通常,NF -B、物和肝脏再生

文摘

很少,而肝细胞增殖在正常肝脏,他们很快诱导增殖反应肝脏质量损失由毒素或inflammation-induced肝细胞损伤,创伤,或手术切除,导致恢复肝脏质量到原来的大小。最近的研究表明,toll样受体(TLR)信号参与这种再生反应。骨髓分化因子(MyD88),常见的衔接分子TLR, il - 1受体的地震信号,起着关键作用,至少,在肝再生的早期阶段。目前,确定配体结合通常和启动这个过程仍不清楚。通常由相应的配体刺激,以及肿瘤坏死因子(TNF)受体(TNFRs),可以激活下游信号分子,包括转录因子核因子(NF)B和c-Jun n端激酶(物)。先前的研究已经显示肿瘤坏死因子受体信号的重要作用,NF -B,物在肝脏再生利用hepatocyte-specific基因改性的动物。本文将总结当前TLR信号及其相关的知识分子在肝脏再生。我们还将讨论是否调节这些因素可能成为新的治疗策略来促进肝脏再生各种临床情况。

1。介绍

肝脏是一个独特的器官,拥有强大的再生能力本身(1,2]。后的损失相当大的肝质量,精心策划生物反应迅速激活恢复肝脏质量的损失由肝脏肝细胞再生,直到达到原始大小(1- - - - - -4]。在再生过程,主要是成熟肝细胞增殖的刺激再生因子释放实质和nonparenchymal肝细胞。然而,肝衰竭和大量的肝细胞死亡(凋亡和坏死)fluminant肝炎可以刺激肝脏干细胞(或椭圆形细胞),造成肝脏再生(5]。抑制成熟肝细胞的增殖能力造成hepato-toxin曝光,B或C型肝炎病毒感染,或在酒精性脂肪肝(灰),过多的脂质积累和非酒精性脂肪肝(NASH),也诱发肝干细胞的激活导致肝脏再生(5]。因为炎症引起的肝损伤或缺血/再灌注和他们的关系toll样受体(通常)正在讨论在这个问题上,我们将把重点放在TLR信号的作用在部分肝切除术后肝再生(PH),这是一个纯肝再生模型。我们将进一步讨论通常的潜在作用和随后的信号通路激活核转录因子(NF)B和c-Jun n端激酶(物)在肝脏再生。

2。部分肝切除术后即早期基因表达和信号转导

在许多生物反应PH值后,一组基因,所谓即早期基因,正迅速诱导(6,7),导致细胞周期的过渡G0在肝细胞G1。相比之下,有些群基因调节再生反应的整个期间8,9]。与此同时,一些促炎细胞因子的重要性包括肿瘤坏死因子(TNF)和白介素6 (IL)在肝再生争论在过去十年(2- - - - - -4]。现在接受了这些细胞因子发挥重要作用在肝脏再生的启动和早期阶段博士虽然TNF的表达和il - 6是调节PH值1小时后,激活转录因子NF -B和AP-1即早期基因的表达,包括c-jun c-fos,后30分钟内和原癌基因调节PH值(7]。这些发现表明,PH值产生生物反应很快,导致激活NF -B和AP-1,即早期基因的表达。另一方面,快速upregulation urokinase-type纤溶酶原激活物(u-PA)和uPA受体(uPAR)诱导的反应PH值(10),这意味着重要的角色之间的交互u-PA uPAR在肝再生的启动阶段。u-PA也激活一些生长因子,包括肝细胞生长因子(HGF)和配体上皮生长因子受体(EGFR),诱导强烈在肝脏再生反应(11]。

许多调查人员提出,肠道microflora-derived脂多糖(LPS)可能引发肝脏再生的起始12- - - - - -14]。在PH值,gut-derived有限合伙人可能激活nonparenchymal肝细胞,尤其是枯氏细胞,NF -B是激活的。然后,激活枯氏细胞再生细胞因子释放,如肿瘤坏死因子-和il - 6。il - 6激活STAT3,导致后肝再生的起始PH值(2]。通常被发现后,gut-derived脂多糖(LPS), TLR4的配体,是重新启动的触发肝再生(15,16]。

3所示。toll样受体和肝脏再生

toll样受体(通常)最初被确定为同系物果蝇影响胚胎极性和抗真菌免疫调节背腹侧的17]。通常促进先天免疫反应对寄主防御其为病原体微生物通过识别的分子模式(pamp) [18]。此外,内生组件来自宿主细胞死亡,称为有关分子模式(抑制),可以绑定并激活通常(19,20.]。与相应的配体刺激后,通常继电器信号通过骨髓分化因子(MyD) 88年,一个共同的信号衔接分子共享由il - 1受体和地震,和所有的成员通常除了TLR3 [18]。这个信号转导导致激活NF -B和导致各种促炎细胞因子的生产,包括TNF -和il - 6。MyD88-dependent通路激活p38和c-Jun n端激酶(物)。TLR / MyD88-mediated生物事件让人想起那些观察肝脏再生博士之后我们和其他人调查TLR / MyD88-mediated信号转导的作用在肝脏再生的PH值(15,16]。这两项研究表明,在MyD88-deficient老鼠,即早期基因的诱导,包括c-fos c-jun, JunB,原癌基因,大大减少(15),和NF -B在枯氏细胞激活后也低于正常的博士il - 6和TNF -的生产和磷酸化MyD88-deficient STAT-3完全抑制的小鼠后PH值(15,16]。然而,这些研究显示矛盾的角色在肝细胞的再生反应MyD88博士在肝细胞DNA合成显著延迟在肝再生的早期阶段在我们的调查15]意味着MyD88-dependent信号的重要作用的早期和启动阶段肝脏再生。同时,MyD88-deficient小鼠肝细胞复制在其他报告中没有显示延迟(16]。讨论这种差异,我们可能会考虑动物的繁殖条件在不同的机构。最近的报告表明,老鼠从不同的动物有不同的供应商在肠道微生物区系的组成(21]。此外,MyD88-deficient老鼠更敏感的微生物群落组成的变化(22]。在这里,我们认为这是一个很大的贡献肠道microflora-derived组件,通常作为配体,肝再生博士后肠道微生物区系的组成上的差异可能会导致不同机构之间的不同的再生反应。如今,肿瘤坏死因子的概念、il - 6和NF -B是PH-mediated肝再生的关键仍然是由许多调查人员。因此,我们自信地提出这个概念后MyD88-dependent再生反应PH值对启动的启动肝再生很重要。然而,肝脏质量MyD88-deficient终于恢复了老鼠WT老鼠相比,甚至在我们的实验中,这表明MyD88-independent补偿性再生过程也有助于肝脏再生。

另一个有趣的发现是,完整的肝脏再生诱导TLR2^−−/TLR4^−−/(16),TLR2^−−/TLR4^−−/,TLR9识别^−−/老鼠(15后]博士这个结果表明gut-derived有限合伙人及其受体TLR4不发挥重要作用在肝脏再生的触发启动阶段。此外,地震和il - 1受体信号也使用MyD88适配器作为信号分子(23]。因此,il - 1的可能贡献和地震的启动应考虑肝再生。然而,Caspase-1^−−/老鼠,缺乏能力转换proform il - 1和地震活跃的形式24,25],展览正常肝再生后的PH值,表明il - 1的小角色和地震在肝再生15]。什么是关键MyD88-dependent生物事件的触发启动肝再生?我们建议各种肠道microflora-derived组件和/或身份不明的内源性配体通常激活多个通常包括TLR2, 4、5、9导致触发后肝再生的启动博士需要进一步调查证明这一假设。

别人和我们的研究表明,TLR / MyD88信号参与肝脏再生的过程中,尤其是在早期和启动阶段,然而博士之后,明确TLR配体负责启动过程仍然是未知的。解决这个问题需要进一步的调查。值得注意的是,注射LPS抑制肝脏再生后的PH值,表明过度TLR信号抑制再生过程(26]。因此,TLR信号在肝脏再生,双面镀功能和一个适当大小的TLR信号需要完整的肝脏再生。

另一方面,TLR3利用另一个适配器分子,TRIF(行动domain-containing adaptor-inducing干扰素-)。最近,TLR3信号在肝再生中的作用报道(27]。在TLR3^−−/肝再生的老鼠,开始转移到更早的时间点,这表明TLR3信号抑制肝脏再生的起始。这种抑制作用的TLR3信号由以前的报告也支持激活TLR3注射的配体,polyinosinic-polycytidylic酸(聚(我:C)),抑制肝脏再生后PH值(28]。有趣的是,NF -B活化肝细胞明显抑制10小时,但其在枯氏细胞激活相对突出TLR3^−−/老鼠后博士这些发现表明,PH值后,未知的配体,可能为TLR3内源性配体,激活NF -通过Rip1 B肝细胞,抑制肝细胞复制。

先天免疫系统的其他组件,补充包括C3和C5,已报告参与肝脏再生后PH值(29日]。C3 -或者C5-deficient老鼠表现出高死亡率、肝实质细胞损伤,博士NF -后,受损的肝脏再生B激活明显降低PH值在1小时后在C3-deficient老鼠。因此,补充系统中扮演着重要的角色在启动阶段以及在随后的增殖阶段在肝脏再生。

4所示。角色的NF -B在部分肝切除术后肝再生

NF -B是一个重要的转录因子维持肝脏内稳态,包括细胞生存和死亡(30.]。NF -B p65全身基因敲除小鼠的胚胎死亡原因由于广泛肝细胞凋亡,NF -B在预防中扮演着关键角色在肝脏肝细胞凋亡发展(31日]。

在NF -增加很快B DNA结合活性PH值后报道在1990年代早期32,33]。我们是第一个表明NF -的作用B在肝脏再生博士我们介绍了我Bsuperrepressor,一个强有力的NF -B抑制剂,通过运载体(广告Bsr)抑制NF -在肝脏B激活(34]。在这项研究中,大鼠肝脏引入superrepressor的我B(我Bsr)展示了著名的肝细胞凋亡和钝化早期增加NF -B肝细胞DNA结合活动在最初的24小时后,PH值,表明NF -凋亡的作用在肝细胞B博士研究肝脏再生明显受损。类似的实验使用广告Bsr在老鼠身上被杨等报道。(35]。在本文中,我的超表达Bsr在小鼠肝脏也抑制肝脏再生后PH值但没有诱导肝细胞凋亡。这些报告之间的差异可能是由于不同的感染能力对运载体之间的老鼠和老鼠。这可能只在大鼠诱导肝细胞凋亡。因为肿瘤坏死因子生产初期PH值后,这种差异也可能是由于不同的敏感性肿瘤坏死因子全身的细胞死亡之间的老鼠和老鼠。因此,激活NF -B在肝细胞作为凋亡因素很重要,至少在老鼠,但不是在老鼠的PH值。

后续进一步研究报道了肝细胞的特定角色NF -B在肝再生的PH值(36]。转基因小鼠表达hepatocyte-specific突变B表现出正常的再生反应,没有显示肝细胞凋亡后博士TNF在这些动物治疗诱发突出细胞凋亡。使用adenoviral向量在我们的研究中,实际上,可能使问题复杂,因为运载体不仅能感染肝细胞,而且nonparenchymal肝细胞包括枯氏细胞。在这项研究中,Maeda et al。(37)抑制NF -激活,IKK(kappaB激酶的抑制剂,也被称为IKK2)在肝细胞和hematopoietic-derived灭活细胞(枯氏细胞)通过条件基因敲除技术使用Mx-1 Cre转基因小鼠。这些老鼠减少增生性反应后博士总的来说,这些发现表明,NF -B激活枯氏细胞在肝细胞比这更重要。

在最近的一项研究[38),肝细胞NF的调制B活动IKK的失活证明了有争议的结果的研究Maeda et al ., (37),杨et al。35),而我们(34]。Hepatocyte-specific IKK基因敲除小鼠显示加速肝细胞增殖和NF -B在nonparenchymal活化肝细胞包括枯氏细胞观察。相比之下,疲软和延迟NF -B PH值在肝细胞被激活后,表明这个IKK和NF -通过IKK B肝细胞的激活可能是。这些发现进一步表明IKK在肝细胞在肝脏再生至关重要博士解决这个问题,需要进一步调查。物激活hepatocyte-specific IKK基因敲除小鼠延长后的肝脏PH值(38]。因为细胞周期素D是一个物/ AP-1目标基因,一个强大和可持续的物激活可能参与加速肝脏再生诱导细胞周期素D表达hepatocyte-specific IKK基因敲除小鼠。这项研究还研究了药理IKK的抑制,使抑制IKK在肝细胞和nonparenchymal细胞活动。这种治疗对再生过程的影响很小(38],它证实了结果Chaisson et al。36),但它不支持的结果Maeda et al .,杨et al .,和美国;NF -B在枯氏细胞是肝再生的关键。

NF -之间的串扰在肝脏B和物使用Gadd45 PH研究已经证明(增长逮捕和DNA-damage-inducible基因45),一个NF -目标基因,基因敲除小鼠(39]。老鼠表现出减少肝细胞增殖和细胞程序性死亡在肝脏再生,增加物活动的增加和持续。本研究进一步支持这一概念,一个适当的激活NF -B在肝细胞对肝再生很重要通过Gadd45调节物活动。这个问题将在下面讨论。

现在几乎可以接受,NF -的激活B在枯氏细胞是完整的肝脏再生的关键PH值后,尤其是启动阶段(3]。激活NF -B进行顺序TNF的生产和il - 6,每一个都扮演着重要的角色在启动阶段的再生过程。事实上,早期的NF -激活B在肝再生的PH值是主要发生在枯氏细胞使用证明独联体nf -b -增强型绿色荧光蛋白转基因小鼠(35]。此外,失活的NF -B在枯氏细胞以及肝细胞受损后增生性反应PH值(如上所述37]。

5。物激活后部分肝切除术

提示表达式的c-jun和激活的c-Jun n端激酶(物)已报告在PH值(如上所述40,41]。胎儿缺乏c-jun死在midgestation缺陷心脏形态发生和增加细胞凋亡hepatoblasts和胎儿肝脏造血细胞(42,43]。此外,老鼠缺乏物激酶SEK1展览肝脏缺陷相似c-jun^−−/胎儿(44,45]。转录因子的角色AP-1(激活蛋白1),包括c-Jun,作为管理者的细胞生存和死亡都总结在先前的文献[46]。后期c-Jun肝脏的功能开发或在成人肝脏仍被阐明。

c-jun在肝脏再生的作用后,PH值通过使用液氧首次报道c-jun阿莱(c-jun^f)老鼠穿越Alfp-cre或Mx-cre转基因小鼠(47]。Alfp-cre或Mx-cre-induced条件c-jun基因敲除小鼠,突出肝细胞死亡后,观察肝细胞和脂质积累博士这些老鼠表现出高死亡率和受损的肝脏再生。这些结果表明,c-jun需要肝细胞再生后博士有趣的是,c-Jun n端不需要磷酸化c-Jun函数在肝脏再生反应(47]。

物的重要角色激活后PH值已报告(48]。肝脏中抑制物的活动使用小分子物抑制剂(SP600125)导致减少c-Jun磷酸化和AP-1 DNA结合活性。物抑制抑制细胞周期蛋白D1 PH值表达式和延迟后肝细胞增殖,导致降低生存但不是肝细胞凋亡。这意味着物驱使细胞周期的过渡G0 G1过渡在肝细胞周期蛋白D1的一个至关重要的目标物的基因通路在肝再生。然而,这些结果不同于从研究中获得的数据c-jun是基因灭活47]。潜在的解释这种差异是物调节PH值后对肝脏再生的影响通过其他目标,如ATF2或JunD [48]。如前所述,c-Jun n端磷酸化后不需要再生PH值(47PH值后),这表明物活动增加其他重要角色而不是它能够使磷酸化c-Jun n端。两种亚型的表达物在肝脏;JNK1和JNK249,50]。不同的功能在这些物已报告(51]。即JNK1诱发细胞增殖与c-Jun磷酸化。相比之下,JNK2抑制增殖c-Jun的退化。Sabapathy和瓦格纳也加速肝脏再生的报道JNK2^−−/老鼠在他们的观点52]。

HGF和EGFR-ligands激活物。表达一个诱导小鼠见过突变Mx-cre系统在肝脏显示钝化c-jun磷酸化后48 h的PH值和一个伟大的抑制Erk1/2磷酸化在整个再生过程(53]。Hepatocyte-specific表皮生长因子受体缺失导致了细胞周期蛋白D1表达式和延迟后肝细胞增殖博士令人惊讶的是,这种观察是伴随着持续激活c-Jun和减少NF -B DNA结合活性(54]。这个长期c-Jun PH值后激活hepatocyte-specific EGFR-deleted老鼠可能是独立于EGFR-mediated物激活,或者可能有未知的负调控机制物/ c-Jun激活表皮生长因子受体信号级联。不过,建议长期激活c-Jun博士长期激活后抑制肝脏再生后物的PH值也被观察到老鼠(如上所述39]。为什么长时间的PH值后激活物抑制肝脏再生吗?值得注意的是,一个遗传的消融JNK2防止受损肝脏再生,增加肝细胞的细胞死亡老鼠后博士虽然很明显,物直接通路诱导细胞周期蛋白D1 upregulation促进肝细胞增殖(39),然而,延长物激活阻碍肝脏再生PH值后,至少,通过增强细胞程序性死亡。

TGF -活化激酶(德)激活NF - 1是一个关键组件B和物。一个adenoviral超表达的显性负在肝脏加速后增生性反应PH值(55]。这可能是解释IKK的抑制作用和JNK2在肝脏再生在先前的研究38,52]。一个适当的物和NF -之间的串扰B是完好无损后肝再生的关键博士NF -一个对立的角色B和物在hepatocarcinogenesis已提上日程。失去了NF -B肝细胞的活动增加了灵敏度与增加hepatocarcinogenesis物激活(37,56- - - - - -58]而JNK1基因敲除小鼠表现出减少致癌作用后N-nitrosodiethylamine管理(59]。NF -之间的相互串扰B和物在前面的评论(已有详细记载60,61年]。

总之,两个下游目标的瞬态upregulation NF -B和物在TLR / MyD88和TNFR信号严格组织枯氏细胞和肝细胞在PH值,从而导致正常肝再生(图1)。

6。肝再生的临床问题

了解肝再生的机制管理几个临床条件很重要,如急性肝衰竭和肝移植术后肝脏功能受损。一个问题关于small-for-size移植肝移植是一个著名的临床学科。对老鼠的实验使用small-for-size贪污透露,抑制AP-1 DNA结合活性和减少细胞周期蛋白D1表达导致受损肝脏再生。这是由政府的减毒游离基清除剂(62年]。受损的肝脏再生(非酒精性脂肪肝炎)或非酒精性脂肪肝患者(非酒精性脂肪肝病)也是一个重要的临床问题。动物实验显示,受损的肝再生和抑制NF -B DNA结合活性和延迟和长时间的c-jun表达ob / ob小鼠(PH值后63年]。微阵列分析与纳什透露病人肝脏mRNA转录因子的表达,如v-Jun (c-Jun致癌同种型)相比显著抑制nonobese控制患者即使没有肝切除(64年]。然而,在临床情况下最关键的问题是在晚期肝纤维化患者受损的肝脏再生。许多因素包括大量细胞外基质的沉积,炎症的持续存在,正弦转换内皮细胞和肝星状细胞,血流量和降低门户可能影响纤维化肝脏的再生能力。此外,增加物活动,在动物模型观察纤维发生(65年),也可能在这些病人占受损的再生过程。

7所示。总结

通常是一个强有力的候选人的配体引发肝脏再生的起始。然而,发现真正的触发启动肝再生肝脏病学家是一项具有挑战性的任务,因为多个配体和多个通常可能导致这一过程。此外,两个主要的转录因子之间的相互作用的理解;NF -B和AP-1(如c-Jun)和NF -物活动的监管B似乎阐明有序过程的关键。进一步调查这些因素在肝细胞之间的不同的角色和nonparenchymal细胞需要采用特异性基因操作技术。受损的管理这些因素在nonparenchymal细胞和肝细胞之间的平衡可能提供洞察发展新策略不恰当的肝再生反应在慢性和急性肝病患者。

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