cadherin-catenin复杂外(粘合连接处并且也出现 4, 26, 27]。

为了转移癌,癌细胞必须从原发肿瘤邻近细胞分离。这个过程需要一个E-cadherin-catenin复杂的故障。几项研究已经证明降低钙粘蛋白的表达( 28- - - - - - 35和连环蛋白 32- - - - - - 34, 36- - - - - - 43在许多癌。所有这些研究表明,钙粘蛋白/ catenin-mediated细胞粘附在人类癌(开发和发展是至关重要的 44,钙粘蛋白作为入侵和转移抑制基因分子在癌症 26, 45- - - - - - 47]。p120损失似乎是一个早期事件在肿瘤进展 48]。

同时调查钙粘蛋白和蛋白表达的所有的连环蛋白只在直肠E-cadherin-catenin复杂癌迄今为止从未执行。大多数以前的研究包括直肠和结肠癌癌。因为有临床预后的差异和患者的直肠和结肠癌癌之间的结果,以及有关肿瘤生物区别这两种肿瘤类型( 49),我们在本研究旨在评估蛋白质的表达在转移过程中扮演着一个关键的角色,在直肠单独腺癌。我们也想探索是否可能会有这些蛋白质的表达模式的差异之间的直肠和结肠腺癌。

 2。材料和方法 2.1。病人资料

从274年一系列连续的可用石蜡包埋的肿瘤样本直肠腺癌手术切除Akershus大学医院1992年- 2000年被审查列入到调查。这些手术治疗是所有主要操作。肿瘤15厘米(5.9英寸)的水平从肛门边缘(即或更少。,the outer border of the anus) were included (246 patients), in accordance with the somewhat arbitrary range of 15 to 18 centimeters commonly used to define the border between rectum and colon. The most restrictive border was chosen in order to avoid unintentional inclusion of sigmoid tumors. The clinico-histopathological characteristics of the patients are shown in Table 1。

直肠和结肠癌的特点。(%)。

直肠癌
性别 男性:150 (61) 女性:96 (39)
年龄在操作 最低:16 意思是:66 最高:90
公爵的阶段 答:45 (18) B: 100 (41) C: 69 (28) D: 30 (12)
T台 T1: 8 (3) T2: 46 (19) T3: 187 (76) T4: 5 (2)
N阶段 N0: 154 (63) N1: 63 (26) N2: 29 (12)
M阶段 M0: 214 (87) M1: 30 (12)
肿瘤分化 差:7 (3) 中度:235 (96) 高:2 (1)
结肠癌
性别 男性:105 (48) 女性:114 (52)
年龄在操作 最低:40 意思是:70 最高:93
公爵的阶段 答:10 (5) B: 105 (48) C: 57 (26) D: 47 (22)
T台 T1: 4 (2) T2: 27 (12) T3: 173 (79) T4: 14 (6)
N阶段 N0: 137 (63) N1: 65 (30) N2: 15 (7)
M阶段 M0: 169 (77) M1: 47 (22)
肿瘤分化 差:23 (11) 中度:184 (84) 高:11 (5)

246名患者,25经历了局部复发的直肠癌。其中包括在统计分析中,同时从主要手术局部复发是2.4年。最小时间是6个月,最大6.0年。无局部复发,患者平均观测时间是6.7年(范围4天- 14.5年)。246名患者,49发达直肠癌的远处转移。其中包括在统计分析中,同时从主操作到远处转移是2.3年。最小时间两个月,最大12.9年。对病人没有远处转移,观察时间是7.2年。最小观测时间是四天,最大14.4年。

这种材料的直肠癌与材料检查219年邦迪等人结肠癌癌手术Akershus大学医院在1988年,1990年和1997 - 2000 ( 28, 50]。

 2.2。免疫组织化学

串行部分(3 - 4微米)福尔马林固定,石蜡嵌入式存档肿瘤组织被应用于涂布幻灯片在免疫组织化学染色之前,使用不同的方法。

为 β 连环蛋白,部分在50-6干 0 ° C一夜之间,deparaffinized和水化前抗原检索进行了使用微波技术(20分钟10点 0 ° C)。染色在Dako Autostainer (Dako公司Carpinteria CA)。

部分为 α p120-catenin连环蛋白,钙粘蛋白在50-6干燥过夜 0 ° C预处理与Dako PT链接(20分钟前9 8 ° C),染色Dako Autostainer (Dako公司Carpinteria CA),使用Dako的设想Flex-system mouse-linker p120-catenin和钙粘蛋白。

为 γ 连环蛋白,部分被固定在孵化器5点30 - 40分钟 6 ° 在3 C,一夜之间 7 ° c . Ventana ES的疣状进行基准自动幻灯片色料(亚利桑那州图森市Ventana医疗系统),抗体稀释剂(251 - 018)。使用的每个抗体的细节如表所示 2。

主要用于抗体免疫组织化学。

抗体 检索方法 稀释 Incubat时间 主机物种 克隆 供应商
α 连环蛋白 Dako TRS高pH值 1:150 30分钟 鼠标,单克隆 25 b1 BD生物科学欧洲*
β 连环蛋白 三羟甲基氨基甲烷/ EDTA液pH值9 1:300 30分钟 鼠标,单克隆 17 c2 Novocastr 一个 __
γ 连环蛋白 三羟甲基氨基甲烷/ EDTA液 1:25 30分钟 鼠标,单克隆 11 b6 Novocastr 一个 __
p120-catenin Dako TRS高pH值 1:75 30分钟 鼠标,单克隆 15 d2 圣克鲁斯生物技术‡
钙粘蛋白 Dako TRS高pH值 1:100 30分钟 鼠标,单克隆 nch - 384 Dako * *

B * 欧洲D生物科学, Norge@Europe.bd.com。

N __ ovocastra、纽卡斯尔、英国。

年代 ‡ 安踏克鲁斯生物技术公司, Europe@scbt.com。

D * * 赤穗、n - 1086年奥斯陆,挪威。

抗体是可视化光学显微镜与想象Plus-System diaminobenzidine (DAB),分别与检测装备Ventana iViewTM轻拍。Counter-staining是哈根的苏木精为可视化的组织结构。积极的控制是一个测试块与正常结肠粘膜和多个结肠与多样分化腺癌。

积极的细胞膜的百分比是半定量的计算运用四个等级的immunopositivity定义。当60%或更多的癌症细胞被染色,我们作为三年级得分肿瘤。30% - -59%的染色的细胞被归类为二年级。5% - -29%的细胞染色时,比分是一年级。积极在不到百分之五的细胞能胜任零级。蛋白表达被认为积极不管表达主要是在细胞的顶端部分 51, 52]或如果它似乎是相对均匀分布在细胞膜。

核染色的得分 β 连环蛋白在膜一样,除了之间的边界品位零和一年级将百分之零的核染色。这样做的原因是,通常情况下,应该没有核的染色 β 连环蛋白。只记录为积极明显核染色。

我们想比较我们的结果从直肠癌的结果相似的结肠癌检查之前执行。因此,我们的方法量化蛋白质的问题必须是相同的,相同的得分成绩之间的否决。最初,选择四个水平的染色应用之间的妥协的希望详细的测量和不给的愿望比人工判断更准确的印象是在现实生活中。意图与系统之一是改变蛋白质染色在癌症应该比变化自然发生在正常粘膜组织他们记录为病态。对于大多数的幻灯片,我们可以检查这个意图之后,因为几乎所有的幻灯片包含相邻正常粘膜除了癌症。正常粘膜担任内部控制。早些时候,其他类似的调查,不同的碎屑被使用,和没有统一,一般应用标准似乎存在。所以,除了上面提到的,原始的否决是任意选择的。

至少100,通常超过1000细胞,检测每个幻灯片。所有幻灯片被RAA主要评判。此外,判断的幻灯片是由AB, IRKB, JB,或系统网络体系结构(SNA),这取决于类型的下滑问题。必要时,共识是通过同时检查两个考官在显微镜的两倍。

 2.3。统计数据

通过SPSS统计分析进行了版本16.0上运行Windows XP。二元逻辑回归分析和Cox回归分析进行。我们做测试的情节为Cox比例风险分析和发现他们满意。一个α的统计显著性水平 P < 。 05年 被选中。

在所有的统计分析,我们包括患者性别、肿瘤分化等级,公爵的肿瘤阶段,病人年龄手术以及五个膜蛋白 α 连环蛋白, β 连环蛋白, γ p120-catenin连环蛋白,钙粘蛋白和核 β连环蛋白,相同的多变量分析。

 3所示。结果

数据 1, 2, 3, 4, 5显示代表疣状的例子。

代表性的例子immunopositivity三年级 α连环蛋白(原放大x400)。

代表性的例子immunopositivity三年级 β连环蛋白(原放大x400)。

代表性的例子immunopositivity三年级 γ连环蛋白(原放大x400)。

代表性的例子immunopositivity 3年级p120-catenin(原始放大x400)。

代表性的例子immunopositivity三年级上皮(原始放大x400)。

膜蛋白的免疫组织化学成绩以及核 β 连环蛋白在直肠和结肠腺癌如表所示 3。有显著差异蛋白表达在直肠和结肠癌之间关于膜染色 β 连环蛋白, γ 连环蛋白,p120-catenin和钙粘蛋白,核染色 β 连环蛋白(表 4)。也就是说,所有检查蛋白质除外 α 连环蛋白表现出显著差异。

免疫组织化学成绩在直肠和结肠腺癌。(%)。

蛋白质 免疫组织化学分数 总
0 1 2 3
直肠癌
α 连环蛋白 0 (0) 8 (3) 30 (13) 195 (84) 233 (100)
β 连环蛋白膜 4 (2) 10 (4) 8 (4) 204 (90) 226 (100)
β 连环蛋白核 12日(5) 130 (55) 47 (20) 46 (20) 235 (100)
γ 连环蛋白 1 (0) 6 (3) 5 (2) 221 (95) 233 (100)
p120-catenin 1 (0) 4 (2) 21日(9) 209 (89) 235 (100)
钙粘蛋白 0 (0) 1 (0) 4 (2) 220 (98) 225 (100)
结肠癌
α 连环蛋白 56 (28) 35 (17) 65 (32) 46 (23) 202 (100)
β 连环蛋白膜 65 (32) 52 (25) 46 (22) 43 (21) 206 (100)
β 连环蛋白核 126 (78) 34 (21) 2 (1) 0 (0) 162 (100)
γ 连环蛋白 115 (56) 41 (20) 31日(15) 18 (9) 205 (100)
p120-catenin 105 (54) 53 (27) 18 (9) 19日(10) 195 (100)
钙粘蛋白 90 (44) 59 (29) 30 (14) 26 (13) 205 (100)

差异表达的膜蛋白和核 β直肠和结肠之间的连环蛋白腺癌。二元逻辑回归。

蛋白质 最高的 P 或 95%置信区间或
β 连环蛋白膜 直肠 .005 11.999 2.121 67.872
γ 连环蛋白 直肠 0。 3.141 1.167 8.453
p120-catenin 直肠 .002 7.045 2.009 24.706
钙粘蛋白 直肠 0.004 12.996 2.319 72.824
α 连环蛋白 非重大的 .348 1.972 0.478 8.137
β 连环蛋白核 直肠 04 83.070 4.155 1660.942

直肠癌,有显著的逆关系的表达p120-catenin细胞膜的主要肿瘤和局部复发的发生(考克斯分析, P = 。 030年 ,对人力资源(HR = 0.492, 95% CI 0.260;0.932])。还有一个重要的逆的表达之间的关系 β 连环蛋白在细胞膜的主要肿瘤的直肠癌和转移的发生(考克斯分析, P = 。 003年 ,对人力资源(HR = 0.579, 95% CI 0.404;0.829])。

 4所示。讨论

从目前的研究结果表明差异直肠和结肠癌粘附蛋白的表达模式。目前的研究还表明,第一次,蛋白表达降低细胞膜的p120-catenin主要直肠癌与局部复发。减少蛋白质的表达 β 连环蛋白在细胞膜原发性直肠癌经常给远处转移。

据我们所知,没有之前的研究的材料仅仅存在于p120-catenin直肠癌。结果关于p120-catenin在结肠癌和直肠癌分道扬镳。在专门在结肠癌的一项研究中,没有p120-catenin的表达和转移之间的关系或生存 28]。结肠直肠癌,结肠癌和直肠癌的混合物,失去p120-catenin表达式被发现更有可能转移性淋巴结和远处器官,导致较差的生存 53]。解释这些结果和当前研究的结果可能是减少p120-catenin表达式只在直肠癌与不良临床效果。

Fernebro等人发现,降低膜的染色 β 连环蛋白在直肠癌转移的发展显著相关,但只有在单变量分析( 54]。这是根据我们的发现,但是我们发现这个关系是重要的在多变量分析中,还可能的混杂因素包括在统计分析。蛋白的表达 β 连环蛋白在细胞膜不与病人预后在结肠癌 28]。结肠直肠癌的研究,直肠和结肠癌,表明膜的表达 β 连环蛋白与短生存和死亡的转移性结直肠癌,但只有在单变量分析( 33]。

从目前的研究结果表明不同的膜的作用 β 连环蛋白表达在直肠和结肠癌癌。似乎相同的钙粘蛋白表达。没有观察到蛋白质钙粘蛋白的表达之间的相关性在直肠肿瘤组织和病人预后,而一些研究已经证明了一个重要的联系减少钙粘蛋白的表达和受损的病人预后患者的结肠腺癌等肿瘤类型( 28, 55- - - - - - 59]。这种差异的原因对直肠和结肠之间的钙粘蛋白腺癌的预后价值很难解释,但可能是由于不同的肿瘤生物学在这两个实体。

钙粘蛋白是一个关键的蛋白质epithelial-mesenchymal过渡(EMT),转移过程的一个重要环节。目前的研究表明,直肠和结肠的EMT过程可能不同腺癌在同一肿瘤的阶段。

从目前研究结果强烈表明,直肠和结肠腺癌前应该分离分析蛋白质的预后价值参与细胞的粘附复合物。

 5。结论

目前的研究是第一个研究表明肿瘤生理差异与意义在直肠和结肠腺癌之间的蛋白质水平上,关于转移的过程。这些肿瘤生物学的差异可以解释的一些差异在临床行为这两个肿瘤类型,但迄今为止,这种差异是不考虑在规划的治疗方案。p120-catenin,可能与减少局部复发的风险可以帮助患者,连同其他形式,在复发的高危人群。

 确认

作者要感谢Tove诺尔特别是Randi Bjørseth优秀技术援助。

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