计算机辅助药物发现识别生物碱帕金森病相关蛋白的抑制剂,Prolyl Oligopeptidase

文摘

帕金森病是一种常见的神经退行性疾病的蛋白质α-核蛋白的积累。研究已经表明的角色prolyl oligopeptidase(流行),丝氨酸蛋白酶、α-核蛋白积累。因此,流行音乐成为一个有吸引力的药物目标。传统上,大多数的早期药物植物由于他们准备好了可用性和微不足道的副作用。生物碱由于其神经递质调节,种抗体,抗氧化和抗炎活动显示潜在的神经退行性疾病。在这项工作中,我们计算评估生物碱类的植物化学物质对流行的治疗效果。生物碱从公开可用的数据库检索,生物感兴趣的化学实体(ChEBI)和筛选的药物相似(5)利平斯基的统治和吸收,分布,代谢,排泄,和毒性(ADMET)发现工作室通过确保参数适合中枢神经系统疾病,如血脑屏障(BBB)水平集≤2,吸收级别设置为0,溶解度的级别允许设置为2,3或4。接下来,分子对接进行了解流行的过滤生物碱的亲和力。随后,进行了分子动力学模拟来评估的可靠性和稳定性alkaloid-protein复杂。我们研究发现甲麦角林,pipercallosine celacinnine,洛贝林,cystodytin G, lycoperine, hookerianamide J, martefragin假定的铅化合物与流行。 Among these, metergoline, pipercallosine, hookerianamide J, and lobeline showed the most promising results. These compounds demonstrated better or equivalent molecular docking scores in comparison to three POP inhibitors that had reached clinical trials, i.e., Z-321, S-17092, and JTP-4819. MD simulations indicated that these compounds remained intact at the active site while adhering to the binding mode and interaction patterns as that of the reported inhibitors. The research conducted here, therefore, provides evidence for conducting in vitro POP inhibitory studies of these newly identified plant-based POP inhibitors.

1。介绍

帕金森病(PD)是一种慢性、进行性神经退行性中枢神经系统(CNS)疾病。影响个人体验行走困难,震颤,四肢僵硬,或受损的平衡(https://www.ninds.nih.gov/disorders/patient-caregiver-education/hope-through-research/parkinsons-disease-hope-through-research去年12月20日访问,2019)。很大程度上是一种与年龄相关的疾病,帕金森病可以零星或遗传。它的特点是路易小体的存在集群的α-核蛋白和其他蛋白质(1]。2008年,布兰德等人所做的研究表明,prolyl oligopeptidase(流行)刺激α-核蛋白的聚合2]。Hannula也和他的同事们发现,流行通常与α-核蛋白和硝唑这种交互更强在PD的大脑3]。因此,流行音乐成为一个有吸引力的药物目标。

POP(也称为预科或prolyl肽链内切酶;EC 3.4.21.26)是一个大型80 KDa胞内酶属于丝氨酸蛋白酶家族。它能够裂开后比30短肽氨基酸脯氨酸残基(4]。流行是主要表现在大脑区域填充神经肽受体(5)和影响CNS-related活动如记忆、学习和情绪反应(6,7]。

流行音乐的全部假设一个圆柱形状和由两个域:肽酶或催化域(残留1 - 72和428 - 710年)包含α/β水解酶的折叠,7-bladedβ上域(残留73 - 427)包含7倍重复四个链反平行的β表。催化Ser554组成的三位一体,His680 Asp641发现在这些领域的接口。几个子网站的活性部位:S1特异性口袋由Phe476 Asn555, Val580, Trp595, Tyr599,和Val644残留物形成一个疏水性的环境易于适应脯氨酸或芳香环出现在抑制剂,越具体包含guanidium圈Arg643 S2的口袋,S3和疏水口袋由非极性残留物,如Phe173 Met235, Cys255 Ile591, Ala594。氢键相互作用的残留Trp595和Arg643流行抑制剂已被证明是至关重要的8]。

尽管一些研究小组专注于流行抑制(9- - - - - -11),三个抑制剂z - 321 s - 17092, jtp - 4819被认为是临床试验(12]。穿越血脑屏障(BBB)构成主要关心流行抑制剂(13]。除此之外,在药物发现项目中安全是一个永恒的问题。在这方面,植物性治疗是诱人的,因为他们已经使用长在历史上没有任何副作用。Berbirine和黄芩甙元被当成自然产物抑制剂流行的IC50值145±19μ米和12±3μ米(14,15]。Cyclotide psysol 2隔绝Psychotria solitudinum发现抑制流行[16]。尽管这些自然产品的识别流行抑制剂,没有进步,目前没有在市场上流行抑制剂临床批准。这敦促安全、对流行小说疗法有效的识别。有报道称在PD活动各种生物碱和其他神经退行性疾病(17- - - - - -19]。因此,这里我们有计算评估生物碱为最好的屏幕对流行和阐明其潜在的候选药物的作用机制。

2。材料和方法

总之,生物碱的结构和目标蛋白(流行)检索。生物碱是筛选药物相似和ADMET性质,分子对接执行后才能访问他们的流行。最后,进行了分子动力学模拟来评估潜在的候选药物的稳定性时一定会流行。

2.1。靶蛋白的结构检索和准备

流行的结构轴承PDB id: 3 ddu (20.]从蛋白质数据库(PDB)下载。使用发现studio v18 (DS) [21),蛋白质结构由删除杂原子和水分子打扫干净了。氢原子被添加。失踪的循环添加了基于序列获得P48147 Uniprot标识符(22]。

2.2。生物碱提取、药物相似,和ADMET预测

生物碱化合物从ChEBI下载列表(生物的化学实体利益)(https://www.ebi.ac.uk/chebi/init.do)通过使用搜索词“生物碱。“先检索化合物被吸收,分布,代谢,排泄,和毒性研究(ADMET)。,DS的ADMET工具使用的值为0作为ADMET_ABSORPTION_LEVEL截止值为2,3或4作为ADMET_SOLUBILITY_LEVEL截止的截断值0,1,或者2用于ADMET_BBB_LEVEL。化合物通过ADMET受到“利平斯基和Veber规则过滤”使用缺省参数。之后,生物碱是最小化使用“全部最小化工具”进行分子对接研究DS与目标蛋白质。

2.3。分子对接

预测过滤的亲和力生物碱与流行,使用遗传优化配体分子对接进行对接(黄金)版本5.2.2 [23]。配体结合坐标的计算是通过入站co-crystal (GSK552)使用“定义和编辑结合位点”模块的DS。GoldScore健身作为默认评分功能。GoldScore健身包括氢键和范德华能量蛋白质配体,配体内部范德瓦耳能量和配体扭转应变能。最好的对接构成蛋白质的生物碱的选择基于以下几点:它应该是最大的集群的一部分,遵循co-crystal的绑定模式,应该有一个更好的比参考化合物GoldScore健身价值,而且应该展示与活性部位的关键残基相互作用。为了验证我们的对接参数,从PDB GSK552结构对接和均方根偏差(RMSD)检查。

2.4。分子动力学模拟

确定绑定的可靠性和一致性的潜在候选药物靶蛋白,分子动力学(MD)模拟进行使用格罗宁根机化学模拟(GROMACS) v5.0.6包24)和使用CHARMm27 (25根据需要力场。配体拓扑生成使用SwissParam [26]。十二面体系统用TIP3P水溶剂化模型是用于溶解。Na⁺添加了离子中和系统的负电荷。最陡下降被用于能量最小化。平衡的系统进行了两个阶段:常数N,体积V, T和温度(NVT)和常数N,压力P,和温度T不扩散核武器条约》(NPT)。NVT系综在300 K 1 ns和执行《不扩散核武器条约》乐团在酒吧压力1 ns Parrinello-Rahman恒压器(27]。一旦系统很平衡,医学博士进行了50 ns(甲麦角林)或20 ns(其他鉴别生物碱抑制剂)。医学分析使用视觉分子动力学(VMD)和DS。

3所示。结果

3.1。药物相似和ADMET

ChEBI搜索检索了565生物碱化合物(2019年8月14日通过)。以确保良好的潜在候选药物的药动学特征,在DS ADMET进行测试。通过设置0作为ADMET_ABSORPTION_LEVEL截断值,这是确保潜在的抑制剂有一个良好的肠道吸收。过滤的化合物ADMET_SOLUBILITY_LEVEL要么是2、3或4确保潜在的抑制剂既不太可溶或不溶于水。最重要的因素在确定治疗神经系统疾病的药物是穿透血脑屏障的能力。使用0、1或2为截止ADMET_BBB_LEVEL确保只有化合物可以通过血脑屏障将被保留。190年最初的565种化合物通过了ADMET测试。这190个化合物的药物相似访问使用“利平斯基和Veber规则过滤”使用默认参数。利平斯基的统治国家药物类分子不应该超过5氢键捐赠者和10氢键受体,分子量不应超过500道尔顿,LogP不应超过5 (28]。189种化合物,通过drug-likeness标准保留,受到进一步的研究。

3.2。分子对接与流行访问绑定关联

为了确定候选人抑制剂结合流行,分子对接是由采用z - 321和s - 17092参考1 (Ref1)和参考2 (Ref2),分别。

RMSD措施叠加蛋白质的原子之间的平均距离,用于测量一个已知的复制质量构成有约束力。因此,表示越低,较小的偏离已知绑定姿势。co-crystal停靠构成,即。,GSK552 with POP resulted in an RMSD of 0.094 nm. The low RMSD ensured the credibility of our docking protocol. Using the affirmed docking parameters of GSK552, 189 candidate inhibitors were docked at the active site of POP. From the largest cluster obeying the binding mode of the co-crystal, best pose was selected based on higher score than that of reference compounds and interaction with key residues. GoldScore fitness for Ref1 and Ref2 was 70.5265 and 68.4808, respectively. Metergoline with a GoldScore fitness of 72.6547 was the only compound to score better than both Ref1 and Ref2. Pipercallosine with a GoldScore fitness of 68.6628 attained a slightly higher docking score than that of Ref2 (68.4808). Additionally, since JTP-4819 was also considered in clinical trials as POP inhibitor, we also docked it against POP. The GoldScore fitness value for JTP-4819 against POP was 60.0431. Apart from metergoline and pipercallosine, six other alkaloids, celacinnine, lobeline, cystodytin G, lycoperine A, hookerianamide J, and martefragin A, fared better than JTP-4819. These collectively will be referred to as hit candidates from now on. The docking scores of all these compounds are tabulated in Supplementary Table1。

获得知识后绑定关联通过对接分数,我们探索了候选人的交互模式和参考化合物与流行。由于其高对接得分,我们感兴趣的主要是学习与流行活性位点残基对甲麦角林的交互。“显示2 d图”的DS是用来检查分子与流行的互动。Ref1 Ref2,甲麦角林与活性位点残基。Ref1形成氢键和Trp595 Arg643 Ref2 Trp595形成氢键,Tyr599, Arg643。甲麦角林Ref1和Ref2参与氢键形成Arg643和Trp595,因此保持必要的氢键相互作用。这些氢键相互作用中描述数据1(一)- - - - - -1 (c)。Ref1 Ref2证明共价π与Phe173交互、Met235 Cys255、Phe476 Val580, Ala594, Trp595,与Ile591 Val644 Ref1显示额外的交互。甲麦角林形成π与Phe173交互、Met235 Arg252、Cys255 Phe476, Val580, Ile591 Ala594, Trp595。范德瓦耳斯相互作用是由Ref1和Ref2 Arg252, Gly254, Tyr473, Ile478 Asn555, His680残留的流行。Ref1和Ref2发达一个额外的范德华相互作用Tyr599 Ile591,分别。Ref1和Ref2显示与Ser554碳氢键。此外,Ref2 Arg643也形成了一个碳氢键。甲麦角林建立与Ser174范德瓦耳斯键,Cys175, Asn188, Gln208, Gly236, Gly237, Ser250, Gly254, Tyr473, Ser554, Asn555, Tyr599 Val644, His680残留。甲麦角林也形成了一个与Met235碳氢键。所有这些交互提出了数字1 (d)- - - - - -1 (f)。

我们也进行交互分析jtp - 4819和其他化合物(pipercallosine, celacinnine、洛贝林cystodytin G, lycoperine, hookerianamide J和martefragin)与流行。jtp - 4819显示四个氢键:分别与Arg128 Cys255 Arg643和两个。πPhe173之间的相互作用被认为,Phe476、Ile591 Ala594 Trp595, jtp - 4819。与其他活性位点残基如Met235 Asn555, Val580, Tyr599 Val644, jtp - 4819建立了范德瓦耳斯相互作用。Pipercallosine与Arg643建立了一个氢键。Cystodytin G显示共有三个氢键,两个Cys255和Tyr473。洛贝林,lycoperine, hookerianamide J建立两个氢键。洛贝林hookerianamide J氢键,分别与Cys255 Arg643,而lycoperine氢键,每个Cys255和Tyr473之一。有趣的是,martefragin 5证明氢键:分叉氢键Ser554和His680分别与Cys255 Tyr473, Arg643。然而,celacinnine没有显示任何氢键。所有的化合物与活性位点残基除了cystodytin G没有展示任何残留Ala594与活跃的互动网站。但是它显示与其他活性位点残基的交互。 These interactions are demonstrated in Supplementary Figure1。

3.3。分子动态模拟结合的稳定性

我们进行了50个ns MD模拟使用GROMACS为了访问绑定流行时的稳定性必然Ref1, Ref2,甲麦角林。RMSD骨干原子和势能的计算来确定执行protein-ligand复杂的稳定性。如图2(一个)非常低的平均骨干rmsd 0.12 nm, 0.13 nm,和0.13 nm Ref1, Ref2,甲麦角林,分别表明protein-ligand复合物稳定。同时,所有三个系统的势能概要文件仍基本不变的整个仿真如图2 (b)。

RMSD和势能概要文件是反映protein-ligand复合物的稳定性,参考结构的所有三个系统从去年5 ns提取叠加检查如果绑定模式保留。这一分析,如图3显示,甲麦角林在活性部位而持有保留的绑定模式参考分子。

此外,氢键相互作用持续Ref1和Trp595 Ref2 Arg643。与Trp595甲麦角林,氢键是持久的和新的π交互与Arg643成立。此外,甲麦角林也形成了一个与Phe173碳氢键。Ref1和Ref2与活性位点残基。除了与Asn555交互、Val580 Tyr599,所有其他的活性位点残基之间的相互作用维持甲麦角林。然而,甲麦角林另外范德华相互作用与其他残留物形成的。图4显示所有这些交互。

jtp - 4819和其他化合物,我们执行20 ns MD模拟与流行。的平均RMSD pipercallosine、洛贝林martefragin, lycoperine, cystodytin G,观察和celacinnine为jtp - 4819和0.11 nm和hookerianamide J, RMSD值平均为0.12 nm。RMSD概要文件的所有这些系统的接受值低于0.15 nm因此指示稳定当一定会流行。势能的这些化合物与流行也加强和支持稳定的观察。RMSD和势能概要文件中描述补充图2。由于稳定授予protein-ligands复合物,代表结构被上次5 ns。这些代表结构是一致和叠加。所有的分子仍然在活性部位。尽管martefragin, lycoperine, cystodytin G主要停留在活动网站,与其他分子相比,略微观察漂移。jtp的对齐和叠加代表结构- 4819以及其他化合物补充图所示3。在检查MD模拟后的氢键相互作用,这是得知jtp - 4819与Arg128和Arg643失去了氢键的相互作用。然而,氢键相互作用Cys255依然存在。有趣的是,pipercallosine曾证明只有一个氢键相互作用之前Arg643 MD与Trp595形成额外的氢键。Hookerianamide J保留与Arg643的氢键。虽然失去了其与Cys255互动,hookerianamide J形成一个新的氢键与Trp595交互。洛贝林Arg643维护了其氢键相互作用。令人惊讶的是,所有的氢键相互作用观察停靠的姿势martefragin后失去了MD和Gly254新的氢键形成。Cystodytin G和lycoperine没有展示任何氢键。类似于之前的交互医学博士celacinnine未能表现出任何氢键的相互作用。 These hydrogen bonds along with the otherπ和范德瓦耳斯相互作用形成的化合物与流行详细补充图4。

4所示。讨论

由于流行的能力改变几个方面和中枢神经系统的功能,如学习,记忆,情绪,和高血压29日)及其参与α-核蛋白积累、流行面作为PD的有吸引力的目标。虽然最初的临床试验结果有前途的z - 321, 17092,和jtp - 4819,这些都是停止12]。jtp - 4819已经证明BBB通透性差(30.]。此外,在药物发现过程安全问题一直存在。植物港的化合物活性化合物的主要储备,因此,基于天然产物的药物发现的兴趣正在上升。由于生物碱的治疗能力在PD在介绍中提到的,我们的工作旨在利用他们对流行、计算。结果显示某些生物碱的流行抑制能力与甲麦角林,pipercallosine hookerianamide J,洛贝林新兴显著的潜在流行抑制剂。

甲麦角林是一个获得ergoline生物碱等类群的真菌和一些高等植物(31日]。有研究报告甲麦角林的各种治疗作用:抗菌活动(32,33)和抗抑郁药在季节性情绪紊乱(34]。的兴趣与帕金森病的多巴胺受体水平被认为是不平衡(35),甲麦角林已被证明有高亲和力D1和多巴胺D4受体(36]。除此之外,它已经表明,电压门控钠通道有一个角色在PD大鼠认知障碍(37)和李和他的同事们最近发现甲麦角林的作用抑制神经Na⁺渠道(38]。从各种Pipercallosine是一个生物碱enamide孤立风笛手物种(39- - - - - -41]。这是一个活跃的细胞凋亡诱导物(41]。Hookerianamide J是甾体生物碱获得Sarcococca hookeriana。它显示了拥有antileishmanial和抗菌活性,是一种有效的胆碱酯酶抑制剂(42]。洛贝林是一个光学活性的哌啶生物碱从植物获得特别是属半边莲。它结合并激活烟碱乙酰胆碱受体和已被证明是有用的在多巴胺能神经元的保护和减少帕金森氏病的症状疾病(17,43]。

流行与潜在化合物进行分子对接后,z - 321的GoldScore健身,s - 17092,和jtp - 4819为70.5265,68.4808,和60.0431,分别。甲麦角林GoldScore健身为72.6547超过所有上面提到的抑制剂,而pipercallosine显示GoldScore健身价值略高68.6628 s - 17092相比。Celacinnine、洛贝林cystodytin G, lycoperine hookerianamide J, martefragin显示高GoldScore健身相比jtp - 4819(补充表1)。此外,我们还停靠小檗碱对流行导致Goldscore健身值为49.319。是观察小檗碱与更少的活性位点残基形成交互(Cys255、Phe476 Asn555, Val580, Trp595, Arg643,和Val644)相比我们的分子(数据未显示)。我们所有的确认比小檗碱生物碱支安打取得更高的分数,因为已经测试了小檗碱在体外对流行抑制活动,我们相信我们的化合物将有更大的优势展示流行抑制体外。

Phe476、Asn555 Val580、Trp595 Tyr599,和Val644形成活性部位的S1子站,Arg643形式S2子站和S3子是由Phe173, Met235, Cys255 Ile591, Ala594。最好的停靠姿势展示我们所有的分子相互作用这些残留物,只除了cystodytin G这除了Ala594与所有的残留物。交互监控在MD分析这些化合物与流行表明甲麦角林,pipercallosine, hookerianamide J,洛贝林演示了关键的氢键相互作用与Trp595或Arg643或两者兼而有之。Pipercallosine hookerianamide J均显示Trp595和Arg643氢键相互作用。甲麦角林和洛贝林证明氢键相互作用Trp595 Arg643,分别。所有这些化合物都保留在活性部位观察对齐和叠加的MD(图3和补充图3)。因为甲麦角林表明最好的分子对接分数和停靠与Arg643表明氢键相互作用,医学博士,后失去了这个损失我们寻找原因。得知这个氢键是由HH11(氢)流行的Arg643 O25甲麦角林(氧气)。我们比较了metergoline-POP复杂的概要文件(0),25,49 ns如图5。首先,得知Arg643是一个循环的一部分;因此,自由移动。其次,它是观察到甲麦角林的苯环仿真过程中移动。由于这些原因,之间的距离HH11 Arg643和O25甲麦角林已经从最初的3.005的距离在3.188 0 ns 25年底3.450 ns和模拟,从而导致损失的氢键。然而,与Arg643互动的形式π阳离子的相互作用。

GSK552与流行导致对接GoldScore健身值为73.88。此外,交互对接构成分析GSK552还演示了氢键Trp595和Arg643。我们还进行了20 ns MD GSK552在复杂的流行。平均RMSD被观察到0.09 nm(补充图2)。Trp595和Arg643氢键被保存和交互与其他所有活性位点残基也被观察到。的2 d表示停靠姿势和MD代表GSK552结构所示补充数据1和4,分别。

据报道,对于药物有效地交叉BBB,其分子量的范围应该在314 - 420 Da,它应该是高度亲脂性的,即,logP应该在0.66 6中,PSA少于60 - 70²,H-bond捐助者应该< 2,H-bond受体应该小于< 6,和总氮+氧原子应小于6 (30.,44]。

文献调查表明,虽然Ref1, Ref2 [30.],[小檗碱45能够跨越BBB, jtp - 4819演示了可怜的BBB通透性(30.]。表1比较的属性Ref1、Ref2 JTP4819甲麦角林,pipercallosine hookerianamide J,洛贝林。而Ref1和Ref2满意的条件跨越BBB, logP为0.527,PSA的89.94,和N + O原子总数超过6,jtp - 4819没有满足BBB通透性的条件,也许这就是为什么它无法穿过BBB在临床试验中。甲麦角林、pipercallosine和洛贝林满足所有这些条件跨越BBB。同时hookerianamide J满足其他条件,其分子量(442.677 Da)略高于高效BBB的接受范围,即。,314 - 420年哒。这些结果进一步加强我们的建议测试潜在中枢神经系统药物。属性用于修饰或说明有效的GSK552 BBB穿越,小檗碱和其他化合物补充表中给出2。

尽管这项研究开始记住帕金森病,文献调查过程中强调流行抑制剂的作用不仅在PD在各种其他疾病如精神分裂症30.自闭症),(46),亨廷顿病(47),肝细胞脂肪变性(48),急性髓系白血病(49]。流行在阿尔茨海默病的作用是矛盾的,在某些研究报道流行活动增加广告(50和其他人说,流行活动减少了51,52]。在此基础上,我们推测,确定化合物可能是潜在的医药候选人在许多其他疾病。

5。结论

候选药物安全的发展是至关重要的新药。由于其丰度和相对较低的毒性,研究确定植物性药物已经出现了上升趋势。此外,穿越BBB是一个主要的障碍,但绝对必要的中枢神经系统药物的发展要求。在硅片的方法,使用过程中生物碱的可能能力这项工作逐步抑制prolyl oligopeptidase,已经表明在许多疾病的治疗目标。通过比较流行抑制剂,达到了临床试验,我们的工作显示更好的亲和力甲麦角林,pipercallosine hookerianamide J,洛贝林流行。最后,MD模拟证实了他们的稳定在复杂的流行。因此,这里的研究提供了有前景的结果甲麦角林的进一步调查,pipercallosine hookerianamide J和洛贝林有效流行抑制剂。

数据可用性

生成的数据集或分析在当前的研究中可从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究受到了生物和医学技术发展计划的国家研究基金会(NRF)和由韩国政府(MSIT)(没有。nrf - 2018 m3a9a7057263)。作者要感谢博士早春作物穆赫塔尔Rana和信心Parate女士深刻的讨论研究过程中。

补充材料

补充表1:对接的抑制剂化合物和参考。补充图1:分子docking-based jtp的分子间的相互作用- 4819,GSK552以及其他化合物。补充图2:表示时,势能的jtp - 4819, GSK552以及其他化合物。补充图3:绑定模式分析流行jtp - 4819, GSK552以及其他化合物。补充图4:post-MD jtp的分子间的相互作用- 4819,GSK552以及其他化合物。补充表2:BBB通透性celacinnine的性质,cystodytin G, lycoperine, martefragin,黄连素,GSK552。补充图5:化学结构的抑制剂。(补充材料)

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