toll样受体及其下游分子在非酒精性脂肪肝发病中的作用

抽象的

先天免疫激活与肝病的发展有关，包括非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。在先天免疫系统中，Toll样受体（TLR）是识别细菌和病毒组分如脂多糖，细菌DNA和肽聚糖的传感器。最近的数据表明，由于细菌过度生长和NAFLD中的肠道渗透性增加，肝脏暴露于高负荷的TLR配体。通过这些TLR配体刺激后，肝免疫细胞产生涉及宿主防御的各种介质。另一方面，这些介质改变了脂质代谢，胰岛素信号和细胞存活。实际上，即使TLR配体增加，一些TLR缺陷的小鼠也表明了较小的NAFLD程度。本文将突出最近在NAFLD开发中进行TLR信令及其下游分子研究的最新进展。

1.介绍

非酒精性脂肪变性是代谢综合征的一个组成部分，有胰岛素抵抗的肥胖者常发生脂肪肝[1］．虽然脂肪变性被认为是一种良性肝病，但脂肪变性的一个子集包括进展性肝病，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，它会导致肝硬化和癌症。1980年Ludwig等人提出了“NASH”的概念，即无过量饮酒史的脂肪性肝炎[2］．目前，术语“非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）”更广泛地使用，因为在没有组织学检查的情况下难以在早期阶段诊断肿瘤。因此，NAFLD包括一种疾病，范围从简单的脂肪变性到先进的脂肪肝炎和纤维化。由于NAFLD已成为最常见的肝病，因此普遍估计为发达国家的人口的14-24％[3.-5.]，NAFLD是全世界越来越多的公共卫生问题。

当输入和合成的脂质数量超过肝细胞输出或分解代谢时，就会发生肝脂肪变性[6.-8.，包括(1)向肝脏的脂质输送增加，(2)肝细胞的脂质摄取增加，(3)肝脏的从头脂肪生成增加，(4)脂质输出失败，(5)肝脏线粒体受损β- 脂肪酸的氧化。在大多数胰岛素抵抗患者中存在脂肪变性，表明胰岛素信号传导的功能障碍与肝脏中脂质过度积累密切相关。然而，在这些患者中并不总是观察到肝脏炎症和随之而来的纤维化，表明纳什的发展需要额外的因素。

本文重点介绍toll样受体(Toll-like receptor, TLRs)及其下游靶点，包括炎症因子和趋化因子，作为NAFLD发生发展中的新兴因子。我们进一步综述了核因素的作用κ..B (NF -κ..B）和C-JUM N-末端激酶（JNK），在NAFLD中介导TLR信号传导的关键分子。由于肝脏常规巨噬细胞，Kupffer细胞，感知各种TLR配体并通过NF-产生炎症介质κ..B和/或JNK活化[9.-11]，我们将专注于Kupffer细胞中的TLR信令。

2.肠肝轴是NAFLD发生发展的重要途径

Gut Microbiota组成15,000-35,000种细菌，在营养吸收和能量储存中发挥至关重要的作用[12-14］．与无菌小鼠相比，用传统方法饲养的年轻小鼠体脂肪含量高40%，性腺脂肪含量高47%，尽管用传统方法饲养的小鼠消耗的热量更少。此外，在移植传统饲养小鼠的肠道菌群后2周内，无菌小鼠体脂增加60% [15]，表明肠道微生物酵母有助于营养收购。特别是，肠道微生物肿块促进从肠腔腔内吸收单糖，得到诱导德诺肝脂肪生成的诱导[15］．

除了获取营养外，肠道微生物群也是细菌产物的来源，如脂多糖(LPS)、细菌DNA和肽聚糖，它们通过门静脉被输送到肝脏。在NAFLD小鼠模型中，观察到细菌过度生长，并通过减少ZO-1和occludin等紧密连接蛋白的表达而增加肠道通透性[16］．在人类中，患有和未患糖尿病的个体肠道微生物群的组成是不同的[17那18］．实际上，循环细菌组分在NAFLD患者和动物模型中升高[19-22］．结果，肝细胞暴露于用作TLR配体的高负荷的细菌产物。由于TLR信令是产生炎性细胞因子和趋化因子的关键途径，因此肠道微生物群促成了NAFLD作为TLR配体的来源的发展。

3. TLR与NAFLD相关联

TLRS与肝脏疾病有关，包括酒精性肝损伤，缺血/再灌注肝损伤，肝纤维化和肝癌[23那24］．在哺乳动物中发现的13个TLRs中，TLR2、TLR4和TLR9在NAFLD的发生发展中发挥作用[20.那21那25那26］．迄今为止，没有其他tlr在NAFLD中的作用的信息。转基因小鼠的结果表明，TLR4和TLR9信号通路促进了NAFLD的进展。

一些研究表明，TLR4信号使NAFLD恶化[19-21］．TLR4是LPS的受体，是革兰氏阴性细菌细胞壁的组成部分。全肠外营养或肠旁路术后肝脂肪变性患者血清LPS水平升高[27-29］．这些患者的抗生素治疗随着LPS的降低水平降低衰减脂肪变性[27-29］．循环LPS含量在饮食诱导的NAFLD大多数动物模型中升高，包括高脂（HF）饮食，富含果糖的饮食，蛋氨酸/胆碱缺陷（MCD）饮食，以及胆碱缺乏氨基酸定义的（CDAA） 饮食 [19-22］．喂养这些饮食的野生型（WT）小鼠显示出严重的脂肪变性或脱像病。相比之下，在这些饮食中的TLR4突变小鼠具有较少的脂肪变性或脱脂肝炎，尽管LPS水平相当于WT小鼠的脂肪肝炎。甚至在标准实验室味道的小鼠中，低剂量LPS​​的连续皮下注射导致肝脏脂肪变性，肝胰岛素抵抗和肝体重增加[30.］．此外，腹膜内注射LPS加剧了喂养MCD饮食的小鼠的肝损伤[31］．在20-30分钟内，在肝脏中检测到百分之八十的静脉内注射的LPSS分子[32那33］．这些数据表明肝脏是LPS的主要目标，LPS-TLR4是NAFLD进展的关键途径。

TLR9信号通路有助于NASH的发展[26］．TLR9识别含有在细菌衍生的DNA中高表达的未甲基化的CpG基序的DNA [34］．虽然细菌DNA在晚期肝硬化患者中可检测到血液和腹水中[35那36]，目前尚不清楚在肝病早期是否存在细菌DNA，以及细菌DNA是否与NAFLD有关。我们最近证明，在小鼠NASH模型的血液中可以检测到细菌DNA，并且细菌DNA与TLR9结合有助于脂肪性肝炎的发展[26］．采用CDAA饮食的WT小鼠表现出严重的脂肪性肝炎和胰岛素抵抗。相比之下，tlr9缺陷小鼠的脂肪性肝炎较少，即使血液中存在细菌DNA [26］．此外，tlr9缺陷小鼠表现出更少的胰岛素抵抗和更少的纤维化反应[26］．

TLR2在NAFLD中的作用尚未得到充分研究。TLR2识别革兰氏阳性细菌细胞壁的成分，如肽聚糖和脂磷壁酸[34］．目前尚无研究显示NAFLD中TLR2配体增加，这可能受现有方法的限制。TLR2信号阻断可防止HF饮食喂养小鼠的胰岛素抵抗[37那38］．相比之下，与WT小鼠相比，MCD饮食上的TLR2缺陷小鼠表现出相当水平的胫骨肝炎，但在LPS攻击后更严重的脱脂性肝炎[25］．

MyD88是在包括NAFLD的代谢综合征的发展中的关键分子[39那40］．MyD88是除TLR3外的所有tlr的接合蛋白，是各种炎症细胞因子和趋化因子表达所必需的[41］．MyD88缺陷小鼠免受代谢综合征的保护，包括动脉粥样硬化[39那40]从胆管结扎或四氯化碳诱导的肝损伤[23那42］．我们已经证明，与野生型小鼠相比，采用CDAA饮食的myd88缺陷小鼠表现出较少的脂肪性肝炎和较少的胰岛素抵抗[26］．随着预期的，与喂养CDAA饮食的WT小鼠相比，MyD88缺陷小鼠也显着抑制炎症细胞因子和纤维化因子[26］．

4.NAFLD中的内源性TLR配体

非细菌物质可以作为TLR配体;游离脂肪酸(FFAs)和变性宿主DNA激活TLR2、TLR4和TLR9 [43-46］．例如，棕榈酸盐激活WT巨噬细胞，但不激活tlr4缺陷巨噬细胞[44］．硬脂酸和软脂酸是潜在的TLR4配体，富含膳食脂肪，NAFLD患者循环FFAs升高[47］．这些数据表明TLR4和FFAs之间存在关联。另一方面，有报道表明FFAs不与TLR4结合[48那49］．LPS对脂质的脂质和脂肪酸具有高亲和力，表明脂质中的受污染的LP可以是实际的TLR4配体。虽然LPS-脂质复合物仍然对TLR4具有亲和力，但LPS的毒性效果降低了[50那51］．因此，作为内源性TLR4配体的脂质的概念仍未得到解决。TLR4还识别氧化磷脂[52]和hmgb-1 [53］．到目前为止，这些TLR4配体在NAFLD中的作用尚未被研究。

变性的宿主DNA是肝损伤中TLR9配体的候选。凋亡肝细胞DNA诱导I型胶原和TGFβ肝星状细胞中TLR9的表达[45］．变性宿主DNA还刺激正弦内皮细胞以产生白细胞介素（IL）-1β通过TLR9识别(24］．在这些研究中，TLR9缺陷小鼠对碳四氯化或乙酰氨基酚诱导的无菌肝损伤耐药。如果凋亡宿主DNA用作TLR9配体，则由于肝细胞在肿瘤中经历凋亡和坏死，肿瘤肝脏不断地暴露于TLR9配体。然而，未甲基化的CpG-incIf在哺乳动物DNAs中罕见[54]，宿主DNA被其他DNA传感器识别，如DNA依赖的ifn调节因子激活物和以tlr9不依赖的方式感知胞质DNA的炎症小体[55那56］．虽然一些FFA和变性宿主DNA是TLR配体的有吸引力的候选者，但进一步的研究是确定这些非分子物质是否在NAFLD中的可靠性TLR配体函数。

5.感知TLR配体的肝细胞

肝脏由各种类型的细胞组成，包括肝细胞，胆管上皮细胞，肝星状细胞，Kupffer细胞和正弦内皮细胞。据报道大多数类型的肝细胞表达TLR，并响应于TLR配体而产生各种炎症介质[10］．例如，肝星状细胞和正弦内皮细胞响应于TLR4配体，产生趋化因子和炎性细胞因子[23]和一个TLR9配体[24),分别。在肝脏细胞中，库普弗细胞对多种TLR配体有反应，如肽聚糖、双链RNA、LPS、细菌DNA，可能还有其他TLR配体。此外，枯ffer细胞是TNF等炎症细胞因子的主要来源α.和IL-1β［9.那11］．这些由Kupffer细胞产生的细胞因子促进肝细胞脂质积聚和细胞死亡，如下所述。这些细胞因子还诱导肝星状细胞产生促纤维化因子，如TIMP1和PAI-1 [26那57那58］．因此，Kupffer细胞来源的介质通过tlr影响NAFLD的脂质代谢、肝损伤和肝纤维化(图)1）.事实上，耗尽库普弗细胞可以改善由饮食引起的脂肪性肝炎的进展。Rivera等人报道Kupffer细胞耗尽延缓了MCD饮食诱导的脂肪性肝炎的发展[20.］．我们还表明，Kupffer细胞的耗尽降低了小鼠的CDAA饮食中的炎症细胞因子，导致纳什的改善[26］．这些发现表明枯ffer细胞在脂肪性肝炎的发展中起着关键作用。另一方面，Kupffer细胞在HF饮食模型(一种简单的脂肪变性模型)中的作用更为复杂。然而，大多数报告显示，耗竭库普弗细胞可改善脂肪变性[59-62，一份报告显示了相反的效果[63］．这种差异可能部分取决于耗尽Kupffer细胞的方法。Clodronate脂质体用于通过静脉注射渗透Kupffer细胞[61或腹腔注射[62那63］．静脉注射选择性地耗尽Kupffer细胞和/或脾癌细胞，而不是内脏脂肪巨噬细胞，而腹膜内注射会影响Kupffer细胞和内脏脂肪巨噬细胞[23那64］．脂肪组织巨噬细胞在HF饮食模型中激活[63]并释放各种调解器，如TNFα.和IL-6影响胰岛素信号传导和脂质代谢。这些介质可以进一步激活Kupffer细胞，并有助于脂肪变性。尽管进一步研究是确定脂肪组织巨噬细胞在NAFLD发育中的作用的过程，但很明显，Kupffer细胞在NAFLD的发育中是重要的。

6.NF -κ..B在NAFLD激活

转录因子NF-的激活κ..B是TLR-MyD88信号转导的下游靶点，对免疫细胞的炎症反应至关重要，是NAFLD发展的关键[10那11］．在NAFLD患者及NAFLD动物模型中，NF-κ..B活化见于肝细胞，包括肝细胞、肝星状细胞和枯ffer细胞[23］．肝细胞对TLR配体的反应最小，提示其他介质激活NF-κ..b在肝细胞[23那65］．例如,肿瘤坏死因子α.和IL-1β激活NF -κ..b在肝细胞[26那66］．另一方面，TLR配体直接激活NF-B在枯否细胞中。TLR信号通过NF-触发Kupffer细胞产生炎症因子和趋化因子κ..B激活(26那67］．IKK.β激活NF-κ..B通过I的磷酸化和随后的降解κ..-b，NF-的基本抑制剂κ..B. IKK的具体删除β在髓样细胞(包括巨噬细胞)中抑制炎症细胞因子的产生，从而防止HF饮食引起的全身胰岛素抵抗[68］．

目前尚不清楚nf-κ..肝细胞中B的活化导致脂肪变性。Hepatocyte-specific IKKβ过度表达诱发脂肪变性[69］．相比之下,NF -κ..肝细胞中B基本调节因子(NEMO)缺乏导致自发性脂肪性肝炎[70］．Nemo缺乏完全阻止NF-κ..B激活，表明NF-κ..肝细胞中B的活化不是脂肪变性的主要原因。我们和其他人最近证明，肝细胞在TNF作用下会增加其脂质含量α.和IL-1β［26那71］．在那个过程中，TNFα.和IL-1β激活NF -κ..b在正常的肝细胞中。另一方面，nf-κ..b由tnf激活α.和IL-1β在脂质升起的肝细胞中钝了[26］．NF -κ..肝细胞中B细胞的活化可能仅在肝内脂质积累的初始阶段需要。不管NF -κ..B在肝细胞特异性IKK中，肝细胞中的肝细胞中肝细胞浸润和F4 / 80的表达，巨噬细胞的标记物增加β过表达小鼠和肝细胞特异性的Nemo缺陷小鼠[69那70］．这些数据进一步支持了NF-的概念κ..B免疫细胞的激活是NAFLD发展的关键事件。

7.JNK在NAFLD中的激活

TLR-MyD88信号通路激活JNK，是丝裂原活化蛋白激酶的成员。JNK是NAFLD发病机制中一个有吸引力的靶点，因为JNK激活在肥胖和胰岛素抵抗的发展中起着核心作用[72］．在患有NASH的患者和动物中，JNK在肝脏中被激活，而JNK在免疫细胞中的激活导致炎症细胞因子的产生[22］．目前的研究正在分析JNK亚型，即JNK1和JNK2在包括NAFLD在内的代谢综合征发展中的独特作用。JNK1在两种不同的NAFLD模型中促进脂肪变性和炎症[73］．相比之下，缺乏JNK2促进肝损伤[74］．然而，必须指出JNKs在肝细胞和枯ffer细胞中的作用是不同的;JNK在肝细胞中的激活参与细胞死亡和胰岛素信号传导，而JNK在Kupffer细胞中的激活则诱导炎症细胞因子的产生。最近，我们和其他人已经证明了造血细胞在代谢综合征(包括NASH)发展中的作用[22那75］．通过移栽缺乏JNK1或JNK2进入WT小鼠的嵌合小鼠产生的嵌合小鼠的结果表明，造血细胞中的JNK1通过产生炎性细胞因子而有助于开发代谢综合征。因此，包括Kupffer细胞和募集的巨噬细胞在内的造血细胞在NAFLD的发育中起着枢轴作用。另一方面，肝细胞中的JNK参与细胞死亡和胰岛素信号传导。因此，JNK在NAFLD中的多个步骤中扮演多个角色。

8.炎症细胞因子与NAFLD

炎症细胞因子是NAFLD发展中的重要介质。在炎症细胞因子中，TNFα.和IL-1β具有免疫调节、细胞分化、增殖、凋亡、能量代谢等多种功能。TNF的表达α.和IL-1β在NAFLD患者和动物模型中增加[76-79］．相比之下，大多数tlr缺陷的小鼠TNF水平下降α.和IL-1βNAFLD模型的水平[20.那26］．

肿瘤坏死因子α.水平在肝脏，脂肪组织和NAFLD患者的血清中增加[76那77］．在NAFLD患者的肝脏中，TNF受体的表达也增加了[77］．缺乏TNF受体1和2型缺乏的小鼠证明了纳什饮食模型中的脂肪变性，炎症和肝纤维化[80]，表明TNF受体信号传导有助于NAFLD的发展。到目前为止，几种TNF机制α.-介导的功能:(1)胰岛素抵抗，(2)脂肪组织脂肪酸的释放，(3)肝细胞脂质内流和外流的调节，和(4)肝细胞死亡。肿瘤坏死因子α.通过抑制胰岛素受体、胰岛素受体底物-1和GLUT4的表达来影响胰岛素信号[80]，并通过SOCS-3的表达。由于胰岛素抵抗，FFA和葡萄糖摄取被抑制在脂肪细胞中，而胰岛素水平增加促进FFA通量进入肝细胞和肝脂肪生成[81］．此外，TNF.α.通过促进脂肪解，导致胰岛素抗性，从脂肪组织增加脂肪酸释放。除了胰岛素信号和FFA代谢，TNF之外α.通过诱导LDL受体的表达和抑制胆固醇外流，促进胆固醇在肝细胞内的积聚[71］．因此，TNF.α.促进肝细胞诱导胰岛素抵抗，增加FFA水平和细胞脂质保留的肝细胞中的脂质积累。脂质积累的肝细胞易受各种刺激（如TNF）α.．NASH患者常发生肝细胞凋亡和坏死。肿瘤坏死因子α.在正常肝细胞中，单独的刺激并不会导致细胞死亡，因为TNFα.诱导NF-的上调κ..b相关抗凋亡基因[66］．然而，在TNF存在的情况下，脂代谢受损会导致肝细胞凋亡α.．含有脂质的肝细胞增加了对TNF的易感性α.诱导的细胞死亡[82那83］．游离胆固醇在肝细胞内积聚，耗尽线粒体谷胱甘肽。这诱导肝细胞中ROS的生成，然后引发细胞死亡信号[82］．此外，脂肪累积的肝细胞增加ASK-1和JNK的表达响应TNFα.［83，导致细胞死亡。这些发现表明TNFα.在NAFLD发生发展过程中脂质代谢和肝细胞死亡中发挥重要作用。

增加IL-1β被认为是代谢综合征的危险因素[84］．实际上，IL-1的表达β它的受体在患有II型糖尿病的肥胖患者的脂肪组织中增加[78那79］．IL-1的单核苷酸多态性β，可能升高IL-1β，在代谢综合征患者中经常观察到包括动脉粥样硬化的患者[85那86[纳什[87］．除了这些发现，封锁IL-1β降低了动物模型中动脉粥样硬化和胰岛素敏感性的严重程度[88那89］．HF饲料喂养是肥胖和肝脂肪变性的饲料模型，导致IL-1受体拮抗剂缺陷小鼠发生严重的脂肪性肝炎[90，提示IL-1β在纳什均衡中扮演重要角色。IL-1的功能β如下：（1）肝细胞中的脂质积累[26那71]，(2)肝细胞死亡[26]，(3)肝星状细胞的活化[26那57那58］．IL-1β通过激活PPAR来促进肝脏脂肪变性α.［62酰基甘油酰基转移酶2，一种将双甘油酯转化为甘油三酯的酶[26］．此外,il - 1β在脂质积聚的肝细胞中促进细胞死亡。在IL-1时β刺激，抗凋亡基因在正常肝细胞中上调。相反，在IL-1处理的脂质聚集的肝细胞中诱导了诸如Bax的促凋亡基因β［26］．IL-1β诱导一氧化氮的产生，在超氧自由基存在下产生过氧亚硝酸盐，从而诱导肝细胞损伤。在NAFLD中，自由基由β- NASH大鼠FFAs和一氧化氮代谢物的过氧化作用增加[91，可进一步促进肝损伤。此外,il - 1β通过激活肝星状细胞来促进肝纤维化[26那57那58］．IL-1β诱导TIMP-1和TGF的表达β在肝星状细胞中。我们已经表明，IL-1R缺陷的小鼠对CDAA饮食诱导的肝纤维化有抗性[26］．因此,il - 1β是NAFLD发生的重要因素。

9.趋化因子和非酒精性脂肪肝

由TLR刺激强烈诱导的趋化因子在包括NAFLD在内的代谢综合征的发生发展中发挥重要作用。TLR4-和myd88缺陷小鼠对代谢综合征有抵抗，与野生型小鼠相比，它们显示出减少的趋化因子生成[39那40］．MCP-1水平在遗传性肥胖糖尿病小鼠(db/db)和HF饮食喂养小鼠中升高。这表明MCP-1及其受体CCR2与包括肥胖相关脂肪变性在内的代谢综合征有关[92-95］．事实上，过表达MCP-1的转基因小鼠表现出胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性以及脂肪组织中巨噬细胞浸润。相比之下，MCP-1或ccr2缺陷小鼠可减轻HF饮食诱导的脂肪变性和巨噬细胞浸润。在这些小鼠中，炎症细胞因子的产生减少，这可以改善脂肪性肝炎。此外，使用CCR2拮抗剂可改善胰岛素抵抗。临床研究也表明，脂肪组织中的MCP-1水平与BMI呈正相关，2型糖尿病患者的血清MCP-1水平高于非糖尿病患者[96］．

除了巨噬细胞募集外，MCP-1除了增加脂质合成和抑制来自肝细胞的脂质流出的肝脏脂质积累促进肝脂积累[97］．MCP-1增加了Pepck水平，导致De Novo脂肪生成。MCP-1降低Apob的分泌，抑制脂生效。由于肝细胞不表达CCR2，因此肝细胞可以利用其他受体，例如CCR7和CCR8作为MCP-1的受体。因此，MCP-1通过巨噬细胞募集和直接在肝细胞上调节脂质代谢。

10.视角

本文综述了TLR及其下游分子在NAFLD发展中的作用，表明TLR信号介导了脂肪变性、炎症和纤维化。因此，tlr及其下游分子的调控是NAFLD特别是NASH治疗的潜在靶点。几种TNF的拮抗剂α.，IL-1β，CCR2用于NAFLD Animal Models [89那93那98-101］．在未来，这些药物可能成为治疗人类NAFLD的新工具。除了阻断TLR信号外，控制TLR配体是NAFLD治疗的另一种选择。益生菌可能抑制肠道有害细菌的生长和肠道内TLR配体的生成。因此，肝脏中TLR配体的暴露可能会减少。益生菌对NAFLD动物模型的有益作用已有报道[98那102那103］．由于益生菌对人体的不良反应很小，因此需要进行足够规模和方法的随机临床试验来评估在NAFLD患者中使用益生菌的益处。

TLR在NAFLD开发中的多个步骤中和许多肝细胞中发挥多种作用。在本次审查中，我们专注于在Kupffer细胞中产生在NAFLD中的关键调解器的TLR信令。其他常驻肝细胞和募集的免疫细胞也产生许多介质，其调节NAFLD的状态响应TLR配体（图1）.因此，更好地理解TLR信令将为NAFLD的管理和预防提供新的洞察。

缩写

CCR:	C-C趋化因子受体
CDAA：	胆碱缺乏氨基酸定义
CSAA:	确定胆碱补充氨基酸
FFA:	游离脂肪酸
心力衰竭:	高脂肪
HOMA-IR：	胰岛素抵抗的稳态模型评估
IL：	白介素
IL-1R:	il - 1受体
JNK：	C-Jun N-末端激酶
有限合伙人:	脂多糖
背景:	蛋氨酸和胆碱缺陷
MCP-1:	单核细胞化学蛋白-1
非酒精性脂肪肝:	非酒精性脂肪性肝病
纳什：	非酒精性脂肪肝炎
NEMO：	NF -κ..B必不可少的调制器
NF -κ..B：	核转录因子κ..B.
肿瘤坏死因子:	肿瘤坏死因子
TLR:	Toll样受体
WT:	野生型。

利益冲突

对所有作者披露利益冲突。

致谢

本研究由Takeda Science Foundation（K.Miura）和JSPS（科学研究（C）的辅助辅助者）支持（K.Miura）。

参考

1. F. Marra, A. gastalelli, G. Svegliati Baroni, G. Tell，和C. Tiribelli，“非酒精性脂肪性肝炎进展的分子基础和机制，”分子医学发展趋势第14卷第2期2，第72-81页，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
2. J.Ludwig，T.Viggiano，D.B.CGILL和B.J.OTT，“非酒精性脱脂性。梅奥诊所与迄今为止无名疾病的体验，“梅奥诊所程序，第55卷，第55期7，pp。434-438,980。查看在：谷歌学术搜索
3. M. Hilden, P. Christoffersen, E. Juhl，和J. B. Dalgaard，“对503名连续发生的致命交通事故的‘正常’人群的肝脏组织学检查，”斯堪的纳维亚胃肠病学杂志，第12卷，第2期5，pp。593-597，1977。查看在：谷歌学术搜索
4. H. Nomura，S. Kashiwagi，J. Hayashi，W.Kajiyama，S. Tani和M. Goto，“日本冲绳一般人群脂肪肝患病率”，“日本医学杂志，卷。27，不。2，pp。142-149,1988。查看在：谷歌学术搜索
5. S. Bellentani，G. Saccoccio，F.Masutti等，“意大利北部肝硬化的患病率和危险因素”，内科，卷。132，不。2，pp。112-117，2000。查看在：谷歌学术搜索
6. A. Koteish和A. M.Iehl，“脂肪变性的动物模型”肝病研讨会第21卷第2期1，pp。89-104,2001。查看在：谷歌学术搜索
7. M. W. Bradbury和P. D. Berk，《肝脏脂肪变性的脂质代谢》，肝病临床，第8卷，第2期3，页639 - 671,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
8. Q. M. Anstee和R. D. Goldin，“非酒精性脂肪性肝病和脂肪性肝炎的小鼠模型研究”，国际实验病理学杂志，第87卷，第2期1，页1 - 16,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
9. M. Bilzer, F. rogel，和A. L. Gerbes，《枯ffer细胞在宿主防御和肝脏疾病中的作用》，肝脏国际，卷。26，不。10，pp。1175-1186，2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
10. E. Seki和D. A. Brenner，《肝脏疾病中的toll样受体和适配器分子:更新》肝脏病学，第48卷，第48期1，页322-335,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
11. G. Baffy， " Kupffer细胞在非酒精性脂肪肝中的作用:新观点"肝脏病学杂志第51卷第1期1, pp. 212-223, 2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
12. D. N. Frank, A. L. St. Amand, R. A. Feldman, E. C. Boedeker, N. Harpaz, N. R. Pace，“人类炎症性肠病中微生物群落失衡的分子系统发育特征”，美国国家科学院学报，卷。104，没有。34，PP。13780-13785,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
13. J. K. DiBaise, H. Zhang, M. D. Crowell, R. Krajmalnik-Brown, G. A. Decker, B. E. Rittmann，“肠道微生物群及其与肥胖的可能关系”，梅奥诊所程序，第83卷，第83期4，页460 - 469,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
14. C. A. Tennyson和G. Friedman，“微生质学，肥胖和益生菌”《内分泌学、糖尿病和肥胖现状》，第15卷，第5期。5，页422-427,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
15. F. Bäckhed, H. Ding, T. Wang等人，“肠道微生物作为调节脂肪储存的环境因素，”美国国家科学院学报，第101卷，第1期。44，PP。15718-15723，2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
16. P. Brun，I. Castagliuolo，V. di Leo等，“肥胖小鼠的肠道渗透性增加：新的非酒精性脱脂性肝炎的发病机制的新证据，”美国生理学杂志第292期2、pp. 518 - g525, 2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
17. A. Santacruz, A. Marcos, J. Wärnberg等，“体重减轻和超重青少年肠道菌群组成之间的相互作用，”肥胖，第十七卷，第二期第10页，1906-1915,2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
18. N.Rarsen，F.K.Vogensen，F.W.W.J.Van den Berg等，“2型糖尿病的人类成年人的肠道微生物群不同于非糖尿病成年人，”《公共科学图书馆•综合》，卷。5，不。2，2010年e9085，2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
19. D. M.L.Tsukumo，M.A.Carvalho-Filho，J.B.C.C.C.Casvalheira等人。“Toll样受体4中的功能突变突变可防止饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗力”糖尿病第56期第8页，1986-1998,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
20. C. A. Rivera，P. Adegboyega，N.Van Rooijen，A.Goalicud，M. Allman和M. Wallace，“Toll样受体-4信号传导和Kupffer细胞在非酒精性脱脂性的发病机制中起着枢轴作用”肝脏病学杂志，卷。47，没有。4，pp。571-579，2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
21. A. Spruss，G. Kanuri，S.Wagnerberger，S. Haub，S. C. Bischoff和I. Bergheim，“Toll样受体4参与小鼠果糖诱导的肝硬化的发展”肝脏病学，第50卷，第5期。4，pp。1094-1104,2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
22. Y. Kodama，T. Kisseleva，K.Iwaisako等，“C-Jun N-末端激酶-1来自造血细胞介导肝脏脂肪变性的进展，对小鼠的剧死性和纤维化，”胃肠病学第137卷第1期4、1467 - 1477页。e5, 2009年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
23. E. Seki, S. De Minicis, C. H. Österreicher等，“TLR4增强TGF-β信号传导和肝纤维化，”自然医学，卷。13，不。11，pp。1324-1332,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
24. A. B. Imaeda，A. Watanabe，M.A.Auhail等，“乙酰氨基酚诱导的小鼠肝毒性依赖于TLR9和NALP3炎症”临床研究杂志，卷。119，没有。2，pp。305-314,2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
25. G. Szabo, A. Velayudham, L. Romics Jr，和P. Mandrekar，“小鼠中模式识别受体对非酒精性脂肪性肝炎的调节:toll样受体2和4的作用”酒精中毒:临床与实验研究，第29卷，第2期11，PP。140S-145S，2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
26. K. Miura, Y. Kodama, S. Inokuchi等，“toll样受体9通过诱导白细胞介素-1促进脂肪性肝炎β在老鼠中，“胃肠病学，第139卷，第139期1,页323 - 334。e7, 2010年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
27. I. Pappo, H. Becovier, E. M. Berry，和H. R. Freund，“在大鼠全肠外营养期间，多粘菌素B减少盲肠菌群、TNF生成和肝脏脂肪变性，”外科研究杂志第51卷第1期2，pp。106-112,1991。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
28. I. Pappo，H.Bercovier，E.M.Berry，Y.Aviv，R.Ballily和H. R.R.Fund，“Polymyxin B通过其抗菌活性降低了全肠胃外营养相关的肝脏脂肪，并通过阻断脂多糖的有害作用，”肠胃外和肠内营养杂志，第16卷，第5期。6，第529-532页，1992。查看在：谷歌学术搜索
29. E. J.Denick，J.Fisler和D. Johnson，“肠旁路预防和甲硝唑逆转后的肝脏脂肪，无论蛋白质 - 卡路里营养不良，胃肠病学，第82卷，第2期3，页535-548,1982。查看在：谷歌学术搜索
30. P. D. Cani, J. Amar, M. A. Iglesias等，“代谢性内毒素血症引发肥胖和胰岛素抵抗，”糖尿病第56期7，页1761-1772,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
31. H. Kudo，T. Takahara，Y. Yata，K.Kawai，W.张和T.Sugiyama，脂多糖触发TNF-α.小鼠非酒精性脂肪性肝炎模型中诱导的肝细胞凋亡肝脏病学杂志第51卷第1期1，pp。168-175,2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
32. J. C. Mathison和R. J. Ulevitch，“兔静脉注射脂多糖的清除、组织分布和细胞定位”，免疫学杂志，卷。123，没有。5，pp。2133-2143，1979。查看在：谷歌学术搜索
33. D. J. Ruiter，J.Van der Meulen和A. Brouwer，“静脉注射后内毒素的肝细胞吸收”，“实验室调查，卷。45，不。1，pp。38-45,1981。查看在：谷歌学术搜索
34. T. Kawai和S. Akira，“tlr、rlr和nrs在病原体识别中的作用”，国际免疫学第21卷第2期4，第317-337页，2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
35. C. Guarner, J. M. González-Navajas, E. Sánchez等，“CCl诱导的肝硬化腹水大鼠血液中细菌DNA的检测代表了细菌易位的发作，”肝脏病学，第44卷，第5期。3，pp。633-639,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
36. R.Francés，P. Zapater，J.M.González-Navajas等，“肝硬化患者的细菌DNA与自发细菌腹膜炎患者建立的可溶性免疫应答，”肝脏病学，卷。47，没有。3，pp。978-985，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
37. a . M. Caricilli, P. H. Nascimento, J. R. Pauli等人，“抑制toll样受体2的表达改善了高脂肪饮食小鼠肌肉和白色脂肪组织中的胰岛素敏感性和信号传导。”内分泌学杂志》，卷。199，没有。3，pp。399-406，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
38. R. W. Hemes和C.W.Smith，“TLR2对于鼠模型中的饮食诱导的代谢综合征至关重要，”FASEB Journal.，第24卷，第2期3，页731-739,2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
39. H.BjörkBacka，V.V.Kunjathoro，K.J. Moore等人，“MyD88-Null小鼠的动脉粥样硬化降低，血清胆固醇水平升高至先天免疫信号传导途径的激活”自然医学，卷。10，不。4，PP。416-421,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
40. K.S.Michelsen，M.H.Wong，P.K.Shah等，“缺乏Toll样受体4或骨髓分化因子88减少动脉粥样硬化，并改变了载脂蛋白缺乏的小鼠中的斑块表型，”美国国家科学院学报，第101卷，第1期。29，第10679-10684页，2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
41. T. Hirotani，M. Yamamoto，Y.Kumagai等，“通过MyD88和Toll / IL-1结构域的脂多糖诱导基因的调节诱导IFN-β，“生物化学和生物物理研究通信，第328卷，第328号2, 2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
42. W. E. Naugler，T.Sakurai，S.Kim等人，肝癌的性别差异是由于MyD88依赖的IL-6生产中的性别差异，“科学第317期第2页，2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
43. J. J. Senn，“toll样受体2对于肌管中棕榈酸盐诱导的胰岛素抵抗的发展至关重要。”生物化学杂志，卷。281，不。37，PP。26865-26875,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
44. H. Shi, M. V. Kokoeva, K. Inouye, I. Tzameli, H. Yin, and J. S. Flier，“TLR4联系先天免疫和脂肪酸诱导的胰岛素抵抗”，临床研究杂志，卷。116，没有。11，PP。3015-3025,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
45. A. Watanabe，A. Hashmi，D. A. Gomes等，“凋亡肝细胞DNA通过Toll样受体9抑制肝星状细胞趋化性，”肝脏病学，卷。46，没有。5，PP。1509-1518,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
46. “细菌内毒素通过toll样受体4和细胞外信号调节激酶途径刺激脂肪分解，”生物化学杂志第284期9, pp. 5915-5926, 2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
47. I. T. de Almeida, H. Cortez-Pinto, G. Fidalgo, D. Rodrigues，和M. E. Camilo，“人类非酒精性脂肪性肝炎的血浆总脂肪酸和游离脂肪酸组成”，临床营养第21卷第2期3，第219-223,2002。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
48. A. Schaeffler, P. Gross, R. Buettner等人，“脂肪酸诱导的toll样受体-4/核因子-κ..B adipocytes中的途径将营养信号与先天免疫联系，“免疫学，卷。126，没有。2，pp。233-245,2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
49. C. Erridge和N. J. Samani，“饱和脂肪酸并不直接刺激toll样受体信号，”动脉硬化，血栓形成和血管生物学，第29卷，第2期第11页，1944-1949,2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
50. A. C. E. Vreugdenhil, C. H. Rousseau, t . Hartung, J. W. M. Greve, C. Van 't Veer, and W. A. burman，“脂多糖结合蛋白通过乳脂微粒介导脂多糖解毒”，免疫学杂志第170卷3，第1399-1405页，2003。查看在：谷歌学术搜索
51. S. Ghoshal, J. Witta, J. Zhong, W. de Villiers, E. Eckhardt，“乳糜微粒促进脂多糖的肠道吸收”，脂质研究杂志，第50卷，第5期。第1页，90-97,2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
52. Y.Imai，K.Kuba，G.G.Neely等人，“鉴定氧化应激和收费受体4信号传导作为急性肺损伤的关键途径”细胞，卷。133，不。2，pp。235-249,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
53. A. Tsung, J. R. Klune, X. Zhang等，“肝缺血诱导的HMGB1释放涉及toll样受体4依赖的活性氧产生和钙介导的信号转导，”实验医学杂志，卷。204，没有。12，pp。2913-2923,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
54. K.J.Stacey，G. R. Young，F.Clark等，“脊椎动物DNA缺乏免疫刺激活性的分子基础”免疫学杂志第170卷7，pp。3614-3620，2003。查看在：谷歌学术搜索
55. A.Takaoka，Z.Wang，M.K.Choi等，“DAI（DLM-1 / ZBP1）是一种细胞溶质DNA传感器和先天免疫应答的激活剂”，“自然，卷。448，没有。7152，pp。501-505,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
56. D. A. Muruve, V. Pétrilli, A. K. Zaiss等人，“炎症小体识别胞质微生物和宿主DNA，并触发先天免疫反应，”自然第452期7183页，103-107,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
57. H. Aoki, H. Ohnishi, K. Hama等，“TGF-之间的自分泌循环β₁和IL-1β通过鼠胰腺星状细胞中的Smad3和Erk依赖性途径，“美国生理学杂志，卷。290，没有。4，PP。C1100-C1108,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
58. “白细胞介素-1 β在肝星状细胞中上调组织抑制因子或基质金属蛋白酶-1 mRNA及c-jun n-末端激酶和p38的磷酸化”，世界胃肠学杂志，第12卷，第2期9，第1392-1396页，2006。查看在：谷歌学术搜索
59. A. M. Neyrinck, P. D. Cani, E. M. Dewulf, F. De Backer, L. B. Bindels, and N. M. Delzenne，“Kupffer细胞在饮食诱导的糖尿病和肥胖管理中的关键作用”，生物化学和生物物理研究通信，卷。385，没有。3，pp。351-356,2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
60. W. Huang, A. Metlakunta, N. dedeousis等，“耗尽肝枯ffer细胞可防止饮食诱导的肝脂肪变性和胰岛素抵抗的发展”，糖尿病，卷。59，没有。2，pp。347-357，2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
61. N. Lanthier, O. Molendi-Coste, Y. Horsmans, N. Van Rooijen, P. D. Cani, and I. a . Leclercq，“Kupffer细胞激活是肝脏胰岛素抵抗的一个因果因素”，美国生理学杂志第298卷1, pp. G107-G116, 2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
62. R. Stienstra，F.沙特勒，C. Duval等，“Kupffer细胞通过白细胞介素-1促进肝脏脂肪变性β-依赖抑制过氧化物酶体增殖物激活受体α.活动”,肝脏病学第51卷第1期2，页511-522,2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
63. A. H. Clementi, A. M. Gaudy, N. van Rooijen, R. H. Pierce和R. A. Mooney，“饮食诱导的肥胖中Kupffer细胞的丢失与肝脏脂肪变性、STAT3信号和胰岛素信号的进一步减少有关。”生物化学与生物物理学，卷。1792年，没有。11，pp。1062-1072，2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
64. N. Lanthier, Y. horsman, and I. A. Leclercq，《氯膦酸脂质体:注射部位不相同》，肝脏病学第51卷第1期2，pp。721-722，2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
65. M. Isogawa, M. D. Robek, Y. Furuichi, and F. V. Chisari，“toll样受体信号在体内抑制乙肝病毒复制”，病毒学杂志，卷。79，没有。11，PP。7269-7272，2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
66. K. Taura, K. Miura, B. Schnabl, Y. Osawa, D. A. Brenner，“通过Mcl-1稳定在tnf诱导的肝细胞凋亡中的抗凋亡作用”，胃肠病学，卷。136，没有。4，pp。1423-1434,2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
67. F. Marra，“NF-的选择性抑制κ..B在库普弗细胞:好的，但不是所有的。胆量，第58卷，第2期12, pp. 1581-1582, 2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
68. M.C.Arkan，A.L.Hevener，F. R.Greten等，“Ikk-β炎症与肥胖诱导的胰岛素抵抗有关，”自然医学，第11卷，第5期。2，页191-198,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
69. D. Cai, M. Yuan, D. F. Frantz等，“肝脏IKK-激活引起的局部和全身胰岛素抵抗β和NF -κ..B，“自然医学，第11卷，第5期。2，页183-190,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
70. T. Luedde, N. Beraza, V. Kotsikoris等，“NEMO/IKK的缺失γ.肝实质细胞引起脂肪肝和肝细胞癌癌细胞，第11卷，第5期。2，页119 - 132,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
71. Ma K. L.， X. Z. Ruan, S. H. Powis, Y. Chen, J. F. Moorhead, Z. Varghese，“炎症应激加重了载脂蛋白E敲除小鼠肝细胞和脂肪肝的脂质积聚，”肝脏病学，第48卷，第48期3，pp。770-781,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
72. J. Hirosumi, G. Tuncman, L. Chang等，“JNK在肥胖和胰岛素抵抗中的中心作用，”自然第420卷第2期2002年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
73. J. M. Schattenberg, R. Singh, Y. Wang等人，“JNK1而不是JNK2促进小鼠脂肪性肝炎的发展，”肝脏病学号，第43卷。1，页163-172,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
74. R. Singh，Y. Wang，Y. Xiang，K.E.Tanaka，W.A.Ata，和M.J.Czaja，“JNK1和JNK2抑制的差异效应对小鼠脱离肝炎和胰岛素抵抗”肝脏病学，第49卷，第49期。1, pp. 87-96, 2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
75. G. Solinas, C. Vilcu, J. G. Neels等，“造血源性细胞中的JNK1有助于饮食诱导的炎症和胰岛素抵抗，而不影响肥胖。”细胞新陈代谢，第6卷，第2期5、第1 - 2页，2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
76. G. S. Hotamisligil, N. S. Shargill, B. M. Spiegelman，“肿瘤坏死因子-的脂肪表达α.:直接作用于肥胖相关的胰岛素抵抗，”科学，卷。259，不。5091，PP。87-91,1993。查看在：谷歌学术搜索
77. J. M. Hui, A. Hodge, G. C. Farrell, J. G. Kench, A. Kriketos，和J. George，“NASH中的胰岛素抵抗:TNF-α.或脂肪蛋白？“肝脏病学，第40卷，第5期。1，页46-54,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
78. U. Salmenniemi, E. Ruotsalainen, J. Pihlajamäki等，“代谢综合征患者葡萄糖和能量代谢的多种异常，以及脂联素、细胞因子和粘附分子水平的协调变化。”循环号，第110卷。25，页3842-3848,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
79. C. E.Juge-Aubry，E. Somm，R.Chicheportiche等，“白细胞介素（IL）-1，干扰素的调节作用 -β，以及IL-4对人类脂肪组织产生IL-1受体拮抗剂的影响，”临床内分泌与代谢杂志，卷。89，没有。6，PP。2652-2658,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
80. K. Tomita, G. Tamiya, S. Ando等，“肿瘤坏死因子α.通过激活Kupffer细胞的信号在小鼠非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化中起着重要作用。”胆量，第55卷，第55期3，页415-424,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
81. W. P. Cawthorn和J. K. Sethi，“TNF-α.和脂肪细胞生物学,”2月的信，卷。582，没有。1，pp。117-131,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
82. M. Marí， F. Caballero, A. Colell等人，“线粒体游离胆固醇负荷对TNF-和fas介导的脂肪性肝炎致敏，”细胞新陈代谢，卷。4，不。3，pp。185-198,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
83. Zhang W.， H. Kudo, K. Kawai等，“肿瘤坏死因子-α.加速非酒精性脂肪肝小鼠模型脂肪变性肝细胞凋亡生物化学和生物物理研究通信第391期4，第1731-1736页，2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
84. J. Jager, T. Grémeaux, M. Cormont, Y. Le Marchand-Brustel, J. F. Tanti，《白细胞介素-1》β通过下调胰岛素受体底物-1的表达，诱导脂肪细胞的胰岛素抵抗内分泌学第一四八卷第一百四十八期1，页241-251,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
85. K. Oda, N. Tanaka, T. Arai等，“促炎和抗炎细胞因子基因多态性与动脉粥样硬化易感性:对1503例连续尸检病例的病理研究”，人类分子遗传学，第16卷，第5期。6，页592-599,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
86. J. Shen，D.K.Arnett，J.M. Peacock等，“Interehingin1β遗传多态性与多不饱和脂肪酸相互作用，以调节代谢综合征的风险，”营养学杂志》第137卷第1期8，pp。1846-1851,2007。查看在：谷歌学术搜索
87. Y. Nozaki，T. Saibara，Y.Nemoto等，“白细胞介素-1的多态性β和β日本非酒精性脂肪性肝炎患者的3-肾上腺素能受体酒精中毒:临床与实验研究，卷。28，不。8，pp。106s-110s，2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
88. H. Kirii, T. Niwa, Y. Yamada等，“缺乏白细胞介素-1ß可降低载脂蛋白缺陷小鼠动脉粥样硬化的严重程度。”动脉硬化，血栓形成和血管生物学，第23卷，第2期。4，页656 - 660,2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
89. O. Osborn，S. Blubell，M. Sanchez-Alavez，D. Salomon，H.克和T.Bartfai，用白细胞介素1β抗体治疗改善了饮食肥胖症的血糖控制，“细胞因子，第44卷，第5期。1，页141-148,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
90. K. Isoda, S. Sawada, M. Ayaori等，“白细胞介素-1受体拮抗剂缺乏恶化高胆固醇血症小鼠的脂肪肝和胆固醇代谢”，生物化学杂志第280卷8，页7002 - 7009,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
91. K. Fujita, Y. Nozaki, M. Yoneda等，“一氧化氮在胆碱缺乏、l-氨基酸确定的饮食喂养大鼠模型中非酒精性脂肪性肝炎的发展/进展中起着关键作用，”酒精中毒:临床与实验研究，卷。34，不。1，pp。S18-S24，2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
92. S. P. Weisberg, D. McCann, M. Desai, M. Rosenbaum, R. L. Leibel, and A. W. Ferrante，“肥胖与脂肪组织中的巨噬细胞积累有关”临床研究杂志，第112卷，第112期。12，页1796-1808,2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
93. S.P.Weisberg，D. Hunter，R. Huber等，“CCR2调节高脂饲料的炎症和代谢效果，”临床研究杂志，卷。116，没有。1，pp。115-124，2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
94. H. Kanda, S. Tateya, Y. Tamori等，“MCP-1有助于巨噬细胞浸润到脂肪组织，胰岛素抵抗和肥胖中的肝脏脂肪变性，”临床研究杂志，卷。116，没有。6，PP。1494-1505,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
95. A. E. Obstfeld, E. Sugaru, M. Thearle等，“C-C趋化因子受体2 (CCR2)调节髓样细胞的肝脏募集，促进肥胖诱导的肝脏脂肪变性。”糖尿病，卷。59，没有。4，pp。916-925，2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
96. M.R.Chacón，J.M.Fernández-Real，C.Charart等，“单核细胞化学蛋白-1肥胖症和2型糖尿病。胰岛素敏感性研究，“肥胖，第15卷，第5期。3，页664-672,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
97. S. Clément, C. Juge-Aubry, A. Sgroi等，“脂肪组织分泌的单核细胞趋化蛋白-1诱导肝细胞中脂质直接积累，”肝脏病学，第48卷，第48期3，pp。799-807，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
98. “抗肿瘤坏死因子(TNF)的益生菌和抗体抑制炎症活性，改善非酒精性脂肪肝，”肝脏病学，第37卷，第2期2，页343-350,2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
99. I. Pappo, H. Bercovier, E. Berry, R. Gallilly, E. Feigin，和H. R. Freund，“抗肿瘤坏死因子抗体减少大鼠全肠外营养和肠休息期间的肝脂肪变性”，肠胃外和肠内营养杂志第19卷第2期1，第80-82页，1995。查看在：谷歌学术搜索
100. R. Barbuio，M. Milanski，M.B.Bertolo，M. J. Saad和L.A.Velloso，“富昔替昔单抗逆转脂肪变性并改善肝脏肝脏的胰岛素信号转导，喂养高脂饮食的大鼠肝脏。内分泌学杂志》第194卷。3，页539 - 550,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
101. S. J. Yang，H.B.S.C.Koureger，H.C.Kadouh和P.F.上身，“趋化因子（C-C硅酰基）配体2 /趋化因子（C-C基质）受体2途径在肝脏脂肪变性和脂肪术的小鼠模型中衰减高血糖和炎症”Diabetologia，卷。52，没有。5，pp。972-981,2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
102. F. Lirussi, E. Mastropasqua, S. Orando和R. Orlando，“益生菌治疗非酒精性脂肪肝和/或脂肪性肝炎”，Cochrane系统评论数据库,没有。1，文章CD005165, 2007。查看在：谷歌学术搜索
103. a . Velayudham, a . Dolganiuc, M. Ellis等人，“VSL#3益生菌治疗减轻小鼠饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎模型的纤维化，而不改变脂肪性肝炎。”肝脏病学，第49卷，第49期。3，pp。989-997，2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权所有©2010 Kouichi Miura等。这是分布下的开放式访问文章知识共享署名许可协议如果正确引用了原始工作，则允许在任何媒体中的不受限制使用，分发和再现。