文摘
肥胖和相关疾病被认为是代表全球大流行威胁健康。动物模型验证和理解影响至关重要的机制与古典或创新的预防和治疗策略。因此,一定要确定最好的转化研究动物模型,使用不同的评估标准如的脸,构造和预测效度。因为目前使用的药物治疗和外科干预治疗肥胖往往存在许多不良的副作用,相对较高的复发概率,针灸、电针刺激(EA)和相关疗法获得了更多的人气和关注。多种实验动物模型已被用于肥胖的研究,但在针灸的背景下,大部分的研究都是在啮齿动物肥胖模型。不过,这些肥胖动物模型中真的是最好的针灸或相关治疗的研究?在这项研究中,我们审查不同的肥胖动物模型已经在过去的十年里用于针灸和EA的研究。我们现在各自优势、劣势和特定的约束。随着研究的发展,针灸和EA和增加兴趣关于这些方法,适当的动物模型是至关重要的临床前研究针对发展未来人类的临床试验。本研究的目的是为研究人员提供相关信息和指导临床前模型,目前调查的结果针灸和相关治疗。
1。介绍
肥胖,这是现在认为是一个大流行,是非常普遍的在美国和欧洲国家。根据2016年的数据,36.2%的美国成年人肥胖,22.3%在德国,法国为21.6% (1),而全球18%的儿童和青少年被认为是超重或肥胖。肥胖,这基本上是定义为一个病态的增加体重和脂肪质量,还与许多疾病有关,如2型糖尿病、心血管疾病(2],subfertility [3),骨微体系结构(4),甚至某些形式的癌症(5]。肥胖也经常与饮食失调和心理问题,复杂的临床征象,提高进一步健康问题的风险。治疗这些疾病的成本和能源代表着巨大的经济和社会负担。仍然没有完全共识治疗被认为是有效和安全的。针刺和电针刺激(EA)是获得越来越多的关注健康结果和负面影响,尽管研究探索这些疗法不能执行的结果只在人类因为道德和实际的约束和机械的研究需要,必要时与生物组织样本的必要性。一些因素如饮食和体育锻炼也更容易控制在动物模型与人类志愿者相比。
肥胖是一种多因素复杂疾病涉及代谢紊乱、neurohormonal-altered过程影响许多器官,如肠道、肝脏和大脑,以及病理行为特征,通常一个低级的慢性炎症。有很多种动物模型,用于肥胖研究,包括小鼠和大鼠等啮齿动物模型(6),以及大型动物如猪、狗、羊、猕猴和其他非人类灵长类动物(7)模型相同,甚至如斑马鱼(8和果蝇9]。的方法诱导肥胖模型(指其结构效度)也不同,如高脂肪和/或高糖饮食暴露,剥削自发突变或基因工程,医源性诱导(10]。最常用的针灸和EA研究肥胖动物模型研究仍在啮齿动物模型。他们是非常有趣的模型来研究特定生理或肥胖和代谢特征的方式他们可以受到潜在的治疗方法。因为啮齿动物肠脑解剖学和功能非常不同于那些在人类和因为肥胖的行为和认知特征的类比人类更好的实现更紧密的物种的个体发生,大型动物模型应该出现更多相关研究这些特殊问题。本地化穴位时,很明显,类比与人类更好实现大型动物物种形态和/或ontogenetically接近人类。
穴位的定位是与特定的解剖和生理功能。许多穴位附近的主要神经、血液或淋巴血管。这些位置是丰富和自主神经支配关联。这些位置包括神经筋膜的渗透,通过骨小孔退出,神经分支的神经束和站点(11]。此外,许多穴位的位置也与区域生成肌肉功能障碍和疼痛,如肌筋膜触发点或musculotendinous连接和肌肉运动点。针灸和EA,关键是使用肥胖的动物有相对合适的身体卷使研究人员能够区分不同的肌肉,骨骼,和特定的解剖位置。在这项研究中,我们将使用中文名字来识别感兴趣的穴位,将显示世界卫生组织(世卫组织)相应的代码在括号中。为动物,具体名称和代码根据使用于(12),我们将显示在必要时他们除了人类的等价物。
有些点是位于解剖标志的基础上,其中一些相似或类比与人类点。其他点是痛点(也称为触发点或安点)。与穴位,痛点没有定义的位置。他们通常发生在病变但有时出现非常远。大多数临床医生定位系统压力触诊痛点的脊柱和paraspinal肢体肌肉组织或刺激皮肤受影响的区域和周围找到痛点使用医疗反射锤(13]。安点也位于疼痛或紧张的地区,揭示了避免触诊(引发的反应14]。不同于人类,动物不能告诉兽医,他们感到疼痛,这需要选择战略定位安点。反射锤或·冯·弗雷的头发,例如,可以用来研究动物的反应刺激痛苦附近的地区,但是需要耐心和经验的兽医来解释这些行为反应。
本综述的目的是提供一些比较数据使用针灸、电针刺激,及相关疗法在人类和不同的动物模型包括啮齿动物、灵长类动物,和大猪等动物模型,在肥胖和相关疾病。我们将各自的优点,缺点,这些模型的具体约束相比,人类与他们的脸,构造和预测效度。最后,研究视角将提出,目的是识别哪些科学问题应该调查人类或动物模型,分别了解针灸及相关治疗方法可以应用在诊所和潜在机制。
2。人类肥胖的研究和针灸电针刺激
肥胖源于广泛的physiopathological因素生物的范围,社会经济和文化的影响。这些因素可以包括许多多态基因产物,社会心理,和行为因素,食物的选择,肠道微生物,生物钟学。肥胖可以病理过程或药物治疗的结果,但它也是一个发展的风险因素很多并存状况(15),如高血压和心血管疾病的发病率。它往往伴随着许多激素改变,炎症,和内皮水平,也包括交感神经系统异常、肾功能,微血管水平。胰岛素抵抗是一个因素,可以刺激和加强其他病理机制(16]。
食物摄入量控制,因此体重管理取决于自我平衡的法规和复杂的行为和神经认知过程发生在特定的大脑区域,分别在食物摄取的享乐维度及其认知控制。调制这些大脑结构的活动代表了一种有前途的战略来提高食物摄入量控制(17]。肥胖治疗关注医学最新方法目标在中枢神经系统(如leptin-melanocortin轴、阿片系统GLP-1 / GLP-1系统,和FGF21 / FGFR1c / b-Klotho轴),但只有少数调查药剂能够满足FDA监管标准,推进到市场(18]。其他策略探索,如非药物方式(例如,微生物替代或补充),但是所有这些策略有适度的影响,他们的长期安全性和不良反应需要进一步研究[19]。探索安全的疗法,作为一种替代或结合其他治疗策略,因此是必要的。
针灸、电针刺激(EA)和相关治疗方法被广泛用于治疗肥胖诊所(表1)。相关研究报道积极成果,有或没有伴随的干预措施的饮食和身体活动。基于有效的针灸治疗的证据对人类药物/酒精成瘾(54- - - - - -56),陈等人。57)提出了一个潜在的治疗作用以来食物上瘾和肥胖药物成瘾与食物上瘾呈现明显的相似之处(58]。虽然没有人类或动物研究解决具体针灸治疗食物上瘾的有效性,许多研究支持使用针灸或EA对肥胖症的治疗。的机制仍不清楚,但神经内分泌调节可能起着重要的作用[59]。
以前的研究报告不同的大脑反应模式后,在不同的脊髓段刺激穴位。Zusanli / Sanyinjiao (ST36 / SP6)在健康人体刺激激活眼窝前额皮质和海马体,虽然Yinlingquan /成山(GB34 / BL57)激活背侧丘脑和抑制的主要运动区和前运动皮层60]。在健康的右撇子女性,针灸Zusanli (ST36)增加前脑岛血液动力学信号和减少,在边缘和旁边缘结构包括杏仁核、前海马体,和subgenual retrosplenial扣带皮质,而只有EA激活前扣带皮层中间(61年]。健康成人右撇子,针灸在风池(合谷)和Zusanli (ST36)增加大脑活动在下丘脑和伏隔核,而绝大吻侧前扣带皮层的一部分,杏仁核的形成,和海马复杂,相比一个虚假的过程包括在肤浅的戳破nonacupuncture分腿(62年]。我们可以注意到Zusanli (ST36)是一个典型的点在针灸和EA但结果取决于病人的类型和协议。
研究也表现在主题与体重管理问题。在超重的人类,针灸Yinlingquan (SP9)和Zusanli (ST36)减少hypothalamus-thalamus功能连通性,这是负相关与饥饿。建议增加多巴胺调制在针灸可能与减少poststimulation边缘系统和丘脑系统的连接。这种相关性没有虚假的刺激下一个类似的过程,针被立即(53]。最近,任et al。52]研究超重/肥胖成人急性和长期(6 - 8周)大脑反应急性EA和虚假的刺激(表面深度小于5毫米和2厘米所选穴位附近)。他们发现显著差异群体之间的静息状态的大脑活动和功能连通性,在急性和长期的条件下,在大脑区域参与抑制,享乐,和/或认知控制食物摄入量,胃蠕动,饱腹感控制(例如,背外侧和腹外侧前额叶皮层、眶额皮层,脑岛,和楔前叶)。EA治疗也伴随着显著的减肥。虽然这些结果非常有趣,重要的是指定16个穴位(分布在腹部、腿部和手臂)结合使用,这使得不可能讨论各自的角色和重要性对肥胖症的治疗。尽管这些数据的临床价值,但他们并不足以描述所观察到的结果和支持机制。很少有研究表明针灸的效果及相关疗法对神经系统,特别是大脑功能。临床试验正面临严格的伦理和招聘的约束,这使得很难比较不同策略的穴位组合或刺激模式。这就是为什么临床前研究相关的动物模型是必要的。
3所示。肥胖和针灸、电针刺激的啮齿动物模型
啮齿动物模型与人类相比存在许多解剖和生理差异;然而,我们不能忽视他们的肥胖研究的广泛使用和非凡的输入一般生物医学研究。首先,有许多类型的肥胖动物模型中,包括转基因模型和食源性模型基于消费的高能量饮食经常高脂肪的饮食。第二,啮齿动物模型更便宜和更容易使用比大型动物和灵长类动物实验。法规和伦理规章框架啮齿动物实验也限制较少,这些框架使用非人灵长类动物。即使老鼠和老鼠相当密切的发展史而言,他们目前许多差异(如技术因素、基本功能的差异,社会、上瘾和冲动行为)可能导致不同的实验结果63年),需要考虑上下文中的针灸及相关治疗的研究。
从“结构效度”的角度来看,食源性肥胖是最自然的方式模仿发达国家的现代肥胖流行,主要以其长期食用高能美味的食物的根。瑞士的老鼠(64年],C57BL / 6小鼠ncrl [65年),和C57Bla6J老鼠66年)可以很容易地宣布肥胖后大约10 - 19周的高热量的饮食。Sprague-Dawley与高果糖饮食喂养的大鼠8周期间表现出相似的代谢紊乱中描述人类肥胖,如异位脂肪沉积,改变肝脏的胰岛素敏感性,增加脂肪从头合成(67年]。Wistar鼠、高能量饮食的代谢影响更为明显,发现早于Sprague-Dawley老鼠。这些影响包括增加体重,脂肪质量,肠系膜脂肪细胞的大小、脂联素和瘦素血浆水平,以及减少口服葡萄糖耐量(68年]。这些肥胖大鼠的肠道微生物群也更加丰富拟杆菌和普氏菌类群,但少双歧杆菌属和乳酸菌SD大鼠相比,这可能代表一个重要的代谢障碍(向量68年),考虑microbiota-gut-brain轴的作用在代谢疾病的出现69年]。怀孕的SD大鼠的后代出生,50%食物限制从妊娠期一天10项,最初提出异常脂肪生成之前宣布肥胖追赶生长期间(70年]。脂肪组织是第一个网站表现出增强的从头合成和desaturase活动(70年]。
肥胖动物模型中也可以通过特定的遗传交叉。自发性高血压病患者SHRSP / IDmcr-fas鼠建立跨越出云SHRSP鼠(SHRSP / Izm)与Zucker脂肪(fa / fa)老鼠。这些老鼠表现出多种肥胖的风险因素,包括严重的高血压,肥胖和高脂血症(71年]。大冢Long-Evans德岛脂肪OLETF大鼠是早期发病overeating-induced肥胖自发突变,表现为缺乏表达功能CCK1 [72年]。Zucker老鼠食欲过盛的,尤其是对高脂肪食物(73年),和较低水平的运动活动73年],它模仿了久坐的习惯通常观察到在人类肥胖的研究对象。他们有突变的瘦素受体基因(74年),即。,two homozygous fa/fa “fatty” alleles resulting in leptin insensitivity, which is related to hyperphagic phenotype and higher appetite [75年]。KK / HlJ (KK近交品系1944年被郭近藤近交。KK / HlJ substrain Leiselotte Herberg博士提供的是糖尿病研究所、德国杜塞尔多夫)小鼠肥胖小鼠模型是一个多基因与血清铁水平升高。由于脂肪组织重构是伴随高铁的水平,这将导致局部脂肪组织胰岛素抵抗[76年]。db / db小鼠肥胖模型由于失去功能的突变基因编码的瘦素受体。它的特点是肥胖、胰岛素抵抗、严重的高血糖,胰腺损伤,心血管并发症,支持模型的肥胖引起的代谢紊乱综合症(77年]。db / db小鼠海马神经炎症,这是符合肥胖(慢性炎症78年]。Stat5NKO老鼠的特点是Stat5轨迹删除在中枢神经系统,触发的发展严重hyperphagia-induced肥胖、受损热调节冷,hyperleptinemia,胰岛素抵抗[79年]。TRPV1淘汰赛(TRPV1−−)小鼠暴露于高脂肪食物更严重的葡萄糖耐受不良,心脏比正常小鼠氧化应激(80年]。
十多年的针灸和EA的研究,肥胖动物模型是最广泛使用的动物模型。先前的研究表明,针灸在啮齿动物中显示积极成果,尽管这些成果往往不同于所描述的人类。在啮齿动物模型用于针灸和EA研究Sprague-Dawley老鼠和Wistar鼠是最代表(表2)。两株相似的体型和穴位本地化(89年,97年,113年]。EA在Zusanli (ST36) SD大鼠体重和降低TNF -等炎症反应α血清中,il - 6和il - 1水平以及mRNA表达在脂肪组织90年]。在遗传Zucker老鼠肥胖模型中,EA治疗Zhongwan (RN12)和Guanyuan (RN4)穴位导致显著降低血清中瘦素和脂联素、瘦素比率越高一个肥胖对照组相比(114年]。降低瘦素可以改善胰岛素敏感性,增加刺激葡萄糖摄取脂肪细胞(115年]。针灸在Zhongwan (CV12) Tianshu (ST25) Qihai (CV6)、甘肃(穴位),(Pishu) BL20和等(BL23)显著降低血糖水平,没有对体重的影响(105年]。EA在双边Zusanli (ST36)和Neiting (ST44) Stat5NKO肥胖小鼠体重下降,血浆浓度的葡萄糖减少,和逆转改变基因表达在下丘脑和附睾的白色脂肪组织(109年]。
对于一些肥胖动物模型中,我们没有发现针灸研究的例子:这是对SHRSP / IDmcr-fas老鼠(71年),db / db老鼠(损失函数的突变基因编码瘦素受体)(78年,116年],KK小鼠/ HlJ [76年瑞士),高脂饮食诱导肥胖小鼠(64年],和C57BL / 6小鼠ncrl [65年]。
中国传统兽医文本提供的信息只有大型动物穴位。仍然没有系统的穴位啮齿动物的描述。情况不同在大型动物如猪、羊、马、和狗,兽医使用针灸或EA治疗积累了经验。没有兽医针灸教材描述穴位在大鼠或小鼠。大多数针灸或EA使用啮齿动物模型研究受益于先前发表的研究穴位的定位(85年,110年]或改编啮齿动物穴位的定义的基础上人类解剖穴位位置(88年,104年]。到目前为止,我们没有发现明确的、系统的描述一般的啮齿动物穴位和科学文献[96年,112年),除了许多穴位不能确定在啮齿动物相比,人类因为重要的解剖差异。人类夜间睡眠和休息,这是符合子午线(圆周运动)工作时间依赖的昼夜节律,但老鼠和老鼠,作为夜间物种,通常在晚上锻炼,白天睡觉。在啮齿动物,体型小,瘦肌肉层保护内脏器官复杂针灸或EA因为胸膜腔或神经的腿受伤的风险增加,这可能导致肌肉萎缩。与大型动物,比如猪(117年),仍然没有对啮齿动物穴位的描述研究,使更多的困难和不确定的针灸在这些模型的实现。因此,它更难以解释的结果针灸或EA在啮齿动物和讨论个人间变异性的成功或失败。
啮齿动物有一个小和lissencephalic大脑,使大脑探索更加困难,技术上来说,和更少的与人类相关的类比。也很难区分在啮齿动物和识别不同的肌肉和神经穴位的准确的脊髓段位置,特别是在老鼠。该方法用于精确的刺激或抑制神经通路在自由移动的动物,是基于一组特定的神经元的转染与特定的光敏感蛋白可以通过照明随后被激活(118年,119年]。在啮齿动物,更容易执行重复行为测试与许多学科在大型动物和非人灵长类动物(120年]。在操作性条件反射的背景下(杠杆压)和延迟奖励作为执行功能,肥胖Zucker老鼠学会了按肝脏比瘦的动物要快多了。他们的进步比断点(奖励的有效性的衡量)一样高,精益集团(121年]。但与人类相比,肥胖的人更有可能同样也是,选择较小的即时回报而不是较大的延迟奖励(过度延迟折扣)122年,123年]。
4所示。肥胖和针灸、电针刺激的非人灵长类动物模型
灵长类动物是动物最接近人类的发展史而言,生理代谢脂肪生成的主要网站(脂肪组织和肝脏)和脂蛋白子类循环,生热作用的生理,insulin-meditated葡萄糖利用率(124年]。8周高脂高糖饮食足以增加脂肪量和血浆甘油三酯,降低循环脂联素浓度在狒狒(Papio狒狒)[125年]。6 - 12个月期间每天喂食猕猴fructose-sweetened解决方案也引起许多代谢扰动包括中央肥胖和2型糖尿病126年]。母亲孕期高脂肪的饮食诱导失调猕猴的后代,而这些持续的改变发生尽管共住的少年组(127年),这是一致的结果在小鼠,在食源性肥胖产妇会影响后代的肠道微生物群,持久的影响,直到成年早期(128年]。像人类没有任何饮食限制,自由放养恒河猴也可以自发发展岛上的肥胖和糖尿病Cayo圣地亚哥(129年,130年]。雌性猕猴猴已经观察到发展自发在成年后肥胖(131年),体重与血清中瘦素水平增加显示正相关(132年]。这一趋势是一致的ob基因之间的相关性观察瘦素(编码)表达和体内脂肪的百分比在人类133年]。在恒定的饮食和环境中,只有部分的人口发展到糖尿病,因此暗示遗传易感性因素尚未被描述。小说三个单核苷酸多态性(snp),两个在载脂蛋白B(飞机观测),一个在磷脂酶A2 (PLA2G4A),已发现与瘦体重持续稳定和胰岛素敏感性有关猕猴,共同产生一个教授在成年雌性猕猴表型(134年]。人类最近的荟萃分析的身体质量指数(BMI)全基因组关联研究估计,97年位点占大约2.7%的体重指数变化,和常见变异占21%的体重指数变化(135年]。然而,其余因素在人类(即。,diet, exercise, early life exposures, reproductive life-stage, sex, and comorbid metabolic conditions) make difficult to clearly define obese-susceptible and obese-resistant genomic variants.
重要的相似点额叶皮层组织中发现了人类和其他灵长类动物,即使在区域的情况下假定支持人类特有的功能。地区人类的内侧额叶皮质,包括与高层次的社会认知过程有关的区域,如心理理论,表现出惊人的高度相似的功能与额极耦合模式,内侧前额叶、背侧前额叶凸性在猕猴136年]。在卷尾猴、猕猴、高度扩张被发现在颞顶叶交界处,腹外侧前额叶皮层和背侧前扣带皮层,所有参与复杂的认知和行为功能。这些扩展地图相关与以前公布macaque-to-human注册(137年]。人类和非人类灵长类动物之间,灰质礼物没有显著差异,相对而言,但前额叶白质显示最大的差异和可能发挥了重要作用在人类大脑进化138年]。从358年密集的个性化和常见connectivity-based皮质地标(DICCCOL), 65年只猕猴DICCCOLs很常见,黑猩猩和人类大脑的一致性,并演示了这些物种之间的解剖位置和结构纤维连接模式(139年- - - - - -141年]。此外,猴子大脑整体结构相当于人类大脑的变量;最近低变异性地区可能更少,更稳定,虽然高可变性地区可能已经进化最近和不太相似的人(142年]。
非人灵长类动物模型用于针灸研究并提供了有趣的结果。强烈的解剖与人类类比促进穴位的定位,这使得识别可能比在啮齿动物中相应的穴位,例如。在灵长类动物针灸研究,穴位位置引用穴位解剖位置在人类[143年,144年]。黑猩猩被成功地训练有素的自愿参与针灸治疗,针灸治疗过程中避免了麻醉剂的使用,防止任何麻醉的副作用(143年]。这也使得针灸更有意义。之前的研究使用针灸治疗Liangqiu (ST34) Dubi (ST35)和Zusanli (ST36)显示,黑猩猩与骨关节炎和积极成果特别是两个人有严重的骨关节炎的流动性明显改善(143年]。恒河猴(解剖)与Parkinsonian-like症状也得到了EA风(合谷)和Zusanli (ST36)训练后没有麻醉和显示改进的移动速度和肌肉活动之间的武器EA治疗后(144年]。根据高可能性的灵长类动物,训练复杂行为和认知测试是可能的和容易执行145年]。不过,到目前为止,我们没有发现针灸或EA实验报道肥胖非人灵长类动物模型。
在非人灵长类动物模型的主要缺点是他们很长的寿命和相关住房限制,非常严格的道德法规框架用于研究,以及他们对传播人畜共患疾病的易感性。非人灵长类动物由于专门的住房需求也非常昂贵,训练和知识管理的必要性和技术研究人员,以及特定的兽医护理的必要性。
5。肥胖和针灸、电针刺激的大型动物模型
大动物模型包括猪和羊通常用于肥胖和营养研究,因为他们有更多的类似的解剖和生理特征与人类与啮齿动物相比。例如,16周高脂饮食的接触可以让多塞特角greyface杂交羊肥胖与代谢紊乱如血脑胰岛素减少运输,这与报告基因肥胖大鼠(146年]。在大型动物,猪,尤其是minipigs代表非人灵长类动物的经济和道德有前途的替代。猪有比例相似的器官大小和非常类似的胃肠道解剖学、形态学和生理学与人类和啮齿动物(相反147年]。暴露于高脂肪饮食,一些minipig品种容易出现体重增加和代谢紊乱,包括高度特定的大脑异常与那些人类描述的(148年]。Ossabaw猪与“节俭基因”表型特征明显倾向储存脂肪当暴露于过多的热量149年]。增加的记录数量和早期转录组变化在整个网膜脂肪组织被认为是一个好的模型为研究儿童肥胖(150年]。
除此之外,猪脑有一个复杂的或gyrencephalic皮质表面(图1(b)),表面上类似的灵长类动物(包括人类151年,152年]。猪的头骨是40%的厚和头部的两倍与人类相比,有时可能会产生工件磁化率在大脑成像,但战略可以阐述优化种间比较153年]。猪的大脑仍足以使大脑皮层和皮层下结构的识别神经外科和传统的成像技术在活体动物。猪脑gyrencephalic,折叠的大脑皮质表面定义良好的旋转,一个细长的椭圆形的半球后第三和枕极广泛的被超过额极(154年]。嗅觉系统比人类更发达,占据了很大一部分大脑的前部(151年]。大脑皮层,包括躯体感觉(SI)和前额叶皮层(PFC)以及它们的连接、基底核,下丘脑已清楚地描述(138年,155年]。最近的解剖学研究表明,端脑的哥廷根minipig大脑表面积大,包括皮层gyrencephalic和腹侧subrhinal部分,第一部分是位于背侧鼻腔的裂缝和第二部分由嗅觉,杏仁,隔膜,海马结构。的内皮层下结构minipig端脑是由著名的脑室系统和大型基底神经节,其中壳核和尾状核后,背被分成两个实体内囊,而这两种结构罕见融合成一个大的伏隔核(156年]。这些大脑结构主要感兴趣的区域探索大脑的食物摄入量控制的关联。相比之下,小lissencephalic啮齿动物的大脑功能成像和翻译对人类更困难。
在去̈业务minipigs,前额叶皮层活动减少经过5个月的西方饮食随意,以前相似的大脑异常肥胖中描述人类[148年]。美联储41-47数月,期间随意去̈业务minipig还显示几个肥胖的放松管制和inflammation-relevant蛋白编码基因和microrna,其中许多也被认为是管制在肥胖的人类157年]。minipig的后代暴露于产前营养限制(158年)或产妇西方饮食159年,160年]证明肥胖症状,比如降低基底大脑前额叶皮层的活动,大脑的认知和享乐的过程变化,以及消极行为和代谢的变化。所有这些研究表明minipig模型是高度适应研究肥胖的影响在青年或成年时代,以及有害的作用在围产期营养条件进一步代谢和行为印记。
不同的猪模型被创建和使用研究遗传因素与肥胖及其并发症有关。例如,创建在杂交F2猪一代精益生产猪(约克郡/杜洛克猪)×哥廷根minipig之前广泛表型36与肥胖相关的特征,揭示大型表型和遗传变异161年]。也有转基因猪,如转基因表达人类ApoCIII小型猪,它是由体细胞核移植相结合的转染。转基因猪显示明显高于甘油三酸酯水平和延迟清除血浆甘油三酯,伴随着显著降低脂蛋白脂肪酶的活动postheparin等离子体(162年]。Lp-phospholipase A2 (PLA2)转基因猪具有较高的甘油三酸酯水平和炎症基因,il - 6, MCP-1, TNF -α信使rna在外周血单核细胞。它是由真核表达质粒,通过体细胞核移植。Lp-PLA2的过度表达是由EF1 -α启动子(163年]。
上下文中的行为测试,猪通常比老鼠有更好的表演,例如,在动力测试之间的比例逐步增加的努力和回报(164年]。国内猪有能力区分食品网站不同的相对价值和记住各自的位置。他们能够调整他们的行为暴露在网站不同的食物数量和盈利能力(165年]。Minipigs执行期间很好地认知测试,如空间hole-board歧视任务,小巷迷宫测试,或两个附加食物测试。在这些范例,孕产妇西方饮食小猪显示行为差异相比,孕产妇标准饮食的小猪,如高压力和低性能在巷子里迷宫(159年]。因此一个好的模型来评估与营养相关的行为的结果。OLETF啮齿动物(遗传肥胖大鼠模型的特点是自发突变,缺乏表达功能CCK1), lickometers被用来评估糖偏好,对蔗糖的兴趣只在成年早期出现。蔗糖浓度越高的动物的偏好是加剧了沿着时间和年龄(72年]。原因仍然未知,但orosensory和享乐系统的逐步成熟的过程,以及甜食的多巴胺能系统中介奖励价值(166年),可以解释这种差异与最快的大脑成熟物种相比,如猪。已经证明,少年猪接触厌恶或首选的食物存在特定的大脑活动,特别是在奖励电路,证明他们是完全能够辨别食物的享乐价值(167年]。代谢差异明显观察到神经回路被认为与人类食物的适口性的特征,吃的动机,回报的期望,更普遍的食物摄入量的规定(152年]。在人类中,暴露于口味不同的享乐价值诱导吃动机,奖励的期望,和食物摄入量监管差异,所有这些过程被几个大脑结构包括控制杏仁核和岛叶皮质168年]。小猪也接受更高的味道出现在母猪的妊娠和哺乳期间的饮食169年),这是符合所描述的人类婴儿(170年]。
穴位的准确描述猪、马、牛、猪、羊、骆驼,狗,兔子可以在教科书《中国传统兽医针灸(12),已积累多年的兽医临床经验。大型动物如猪、牛、狗针灸有很好的反应,积极的健康结果。在兽医针灸已被广泛用于治疗猪疾病(171年]。例如,Changqiang (GV1) Yaoshu (GV2),品名门(GV4), Baihui (GV20)是通常的选择治疗男性阳痿和阴茎瘫痪的野猪(172年]。在接种的早期阶段大肠杆菌、针灸治疗Changqiang (GV1) Baihui (GV20) Pishu (BL20)和Zusanli (ST36)效果比新霉素在幼猪腹泻和肠道炎症(173年]。为期两周的治疗Dafengmen(# 70)的解剖位置是类似于人类Baihui (GV20),显著提高睡眠质量在猪和改变了合并尿儿茶酚胺水平(174年]。天柱山(BL10)和Dazhu (BL11),以及穴(GB20)和Jianjing (GB21)有一个好的影响麻痹或瘸腿的狗172年]。Hemoacupuncture(技术鼓励少量的出血特定穴位)在Shaoze (SI1) Guanchong (SJ1),尚阳(LI1)和Qiantitou以及针灸湿润烧伤(LU11) Shaochong (HT9),佛山市(PC9)和Qiantimen,对马慢性蹄叶炎(会有积极的影响175年]。12周的针灸Baihui (GV20)和安点轻度跛马马的步态改善客观和主观的可观度分析(14]。125年的注入μg / m2dexmedetomidine在穴位Baihui (GV20)狗增加镇静和镇痛效果的持续时间和程度dexmedetomidine相比,肌内注射位点中没有对应穴位(176年]。治疗24周后,针灸和结合,既提高了赫尔辛基止痛剂慢性疼痛指数(HCPI)、视觉模拟量表(血管),在181只狗和提高生活质量的神经和肌肉骨骼疾病177年]。
因为较低的水力阻力的阻塞通道minipig胃经线的凝胶引发胃和肠道扩张,有人建议minipigs子午线反应类似于人类。事实上,根据基本的中医理论,人类的胃经线控制胃消化和肠道运动(117年]。动物为了找到最好的类比与人体穴位,重要的是要依靠解剖学标志,不仅给穴位在动物名称。例如,人类Baihui (GV20)穴位位于中线的顶点。在猪,有所谓的“Baihui”穴位,但它位于顶部的背部靠近臀部,与人类Baihui无关。猪穴位# 70 Dafengmen具有类似于人类Baihui解剖位置,在人类身上,它的刺激可以调节尿儿茶酚胺和改善睡眠状况174年]。
令人惊讶的是,我们发现没有研究旨在调查针灸的效果或EA在肥胖的猪模型或摄食过量(异常强烈的饥饿感觉或渴望吃往往伴随着暴饮暴食)也在其他大型动物模型中,突显出完整的缺乏或研究这个有前途的领域。我们最近发表了一项假说研究[178年呈现的基本原理和方法论的方法在肥胖minipigs电针刺激的影响进行调查。这个正在进行的研究是第一的。的穴位选择这项工作包括三组合配对穴位,即。,Pishu (#28) and Liumai (#27) on the back, Dafengmen (#70) on the head, and Sanwan (#35) on the abdomen, as well as Hangou (#79) and Housanli (#63) on the hind legs. Our preliminary results obtained in normal weight animals showed that acute EA did not modify the glucose and insulin plasma levels, but had a tendency to modulate the heart rate variability (HRV) assessed via electrocardiography (ECG), which is a proxy for vagus tone. Most interesting is the fact that the combination Dafengmen/Sanwan produced significant BOLD fMRI activation of the prefrontal cortex, striatum, hippocampus, and cingulate cortex, in comparison to the other combinations or a sham treatment (Zhang and Val-Laillet, in preparation). This combination is currently being tested in obese Yucatan minipigs in the context of a one-month chronic treatment with 3 EA sessions per week.
6。一般讨论和结论
6.1。人体临床试验的异质性:理性的临床前研究
针灸和EA是越来越受欢迎的在临床和临床前研究。因为道德,金融和实际约束相关的随机对照试验(RCT),并不是所有的针灸研究及相关疗法可以在人类进行。临床探索个随机对照试验的发病之前,需要和使用相关的动物模型是合理的。动物研究还非常的优势更好地控制因素变量,在人类难以评估。人类被试通常存在不同程度的合作或理解在临床试验中,往往很难调查正是他们的食物摄入量和身体活动。最近的评论突显出相对歧义有关身体活动在肥胖治疗的作用,及其对身体成分的影响有时显示了一些不一致(179年,180年]。许多临床研究未能充分衡量或评估的卡路里摄入量,并发习惯性活动的变化,处方减肥行为策略,或不一致的剂量(持续时间和强度)的体育锻炼干预类型。不完整的数据收集进一步有助于临床试验方法之间的异质性。虚假的和真正的针灸的问题仍然没有得出一致的结论。一些作者表明,虚假的刺激(noninsertive针灸或nonacupuncture点)不不同于真正的针灸(181年),而另一些人,例如,在肥胖女性一些积极影响针灸和耳朵点种子相比,虚假的空腹胰岛素治疗,HOMA-IR,炎症因子(27]。还需要进一步的研究这个话题,针灸的问题可能是更容易治疗在动物模型中比在人类受到心身因素和其他认知偏见对医疗的结果。突出显示在表1,不同类型的虚假的治疗被用于人类,复杂的比较研究。
同样,疾病的穴位组合选择模型的多样性使得很难系统的比较结果,这可以极大地研究和物种之间的差异。仍没有共识指导选择穴位治疗肥胖症,和许多质疑这些影响的潜在生理和行为机制至今仍未找到答案。从以前的研究,不同的穴位可以产生不同的影响。肥胖源于复杂的代谢和神经行为过程包括许多参数和可能产生不同的病理资料,还需要进一步的研究来描述精确的候选人穴位目标及其相关影响的生理和行为。抽样调查病理和基因机制,组织通常是强制性的,人类很难执行,但非常容易在动物模型。几个作者强调了重要作用的中枢神经系统和通信通路虽然可以利用大脑处理在针灸或EA刺激对疾病的影响(182年]。这种研究通常需要组织学和分子生物学研究了解这些结果的复杂机制。
6.2。种间比较耳部针灸和相关治疗
从针灸研究人类(表1),我们发现耳朵穴位(图1(a))在临床试验中被广泛研究,积极成果在人类肥胖的食欲,体重和体重指数、血浆脂血症,以及胃促生长素和消瘦素水平,例如[22,31日,34,39,47]。这些结果的原因还不清楚,但可能与复杂的神经生理学机制有关。在人类,cymba半圆屋顶刺激外耳的连续波显著激活经典中央迷走神经的预测(侧nt的广泛活动,两国脊髓三叉神经核,中缝背,蓝斑,和侧parabrachial区域,杏仁核,和伏隔核)(183年]。所有这些大脑区域参与体内平衡和享乐食物摄入量控制。在老鼠身上,刺激耳点幽门(二氧化碳)、肺(CO14),气管(CO16),胃(CO4),食管(二氧化碳)、内分泌(CO18)和心脏(CO15)据报道,激活下丘脑腹内侧核饱中枢和减少体重99年]。相关研究耳部针灸在肥胖动物模型非常稀缺,因为老鼠和老鼠有非常小的耳朵。老鼠用microtype特点是“microtype”的耳朵mallei与高频听力不是发现在人类184年]。不过,一些作者在肥胖的老鼠,例如,耳部针灸刺激减少体重(99年[],调制feeding-related下丘脑神经元活动98年),减少附睾的窟,褐色脂肪组织(BAT)体重增加,血浆去甲肾上腺素mRNA的表达β3-adrenoceptors, UCP1的蝙蝠185年]。啮齿动物相比,猪有大耳朵,一般的解剖学是更有可能同那些生活在人类。同时,获得传递函数是一致的人类186年]。然而,我们发现只有一个研究使用耳朵穴位结合其他人体穴位在这个物种,控制的有利影响大肠杆菌腹泻(173年]。大多数nonanthropoids灵长类动物有又高又窄的耳朵,耳朵的猴子和猿更平等的高度和宽度(187年]。
6.3。之间的鸿沟方面经典动物模型和人类在EA的研究
突出显示在表2,我们发现针灸或EA在啮齿动物的研究仅限于几个穴位,尤其是Zusanli (ST36),因为显著差异与人类的身体表面/体积和解剖结构使得很难找到更与人体穴位(图类比1(a))。在啮齿动物肥胖模型中,针灸或EA也适用于人体测量指数和生物指标(表2)。但首先,一些动物模型中,特别是转基因啮齿动物,不能解释现代人类流行性肥胖与复杂的触发因素(饮食习惯、环境压力和基因),因此,限制他们的建构效度。第二,一些RNA或特定蛋白质的变化在EA或针灸在人类肥胖还没有被确认,和可见的变化,可以直接解释针灸或EA对大脑反应的影响,例如,仍然是非常罕见的在动物模型中由于方法论和分辨率的限制,限制其有效性。第三,一些针灸策略成功地减少体重的人(39在老鼠中并没有这样做104年,105年),因此,限制了该模型的预测效度。
基因可能肥胖的发病中扮演重要角色,在几个物种和融合数据得到。OLETF大鼠,自发突变的特点是缺乏功能性CCK1的表达,是早期发病overeating-induced肥胖模型(72年]。不过,目前还没有证据表明CCK1突变的存在在人类食源性肥胖,这限制了数据从这个老鼠模型的外推。小说在猕猴,三个单核苷酸多态性与教授发现了表型(134年]。在人类中,22日与肥胖相关的候选SNP标记通过DNA序列分析发现通过使用web服务SNP_TATA_Comparator和关键字的文章搜索(99年]。在啮齿动物intersubspecific回交群体之间C57BL / 6 jjcl (B6)和狂野亩骶castaneus老鼠、Gcg和Grb14 Ly75, Itgb6提出了候选基因,但这些基因产生的单核苷酸多态性(188年]。转基因模型相同的参数可以产生不同的结果。例如,在基因Zucker肥胖老鼠,血脑胰岛素运输减少[189年在大型动物,与数据。例如,比例降低血脑胰岛素交通与减肥有关肥胖的羊,但是中央胰岛素抵抗(食物摄入量的响应)导致intrahypothalamic胰岛素不敏感,而不是损害血脑转移(146年]。
毫无疑问,接近人类和非人类灵长类动物肥胖模型允许更好的类比调查针灸或EA的影响,但高成本和道德限制限制其使用。啮齿动物模型也有优势,因为他们很容易饲养,居住和处理以更低的成本和更比大动物伦理限制。它也很容易产生转基因肥胖模型。还应该注意,老鼠等小动物模型可以表示一种资产在某些技术,如光遗传学,为了探讨针灸的效果或EA监管病理行为的神经基础,例如[190年]。老鼠啮齿动物,尤其是薄头骨与其他大型动物相比,更容易处理。光遗传学的最近发展允许实时操纵地区和特定类型细胞神经通路在清醒的行为啮齿动物191年,192年]。光遗传学已经被用于可逆控制抑郁症小鼠表型通过操纵内侧前额叶皮层(mPFC) [193年),例如,进一步实现这种技术的EA应该调查研究的范围。
迄今为止,针灸治疗肥胖动物模型及相关疗法啮齿动物的限制,大大限制了外推和翻译。因此,有必要提出替代临床策略,受益于创新支持进一步的针灸研究肥胖动物模型。大型动物肥胖模型看起来像啮齿动物和非人灵长类动物之间的一座桥梁。猪,特别是minipigs比啮齿类动物更接近人类,便宜,很难比非人灵长类动物品种。这个物种还被广泛用于营养和神经科学的研究,使可能的交叉肥胖和大脑研究结合复杂行为的探索147年,151年,152年]。他们也非常有趣的行为研究,旨在调查饮食行为的不同维度,包括个人的偏好和选择,动机,和经典的食物通常喜欢和想要探索在人类受试者194年]。在人类,通常会产生暴饮暴食当食物信号灵敏度和食欲的消费动机美味食物否决的抑制性控制饮食(195年]。可比数据取得了在成人minipig模型(148年,196年),以及在健康和疾病的发育起源(159年,160年,197年),行为和大脑功能。
在具体问题上的大脑反应针灸或EA,研究很少,几乎仅限于人类研究[52,53]。不同穴位的机制和效果仍然不佳。小lissencephalic大脑在啮齿动物(图1(b))大大限制了神经生物学和神经影像研究,这样的研究在人类是昂贵和有限的实用和道德约束。动物模型脑解剖结构和功能更类似于人类是必要的,和猪的大脑非常接近,猕猴,例如,许多盘绕在人类(图1(b))。事实上猪脑异常饮食失调和肥胖的上下文中描述的非常类似人类的另一个强有力的论点来支持使用这个模型来研究针灸的神经生物学机制和相关的治疗方法。
在肥胖治疗的频谱,肥胖手术通常是留给严重肥胖或中度肥胖伴有严重的并发症。通常最后追索其他治疗失败后,但是它经常与营养相关的风险和潜在的并发症。除了或补充肥胖手术,各类典型药物的主要治疗方法之一,但大多数fda批准的各类典型药物有明显的个体差异反应率(198年]。长期安全、潜在的副作用,和相对有效性也很少有患者接受的一些主要原因。这些药物可以提供更大的体重比独自生活方式的改变,尽管很少有前途的各类典型药物的药物管道。小说最有前途的药物分子对多种肠道激素包括GLP-1 coagonists,胰高血糖素、抑胃肽(200年]。与药物治疗、针灸及相关治疗方法很少有副作用,如恶心、轻度和短暂的晕厥,败血症和丙型肝炎感染的和非常罕见的事件(200年]。大多数的这些罕见的事件就可以避免使用一次性针头和良好的消毒和卫生条件。针灸单独或结合其他疗法获得越来越多的关注,但底层机制和最好的穴位组合仍然是未知的。与适当的肥胖动物模型进一步研究需要找到最有效的治疗参数和破译他们的潜在机制。
的利益冲突
徐闻张收到了来自国际研究生项目资助,广州中医药大学。作者宣称没有利益冲突。