GRP 胃肠病学研究和实践 1687 - 630 x 1687 - 6121 Hindawi出版公司 362847年 10.1155 / 2010/362847 362847年 评论文章 toll样受体的作用及其下游分子在非酒精性脂肪肝病的发展 三浦 Kouichi 1 塞其 Ekihiro 2 吴建 Hirohide 1 布伦纳 大卫。 2 Crispe 伊恩·尼古拉斯 1 胃肠病学和神经学 秋田犬大学医学院毕业 1-1-1本州Akita-shi 秋田犬010 - 8543 日本 akita-u.ac.jp 2 医学系的 医学院的 加州大学圣地亚哥分校 9500年吉尔曼开车,拉霍亚,CA 92093 美国 ucsd.edu 2010年 23 12 2010年 2010年 11 04 2010年 28 10 2010年 15 12 2010年 2010年 版权©2010 Kouichi三浦等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

激活先天免疫与肝脏疾病的发展,包括非酒精脂肪肝(NAFLD)。在先天免疫系统中,toll样受体(通常)传感器识别细菌和病毒组件如脂多糖、细菌的DNA,肽聚糖。最近的数据表明,肝脏是暴露在高负载的TLR配体由于细菌过度生长和在非酒精性脂肪肝肠道通透性增加。根据这些TLR配体,刺激肝免疫细胞产生各种介质参与宿主防御。另一方面,这些介质改变脂质代谢,胰岛素信号和细胞生存。事实上,一些老鼠TLR-deficient演示较小程度的非酒精性脂肪肝虽然TLR配体增加。本文将突出TLR的最近研究进展及其下游信号分子在非酒精性脂肪肝的发展。

 1。介绍

非酒精性脂肪变性是代谢综合征的一个组成部分,与胰岛素抵抗和肥胖的人经常有脂肪肝 1]。虽然脂肪变性是一个良性肝脏疾病,脂肪变性的一个子集包括进行性肝病,nonalcohol肝病(纳什),导致肝硬化和肝癌。1980年,路德维格等人提出了“纳什”的概念,肝病无过量饮酒史( 2]。目前,“非酒精性脂肪肝病(NAFLD)”更为广泛使用,因为它是困难的在早期诊断纳什没有组织学检查。因此,非酒精性脂肪肝包括一系列的疾病从简单的脂肪变性到先进的肝病和纤维化。自非酒精性脂肪肝已成为最常见的肝脏疾病,患病率约为14 - 24%的人口在发达国家( 3- - - - - - 5),非酒精性脂肪肝是一个日益严重的全球公共卫生问题。

肝脂肪变性发生在进口和脂质合成的数量超过出口或分解代谢在肝细胞( 6- - - - - - 8),包括(1)增加脂质输送到肝脏,(2)在肝细胞脂质吸收增加,(3)肝脏中脂肪从头合成,增加脂质出口(4)失败,(5)肝线粒体受损 β脂肪酸的氧化。脂肪变性存在于大多数患者胰岛素抵抗,表明功能障碍的胰岛素信号是与肝脏中过多的脂质积累密切相关。然而,肝脏炎症和顺向纤维化并不总是观察到在这些患者中,表明额外的因素是纳什的发展所需。

通常本文亮点的toll样受体)及其下游目标,包括炎性细胞因子和趋化因子,随着新兴因素非酒精性脂肪肝的发展。我们进一步审查核转录因子的作用 κB (NF - κB)和c-Jun n端激酶(物),非酒精性脂肪肝的关键中介TLR信号分子。因为肝常驻巨噬细胞,枯氏细胞,感知各种TLR配体和产生炎症介质通过NF - κB和/或物激活( 9- - - - - - 11),我们将关注在枯氏细胞TLR信号。

 2。Gut-Liver轴非酒精性脂肪肝的发展是一个重要的途径

肠道微生物群,由15000 - 35000种细菌,起到至关重要的作用在养分吸收和能量储存 12- - - - - - 14]。年轻的传统饲养老鼠有高出40%的身体脂肪和性腺的脂肪含量比无菌鼠高出47%,尽管传统饲养老鼠消耗更少的热量。此外,无菌老鼠表现出增加60%脂肪移植后2周内从传统饲养小鼠肠道微生物群 15),这表明肠道微生物群有助于营养的收购。特别是,肠道微生物群促进肠道吸收的单糖腔,新创肝脂肪生成的结果归纳( 15]。

除了营养收购,肠道微生物群是一个细菌来源的产品,如脂多糖(LPS),细菌DNA,和肽聚糖,送到肝脏门静脉。在非酒精性脂肪肝小鼠模型,观察到细菌过度繁殖与成分变化以及肠道通透性增加了减少紧密连接蛋白的表达,如ZO-1和occludin [ 16]。在人类肠道微生物群的构成,不同个体间有无糖尿病( 17, 18]。事实上,细菌传播组件是高架在非酒精性脂肪肝患者和动物模型( 19- - - - - - 22]。因此,肝细胞暴露于高负荷的细菌作为TLR配体的产品。由于TLR信号是一个关键途径产生炎性细胞因子和趋化因子,肠道微生物群的发展贡献非酒精性脂肪肝的TLR配体。

 3所示。通常与NAFLD有关

通常与肝脏疾病包括酒精性肝损伤、缺血/再灌注肝损伤、肝纤维化和肝癌症( 23, 24]。13中通常发现在哺乳动物中,TLR2 TLR4和TLR9识别在非酒精性脂肪肝的发展中发挥作用 20., 21, 25, 26]。到目前为止,没有可用的信息在其他通常在非酒精性脂肪肝的作用。结果表明TLR4基因改性的老鼠,TLR9识别信号促进NAFLD的进展。

几组表明TLR4信号恶化的非酒精性脂肪肝( 19- - - - - - 21]。TLR4是LPS受体,革兰氏阴性细菌细胞壁的一个组成部分。血清LPS水平增加患者的肝脂肪变性引起的全静脉营养或肠道绕过 27- - - - - - 29日]。抗生素治疗这些病人减弱脂肪变性与降低等离子体水平的有限合伙人( 27- - - - - - 29日]。循环有限合伙人在大多数动物模型水平升高引起的非酒精性脂肪肝的饮食,包括高脂肪饮食(高频),fructose-rich饮食,蛋氨酸/ choline-deficient (MCD)饮食,和choline-deficient氨基acid-defined (CDAA)饮食 19- - - - - - 22]。野生型小鼠(WT)美联储这些饮食显示严重的脂肪变性或肝病。相比之下,TLR4突变小鼠在这些饮食减少脂肪变性或肝病,尽管LPS水平相当于WT老鼠。即使在老鼠在标准实验室chow,持续皮下输注低剂量LPS导致肝脂肪变性,肝胰岛素抵抗,和肝体重增加 30.]。此外,腹腔内注射LPS加剧肝损伤在一个MCD饮食的老鼠 31日]。百分之八十的静脉注射lps分子检测在肝脏内20 - 30分钟( 32, 33]。这些数据表明,肝脏的主要目标是有限合伙人,和LPS-TLR4非酒精性脂肪肝的发展的关键途径。

TLR9识别信号对纳什的发展( 26]。TLR9识别识别DNA包含unmethylated-CpG主题中高度表达bacteria-derived DNA ( 34]。尽管细菌的DNA检测在血液和腹水晚期肝硬化患者( 35, 36),目前尚不清楚是否存在细菌的DNA在肝脏疾病的早期阶段以及细菌的DNA是否导致非酒精性脂肪肝。我们最近表明,血液中细菌DNA检测在小鼠模型的纳什,而细菌DNA结合TLR9识别导致肝病的发展( 26]。WT CDAA饮食的老鼠表现出严重的性脂肪肝与胰岛素抵抗。相比之下,TLR9-deficient老鼠少肝病即使细菌的DNA存在于血液( 26]。此外,TLR9-deficient老鼠证明减少胰岛素抵抗和纤维发生的反应( 26]。

TLR2在非酒精性脂肪肝的作用还没有得到充分的研究。TLR2识别组件等革兰氏阳性细菌细胞壁的肽聚糖和lipoteichoic酸( 34]。目前,没有研究表明增加TLR2配体在非酒精性脂肪肝,可能受限于当前的方法。封锁TLR2在高频信号防止胰岛素抵抗饮食小鼠( 37, 38]。相比之下,TLR2-deficient老鼠MCD饮食表现出相同程度的肝病,但更严重的肝病后有限合伙人的挑战相比WT老鼠( 25]。

MyD88是发展的一个关键分子代谢综合征包括非酒精性脂肪肝( 39, 40]。MyD88,适配器蛋白质通常TLR3除外,需要各种炎性细胞因子和趋化因子的表达( 41]。从代谢综合征包括动脉粥样硬化MyD88-deficient老鼠受到保护 39, 40)和胆管结扎或四氯化碳引起的肝损伤( 23, 42]。我们证明MyD88-deficient CDAA饮食的小鼠表现少性脂肪肝与胰岛素抵抗与WT老鼠( 26]。正如预期的那样,炎性细胞因子和纤维发生的因素也在MyD88-deficient显著抑制小鼠相比WT老鼠CDAA饮食( 26]。

 4所示。内源性TLR配体在非酒精性脂肪肝

无菌物品可能作为TLR配体;游离脂肪酸(远期运费协议)和变性宿主DNA激活TLR2, TLR4和TLR9识别 43- - - - - - 46]。例如,棕榈酸酯激活WT巨噬细胞而不是TLR4-deficient巨噬细胞( 44]。硬脂酸和棕榈酸,潜在的TLR4配体,富含膳食脂肪和循环远期运费协议升高患者非酒精性脂肪肝( 47]。这些数据表明TLR4与远期运费协议。另一方面,一些报道表明,远期运费协议不绑定到TLR4 [ 48, 49]。有限合伙人具有高度的亲和力乳糜微粒和脂肪酸等脂质,这表明污染有限合伙人的脂质可能实际的TLR4配体。TLR4虽然LPS-lipids复合物仍有亲和力,有限合伙人的毒性作用是减少( 50, 51]。因此,脂质作为内生TLR4配体的概念仍然悬而未决。TLR4也承认氧化磷脂( 52]和HMGB-1 [ 53]。到目前为止,还没有调查这些TLR4配体的作用在非酒精性脂肪肝。

变性宿主DNA是一个候选TLR9识别配位体在肝损伤。凋亡导致I型胶原蛋白和TGF肝细胞DNA β通过TLR9识别表达式在肝星状细胞( 45]。变性宿主DNA也刺激正弦内皮细胞产生白介素(IL) 1 β通过TLR9识别( 24]。在这些研究中,TLR9-deficient小鼠抗四氯化碳或acetaminophen-induced无菌肝损伤。如果凋亡宿主DNA功能TLR9识别配位,纳什肝脏不断暴露于TLR9识别配体在纳什因为肝细胞凋亡和坏死。然而,unmethylated CpG-motif在哺乳动物的dna是罕见( 54),宿主DNA被其他DNA传感器IFN-regulatory依赖DNA的激活剂等因素和inflammasome感觉胞质DNA TLR9-indendent方式( 55, 56]。尽管一些远期运费协议和变性宿主DNA TLR配体候选人有吸引力,进一步的调查是必要的,以确定这些无菌物质作为可靠的TLR配体在非酒精性脂肪肝。

 5。肝细胞感知TLR配体

肝脏是由各种类型的细胞,包括肝细胞、胆管上皮细胞、肝星状细胞、枯否细胞和正弦内皮细胞。据报道,大多数类型的肝细胞表达通常和生产各种炎症介质,以应对TLR配体( 10]。例如,肝星状细胞和正弦内皮细胞产生趋化因子和炎性细胞因子在回答TLR4配体( 23)和TLR9识别的配体( 24),分别。居民肝细胞、枯氏细胞是有据可查的应对各种TLR配体如肽聚糖,双链RNA,有限合伙人,细菌的DNA,可能其他TLR配体。此外,枯氏细胞是肿瘤坏死因子等炎性细胞因子的主要来源 α和il - 1 β( 9, 11]。这些枯氏细胞产生的细胞因子促进肝细胞的脂质积累和细胞死亡详细如下所述。这些细胞因子诱导肝星状细胞产生profibrogenic TIMP1和PAI-1等因素 26, 57, 58]。因此,枯氏细胞衍生介质通过通常影响脂质代谢、肝损伤、肝纤维化非酒精性脂肪肝(图 1)。事实上,损耗的枯氏细胞改善食源性肝病的进展。里维拉等人报道枯氏细胞耗竭延迟性脂肪肝饮食诱导的MCD的发展( 20.]。我们还表明,枯氏细胞的损耗降低炎性细胞因子在小鼠CDAA饮食,导致改善纳什( 26]。这些发现表明,枯氏细胞肝病的发展扮演关键的角色。另一方面,高频饮食中枯氏细胞的角色模型,一个简单的脂肪变性模型,更复杂。虽然大多数的报告表明,损耗的枯氏细胞改善脂肪变性( 59- - - - - - 62年),一份报告显示了一个相反的效果( 63年]。这种差异可能部分取决于耗尽枯氏细胞的方法。Clodronate通过静脉注射脂质体用于耗尽枯氏细胞( 61年)或腹腔内注射 62年, 63年]。静脉注射选择性耗尽枯氏细胞和/或脾巨噬细胞而不是内脏脂肪的巨噬细胞而腹腔内注射影响枯氏细胞和内脏脂肪的巨噬细胞( 23, 64年]。脂肪组织巨噬细胞被激活在一个高频的饮食模式 63年肿瘤坏死因子等)和发布各种介质 α和il - 6的影响胰岛素信号和脂质代谢。这些介质可能进一步激活枯氏细胞,导致脂肪变性。虽然进一步的研究是必要的,以确定脂肪组织巨噬细胞的作用在非酒精性脂肪肝的发展,很明显,枯氏细胞是重要的非酒精性脂肪肝的发展。

通常在非酒精性脂肪肝和下游信号。枯氏细胞应对TLR配体如有限合伙人和细菌DNA通过TLR4和TLR9识别,分别。TLR结扎,MyD88、衔接分子招募来传输信号,激活NF - κB和物。激活枯氏细胞产生肿瘤坏死因子等炎性细胞因子 α和il - 1 β和趋化因子如MCP-1 (CCL2)。这些炎性细胞因子和趋化因子诱导脂质积累在肝细胞和细胞死亡。此外,肿瘤坏死因子 α和il - 1 β促进肝纤维化通过激活肝星状细胞。其他细胞包括肝细胞,细胞渗透到肝脏和脂肪组织巨噬细胞产生各种介质对TLR配体的反应。这些途径也为非酒精性脂肪肝的发展作出贡献。

 6。<斜体> NF -κB < /斜体>激活在非酒精性脂肪肝

激活的转录因子NF - κB, TLR-MyD88下游目标信号,是至关重要的免疫细胞的炎症反应,是一个关键发展的非酒精性脂肪肝( 10, 11]。在非酒精性脂肪肝患者非酒精性脂肪肝动物模型,NF - κB激活是肝细胞中观察到,包括肝细胞、肝星状细胞和枯否细胞( 23]。肝细胞对TLR配体体内的反应最小,表明其他介质激活NF - κB在肝细胞( 23, 65年]。例如,肿瘤坏死因子 α和il - 1 β激活NF - κB在肝细胞( 26, 66年]。另一方面,TLR直接激活NF -配体 κ B在枯氏细胞。TLR信号触发炎症细胞因子和趋化因子通过NF -生产在枯氏细胞 κB激活( 26, 67年]。IKK β激活NF - κ我的磷酸化和随后的退化 κ重要的抑制剂NF - - b κb . IKK的具体删除 β髓细胞包括巨噬细胞产生抑制炎性细胞因子的生产,从而防止系统性胰岛素抵抗引起的一个高频的饮食 68年]。

目前尚不清楚NF - κB活化肝细胞脂肪变性。Hepatocyte-specific IKK β超表达诱发脂肪变性( 69年]。相比之下,NF - κB基本调制器(NEMO)缺乏肝病肝细胞导致自发( 70年]。NF - NEMO缺乏完全块 κB激活,这表明NF - κB活化肝细胞脂肪变性的主要原因。我们和其他人最近表明,肝细胞增加脂质含量对TNF的回应 α和il - 1 β( 26, 71年]。在这个过程中,肿瘤坏死因子 α和il - 1 β激活NF - κB在正常肝细胞。另一方面,NF - κB激活的肿瘤坏死因子 α和il - 1 β钝化在lipid-laden肝细胞( 26]。NF - κB可能需要激活肝细胞只对肝脏中脂质积累的初始步骤。不管NF - κB活化肝细胞,炎症细胞的渗透和表达F4/80,巨噬细胞的标记,都增加了hepatocyte-specific IKK β过表达小鼠和hepatocyte-specific NEMO-deficient老鼠( 69年, 70年]。这些数据进一步支持这一概念,NF - κB激活免疫细胞是一个关键事件发展的非酒精性脂肪肝。

 7所示。物激活在非酒精性脂肪肝

成员TLR-MyD88信号通路激活物增殖蛋白激酶。物在非酒精性脂肪肝的发病机制是一个有吸引力的目标,因为物激活过程中扮演着重要的角色在肥胖和胰岛素抵抗的发展 72年]。与纳什的病人和动物肝脏中物被激活,导致炎性细胞因子和物激活免疫细胞生产( 22]。目前的研究是分析物的种类的不同角色,JNK1和JNK2在代谢综合征的发展包括非酒精性脂肪肝。JNK1促进脂肪变性和炎症在两种不同模型的非酒精性脂肪肝 73年]。相比之下,缺乏JNK2促进肝损伤( 74年]。然而,必须指出的角色物肝细胞和枯否细胞是不同的;物激活肝细胞是参与细胞死亡和胰岛素信号而物激活枯氏细胞诱导炎性细胞因子的生产。最近,我们和其他人证明造血细胞的作用在代谢综合征的发展包括纳什( 22, 75年]。嵌合小鼠所产生的结果移植骨髓细胞缺乏JNK1或JNK2 WT老鼠表明JNK1造血细胞有助于发展中代谢综合症的产生炎性细胞因子。因此,造血细胞包括枯氏细胞和招募巨噬细胞在非酒精性脂肪肝的发展起到关键的作用。另一方面,物在肝细胞是参与细胞死亡和胰岛素信号。因此,物在非酒精性脂肪肝的多个步骤中扮演多个角色。

 8。炎症细胞因子和非酒精性脂肪肝

炎性细胞因子是重要的介质在非酒精性脂肪肝的发展。炎性细胞因子,肿瘤坏死因子 α和il - 1 β有多个功能包括免疫调节、细胞分化、增殖、凋亡和能量代谢。的确,TNF的表达 α和il - 1 β增加在非酒精性脂肪肝患者和动物模型 76年- - - - - - 79年]。相比之下,大多数TLR-deficient老鼠显示降低TNF α和il - 1 β水平在非酒精性脂肪肝模型 20., 26]。

肿瘤坏死因子 α水平增加肝脏、脂肪组织和非酒精性脂肪肝患者的血清( 76年, 77年]。肿瘤坏死因子受体的表达也增加在非酒精性脂肪肝患者的肝脏 77年]。老鼠缺乏肿瘤坏死因子受体1型和2型演示更少的脂肪变性,炎症和肝纤维化在纳什的饮食模式 80年),这表明TNF受体信号导致非酒精性脂肪肝的发展。到目前为止,TNF的几种机制 α介导的功能提出了:(1)胰岛素抵抗,(2)释放脂肪酸从脂肪组织,(3)调节肝细胞脂质流入和流出,和(4)肝细胞细胞死亡。肿瘤坏死因子 α损害胰岛素信号通过抑制胰岛素受体,胰岛素受体底物和GLUT4表达式( 80年),SOCS-3的表达。由于胰岛素抵抗,远期运费协议和葡萄糖摄取抑制脂肪细胞,而增加胰岛素水平促进FFA通量成肝细胞和肝脂肪生成 81年]。此外,肿瘤坏死因子 α增加脂肪酸从脂肪组织释放通过促进脂类分解,导致胰岛素抵抗。除了受损的胰岛素信号和FFA代谢,肿瘤坏死因子 α促进胆固醇积累在肝细胞LDL受体表达诱导和抑制胆固醇流出( 71年]。因此,肿瘤坏死因子 α促进脂质积累在肝细胞诱导胰岛素抵抗,提高FFA水平、脂质细胞保留。Lipid-accumulated肝细胞容易受到各种刺激如肿瘤坏死因子 α。在NASH患者中,肝细胞凋亡和坏死频繁发生。肿瘤坏死因子 α刺激并不能诱导细胞死亡在正常肝细胞,因为肿瘤坏死因子 α诱发的upregulation NF - κB-related凋亡基因( 66年]。然而,脂质代谢受损导致肝细胞凋亡在肿瘤坏死因子的存在 α。肝细胞充满脂质增加了对肿瘤坏死因子的易感性 α全身的细胞死亡( 82年, 83年]。自由胆固醇积累在肝细胞耗尽线粒体谷胱甘肽。这导致在肝细胞活性氧生成,然后唤起细胞死亡信号( 82年]。此外,lipid-accumulated肝细胞增加ASK-1的表达和物对肿瘤坏死因子的反应 α( 83年),导致细胞死亡。这些发现表明TNF α扮演着一个重要的角色在脂质代谢和肝细胞细胞死亡在非酒精性脂肪肝的发展。

增加il - 1 β被认为是代谢综合征的危险因素( 84年]。事实上,il - 1的表达 β及其受体增加肥胖的脂肪组织的II型糖尿病患者( 78年, 79年]。单核苷酸多态性的il - 1 β,这可能提升循环il - 1 β经常观察代谢综合征患者,包括动脉粥样硬化( 85年, 86年和纳什 87年]。除了这些发现,il - 1的封锁 β减少动脉粥样硬化的严重程度和胰岛素敏感性在动物模型 88年, 89年]。高频饮食喂养,肥胖和饮食模型肝脂肪变性,导致严重的肝病antagonist-deficient小鼠il - 1受体( 90年),这表明il - 1 β在纳什扮演着重要的角色。拟议中的il - 1的函数 β如下:(1)在肝细胞脂质积累( 26, 71年),(2)肝细胞细胞死亡( 26),(3)激活肝星状细胞( 26, 57, 58]。il - 1 β可以通过激活PPAR促进肝脂肪变性 α( 62年)和二酰基甘油酰基转移酶2,一种酶,这种酶转化甘油二酯,甘油三酸酯( 26]。此外,il - 1 β在lipid-accumulated肝细胞促进细胞死亡。在il - 1 β刺激,在正常肝细胞凋亡基因调节。相比之下,proapoptotic基因在lipid-accumulated伯灵顿等诱导肝细胞对il - 1 β( 26]。il - 1 β诱导一氧化氮的产生,产生过氧亚硝基的存在超氧化物自由基,导致肝细胞损伤。在非酒精性脂肪肝,自由基产生 β远期运费协议的过氧化反应,增加一氧化氮代谢产物与NASH大鼠( 91年),这可能会进一步促进肝损伤。此外,il - 1 β导致肝纤维化通过激活肝星状细胞( 26, 57, 58]。il - 1 β诱发TIMP-1和TGF的表达 β在肝星状细胞。我们已经表明,IL-1R-deficient老鼠对CDAA食源性肝纤维化( 26]。因此,il - 1 β非酒精性脂肪肝的发展是一个重要的因素。

 9。趋化因子和非酒精性脂肪肝

趋化因子,TLR引起的强烈刺激,扮演着重要的角色在代谢综合征包括非酒精性脂肪肝的发展。TLR4 MyD88-deficient老鼠,对代谢综合征,显示趋化因子降低生产与WT老鼠( 39, 40]。MCP-1水平升高在遗传肥胖糖尿病小鼠(db / db)和高频饮食的老鼠。这表明MCP-1及其受体CCR2导致代谢综合征包括与肥胖相关的脂肪变性( 92年- - - - - - 95年]。事实上,MCP-1 overexpressing转基因小鼠表现出胰岛素抵抗和肝脂肪变性以及脂肪组织巨噬细胞浸润。相比之下,MCP-1——或者CCR2-deficient老鼠衰减高频食源性脂肪变性及巨噬细胞浸润。在这些老鼠,炎性细胞因子产量减少,从而改善肝病。此外,管理一个CCR2拮抗剂能改善胰岛素抵抗。脂肪组织的临床研究也表明MCP-1水平积极与BMI,和II型糖尿病患者血清MCP-1水平高于nondiabetes [ 96年]。

除了巨噬细胞招聘,MCP-1促进肝脂质积累增加脂质合成和通过抑制脂质射流从肝细胞 97年]。MCP-1 PEPCK水平增加,导致脂肪从头合成。飞机观测MCP-1减少分泌,抑制脂质流出。由于肝细胞不表达CCR2,肝细胞可能利用其他受体CCR7和CCR8等作为MCP-1受体。因此,通过巨噬细胞招聘MCP-1调节脂质代谢,也直接对肝细胞。

 10。视角

本文总结了通常的作用及其下游分子在非酒精性脂肪肝的发展和显示,TLR信号调节脂肪变性,炎症和纤维化。因此,通常和他们的下游分子潜在的监管目标,非酒精性脂肪肝的治疗,尤其是纳什。几对肿瘤坏死因子拮抗剂 α,il - 1 β使用,CCR2在非酒精性脂肪肝动物模型 89年, 93年, 98年- - - - - - 101年]。在未来,这些代理可能是人类非酒精性脂肪肝的治疗的新工具。除了封锁TLR信号,控制TLR配体非酒精性脂肪肝的治疗是另一种选择。益生菌可以抑制有害肠道细菌的生长和一代的TLR在肠配体。因此,暴露在TLR配体可能会减少在肝脏。有益的益生菌在非酒精性脂肪肝动物模型已报告( 98年, 102年, 103年]。在人类,因为他们的负面影响是最小的随机临床试验所需的足够的规模和方法评估使用益生菌在非酒精性脂肪肝患者的利益。

通常扮演多个角色在多个步骤和许多肝细胞在非酒精性脂肪肝的发展。在本文中,我们专注于TLR信号在枯氏细胞产生非酒精性脂肪肝的重要介质。其他居民肝细胞和招募免疫细胞也产生许多介质调节非酒精性脂肪肝的状态以应对TLR配体(图 1)。因此,更好地了解TLR信号将提供新的见解NAFLD的管理和预防。

 缩写 CCR:

碳碳趋化因子受体

 CDAA:

Choline-deficient氨基酸的定义

 CSAA:

Choline-supplemented氨基酸的定义

 FFA:

游离脂肪酸

 心力衰竭:

高脂肪

 HOMA-IR:

内稳态模型评估胰岛素抵抗

 IL:

白介素

 IL-1R:

il - 1受体

 物:

c-Jun n端激酶

 有限合伙人:

脂多糖

 背景:

蛋氨酸和胆碱不足

 MCP-1:

单核细胞化学引诱物蛋白1

 非酒精性脂肪肝:

非酒精性脂肪肝病

 纳什:

非酒精性脂肪肝炎

 尼莫:

NF - κB必不可少的调制器

 NF - κB:

核转录因子 κB

 肿瘤坏死因子:

肿瘤坏死因子

 TLR:

toll样受体

 WT:

野生型。

 利益冲突

没有利益冲突披露所有作者。

 确认

本研究支持由武田科学基金会(k .三浦)和jsp(科学研究补助金(C)) (k .三浦)。

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