原发性肝癌中卟啉增高主要反映平行肝病

摘要

肝斑岩已与原发性肝癌的风险增加（PLC），其在另一方面可能会导致增加的卟啉的生产相关联。为了评估潜在的肝脏疾病的作用，我们分析了肝细胞癌患者卟啉（HCC）cholangiocellular癌，或者怀疑是PLC，后来证实是转移或良性疾病。无斑岩家族史，无斑岩临床表现。氨基乙酰丙酸或卟啉升高不仅在PLC患者(43%)中常见，在转移性肝病患者(50%)和良性肝病患者(64%)中也常见。HCC合并肝硬化的比例更高(55%)比那些没有肝硬化（17％）。我们的结论是对症斑岩是不寻常的PLC，而升高的尿液和/或粪便卟啉是常见的，主要反映了一个平行肝病，而不是PLC。

1.介绍

原发性肝癌（PLC），以及特别是其最主要的组织学类型，肝细胞癌（HCC），是世界上最常见的恶性肿瘤之一[1]。世界各地的发病率差别很大[2]。瑞典是一个低发病率地区，PLC在所有确诊癌症中所占比例不到2%。3.]。肝硬化效力于PLC发展的重要作用，为肝癌的重要致病因素据报道，乙型和丙型肝炎病毒，酒精和糖尿病[2,4- - - - - -8]。

中PLC的其他原因引起的肝斑岩的关联已被确认，特别是急性间歇斑岩（AIP）[9- - - - - -16]及延迟性皮肤卟啉症(PCT) [15,17- - - - - -22，但也有斑卟啉症[14,16,23]和遗传性coproporphyria [14,16,24]。AIP与肝癌之间的关系在瑞典北部[首先指出9]，并在进一步的研究来自斯堪的纳维亚支撑。10- - - - - -13,15,25]及其他国家[14,16,26,27]。据报道，PCT中HCC的发病率从0%到34%不等[20,21,28- - - - - -三十]。

PCT的最常见的类型是一种获得形式，其通过毒性（例如，醇）和感染性（例如，丙型肝炎病毒）的因素或含铁血黄素沉着[触发28,31,32，而肝硬化和肝铁超载是常见的相关结果[19]。虽然这些因素是已知会增加肝癌的风险以及[5,6,33,34]，它已被认为PCT本身增加了这种风险进一步[18,22]。

斑岩患者PLC作为副肿瘤现象是一个良好的证明，但罕见的疾病[19,35,36]。报道的病例均有光敏性皮损，但有几例卟啉排泄模式与真正的PCT不一致。也有继发性AIP的报道[37]。异常卟啉代谢无临床图片类似于肝斑岩中也描述患者肝肿瘤和其他肝病[38,39]。然而，知之甚少患者PLC尿和粪便特别卟啉的频率和排泄模式。

本研究的目的是确定尿和粪便卟啉，并通过在PLC的患者的常规方法及其前体的排泄，以便于（i）揭示了未确诊斑岩情况下，为了阐明斑岩为PLC的意义，和（ii）检查是否升高的尿液和/或粪便卟啉与PLC相关联本身，并行或另一个肝脏疾病。

2.材料和方法

2.1。耐心

这项研究是为患者的PLC在瑞典哥德堡的前瞻性研究的一部分进行。谁被送往医院，因为PLC的强烈怀疑的，谁来到了作者的注意所有患者均纳入研究，这是道德按照赫尔辛基宣言1983年的原则进行的。由于诊断程序并没有使我们能够确认或在109例，主要包括在研究五排除PLC，他们已被排除。在另外7情况下，是无法确定卟啉及其前体的排泄，或者因为各种原因，如意外死亡，没有进行采样，或者如果它是不正确或不充分的执行，等等。剩余的97例（表1最终诊断原发性肝癌68例，除原发性肝癌外恶性肿瘤18例，肝脏良性病变11例。后29例患者构成本研究的I组和II组对照组。

所有患者进行了采访（JK或SW）关于临床或家族史斑岩，血色病，慢性酒精中毒。将患者个人检查并通过他们的临床记录研究随访。

2.2。取样及生化分析

在从一个采访本周共从各研究的受试者中收集24小时尿的两个样本和粪便的一个样本。One 10 mL sample of 24-hour urine was alkalized with 5 g sodium bicarbonate and analyzed with regard to the presence of porphobilinogen (PBG) with a qualitative method. The presence of elevated concentrations of porphyrins were analyzed in the same urine sample with a qualitative and/or quantitative method (spectrophotometry) and expressed as 0-1 (absence-presence), in和/或mmol/mol肌酐。另取24小时尿液样本，用30 mL 5 mol/L盐酸酸化，分析氨基乙酰丙酸(ALA)。用离子交换色谱法测定，表达于和/或mmol/mol肌酐。Porphyrins in faeces were determined in a sample of about 5 g, by thin-layer chromatography. Coproporphyrins (CPs) and protoporphyrins (PPs) were expressed in nmol/g faeces. Transferrin saturation in serum was also measured in every patient.

2.3。组织病理学检查

用于组织病理学检查的标本通过死前活检(针刺、楔形活检或切除肿瘤的组织块)或尸检获得。收集福尔马林固定、石蜡包埋的组织标本，并用苏木精和伊红对切片进行光镜染色。为了提高诊断的准确性，部分病例还进行了革里氏染色(银)和铬粒染色，部分病例用过氧化物酶/抗过氧化物酶(PAP)方法进行免疫组化研究，以确定甲胎蛋白、甲状腺球蛋白、因子和前列腺特异性抗原的存在。所有最终诊断为HCC的病例的切片均采用Perl普鲁士蓝染色法进行铁染色。Siderosis的分级如下:缺席最小的,中等，丰富，巨大的。所有显微镜载玻片是由我们两个人（GH，JK）检查，并与有关诊断和可用的，非肿瘤性肝组织的组织学还研究。

根据安东尼及国际工作小组的说法，PLC已被分类[40,41]。8例无可用的或不足的组织标本，建立了肝癌的诊断，因为它们满足至少两个以下三个条件：通过细针穿刺标本细胞学检查诊断为HCC，PLC的放射性怀疑，并血清甲胎蛋白浓度克/升[42]。

2.4。统计分析

被雇用标准统计方法，使用所述组的比较t检验两个平均值的比较和卡方或Fisher为两个比例的比较精确检验。

3.结果

3.1。耐心

的肝癌患者在入选时的平均年龄为68岁，没有显著的性别差异。的男女比例为（表1)。良性肝病患者明显比两组PLC患者年轻(）和对照组患者I（)。第二十一条对97例（22％）有大量饮酒史，但有研究组间无显著差异。

所有患者均无斑岩或血色素病的临床或家族史，随访期间亦无斑岩症状。所有的PLC和转移性肝病患者在研究期间死亡。

3.2。组织病理学

有肝癌65例，3例CCC的。肝硬化能在36 24例肝癌（67％），其中非肿瘤肝组织供显微镜检查来确定。在另外的7箱子有一种强烈的临床怀疑和/或尸检肝硬化典型宏观外观。在22例肝癌，但是，这是不可能的确认或由于非肿瘤肝组织的不足或自溶变化临床病理或排除肝硬化。有没有在非肿瘤肝组织大量铁质沉着的情况下，只有4案件中度/丰富的铁质沉着症，所有这些都肝硬化和肝癌。酒精和丙型肝炎是肝硬化的主要原因（表2)。18例患者在HCC诊断前未发现肝硬化，其余13例患者得到了很好的补偿。

在对照组I，即，18例转移性肝病，有一个情况下肝硬化。

在对照组II，即，11例良性肝病，有4例肝硬化，三与组织学正常肝或脂肪变性，两次与肝脓肿，并且每个之一与紫斑病肝和良性肝肿瘤（纤维组织细胞瘤）。

3.3。生物化学

完全，在粪便ALA中的至少一个，尿卟啉，CP，或PP的实验室参考范围以上的浓度值，是在43％中发现的PLC组中，在I组的50％，并且在II组64％。这些群体之间的差异不显著。为患者的相应数字与肝癌和肝硬化（55％）更高（）比非肝硬化HCC患者（17％）。

翼
各组间尿液中ALA浓度升高的频率无显著差异(见表)1)。这些患者中的大多数只略微增加了浓度(参考极限)摩尔/ 24 h和更易与摩尔肌酐)。最高值(120摩尔/ 24 h和26 mmol/mol creatinine) were found in a patient with HCC without cirrhosis. This patient had a concentration of porphyrins in urine and faeces within the reference range.

百事装瓶集团
有没有与PBG的定性检测尿液水平的一个案例。

尿卟啉
尿卟啉的浓度增加，定性和/或定量测量，的存在下在HCC患者更经常注意到比没有肝硬化（)(表3.)。卟啉的最高浓度为1.4mol/24小时(参考极限)和0.26 mol/mol肌酐(参考值限制)），在与α-1-抗胰蛋白酶缺乏患有HCC的病人和肝硬化被发现。

卟啉在粪便
在粪便CP和/或PP的浓度增加的发现是在两个PLC患者（39％）和对照常见（45％和44％，RESP）。差异不显著。在肝癌患者是比较常见的（)，潜在肝硬化患者(59%)粪便中的CP和/或PP浓度高于非肝硬化HCC患者(11%)。CP的最高值为64 nmol/g粪便(参考限值)(nmol/g)，在一位71岁的患者身上发现，该患者饮酒适量，血清甲胎蛋白(克/升）。由于自溶变化不可能说出一个组织病理学诊断。在尸检，然而，肝脏患有肝硬化和肝癌的典型宏观外观。The highest values of PP, 750 and 760 nmol/g faeces (reference limit nmol/g), were found in a patient with alcoholic liver cirrhosis without HCC and in a patient with liver cirrhosis of unknown aetiology with HCC, respectively. The latter patient had also the highest values of CP but values of ALA and porphyrins in urine within the reference range.
在尿和/或粪便卟啉增加的频率上，酗酒者(43%)和其他患者(47%)没有显著差异。

肝脏铁质化和转铁蛋白饱和
将四个HCC患者肝硬化和铁质沉着症增加了ALA和尿卟啉的浓度。这四个病人中的两个和另外两人高（%)转铁蛋白饱和度。他们都是酒鬼。1例患者的ALA和尿卟啉浓度增加(同位患者)，1例患者粪便中尿卟啉和PP浓度增加。

4.讨论

我们发现大量PLC患者尿液和/或粪便卟啉浓度升高，这并不奇怪，因为卟啉在肝病中并不罕见[28,31,32,38,39]。本研究中PLC患者在肝硬化频率、年龄、性别等方面的特征与同一地区的大型综合回顾性研究结果一致，可作为瑞典PLC的代表[43]。因此，它似乎是适当的卟啉的分歧在我们的PLC情况下不与健康人，但与其他肝脏疾病，尤其是患者的临床症状怀疑PLC的患者进行比较。由于升高的卟啉的频率，就我们所知，尚未在转移性肝病研究，在对照组中的患者被分成与无论是良性或恶性（除PLC）肝脏疾病。

在我们的研究中没有一例AIP或PCT，这表明斑岩通常在PLC的病因中起次要作用。有文献报道PLC患者尿中PBG升高[44，但似乎很罕见。这与我们的研究结果一致。但是，我们不能排除AIP在单个病例中可能在PLC发展过程中发挥的病因作用，因为该疾病的患病率较低，只有约三分之一的AIP基因携带者尿液中PBG水平升高[45]。

PCT的所获取的表单已经与各种肝脏疾病如肝硬化，和丙型肝炎病毒感染有关[28,38,46]。大部分PLC个案出现于肝硬化肝脏[2而丙型肝炎病毒是肝细胞癌的主要病因之一[5,40]。因此，大多数伴有PLC的PCT病例似乎是同一种肝脏疾病的结果。

病人在我们的研究中没有开发的临床表现颇似肝斑岩。与升高的卟啉的患者在尿液和粪便的ALA的图案和卟啉排泄，从在AIP和PCT观察到不同。由于PLC的预后通常很差[47- - - - - -49]，时间会过短，卟啉的水平的积累，使临床症状斑岩[38]。在我们的研究中，诊断时的中位生存率是两个月。

升高的尿液和/或粪便卟啉的发现，没有表现出临床症状类似的斑岩，是常见的肝癌患者在我们的研究。然而，这一发现也很普遍在两例转移性和良性肝脏疾病。因为有ALA的没有特征图案和在PLC卟排泄，增加卟啉分泌可以指示肝障碍但没有具体的PLC。

我们的结果表明，尿和粪便卟啉升高在许多肝脏疾病中是常见的，不管它们是否是恶性的。由于肝脏在haeme合成中起主导作用[50]，它是不奇怪的功能形态学扰动和恶性退化可能导致无序血红素合成，没有什么不同的斑岩[18,38,51]。可能的后续临床表现似乎取决于卟啉积聚和排泄的水平和星座[38]。因此，在一项研究中，几乎所有患者的慢性肝损伤的三分之一表现出病理porphyrinuria [38]。然而，卟啉尿往往是一过性和可逆的[39]。

无论机制如何，我们的研究表明，PLC和其他肝脏疾病都可能导致ALA和/或卟啉合成的增加。慢性斑岩在尿液和粪便中呈现ALA和卟啉排泄模式的变化星座。

我们的结论是，尽管在PLC患者的尿液和/或粪便中ALA和卟啉的升高是常见的，但这似乎只在特殊情况下才会导致有症状的卟啉。由于卟啉升高在HCC合并肝硬化患者中很常见，在其他(恶性和良性)肝脏疾病中也很常见，这些紊乱可能主要反映了一种潜在的、平行的或其他肝脏疾病，而不是PLC的特征本身。

致谢

作者感谢瑞典哥德堡萨尔格伦大学医院临床化学系的名誉退休教授戈兰·林德斯特，感谢他在化学分析方面的科学建议和帮助。这项研究得到了瑞典哥德堡萨尔格伦大学医院的癌症研究基金会Jubileumskliniken的资助。他们没有利益冲突需要申报。

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