文摘
在这项研究中,中国传统医学(中医)的作用减轻表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂——(EGFR-TKI)相关的腹泻是讨论网络药理学和数据挖掘。预测药物靶点EGFR-TKI分子结构引入到DrugBank SwissTargetPrediction平台和痢疾相关目标,GeneCards DisGeNET,人类数据库。目标化合物在药物病路口被吸收,筛选分布、代谢和排泄参数和利平斯基药理学在中药的统治系统。选择TCM-containing化合物以及信息财产,这些中药味道,子午线取向是总结和分析。target-compound-TCM网络图,和核心目标,化合物,选择中药。七弦琴的核心目标和组件被AutoDock停靠(版本1.1.2)探索的目标组合相关的化合物和评估相关的对接活动目标和化合物。23 EGFR-TKI-related腹泻的潜在治疗中医治疗的目标。有339种化合物作用于潜在的治疗靶点,涉及402中药。分子对接的结果显示良好的核心目标和化合物之间的绑定,以及核心目标和化合物之间的绑定是类似的核心目标和推荐的药物洛派丁胺。中药具有多目标特征和存在于各种各样的化合物用于缓解EGFR-TKI-associated腹泻。 Antitumor activity and the efficacy of alleviating diarrhea are the pharmacological basis of combining TCMs with EGFR-TKI in the treatment of non-small-cell lung cancer. The core targets, compounds, and TCMs can provide data to support experimental and clinical studies on the relief of EGFR-TKI-associated diarrhea in the future.
1。背景
原发性支气管肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤,约80 - 85%的非小细胞肺癌(NSCLC),和近70%的非小细胞肺癌患者的局部晚期或转移性损伤的主要诊断(1]。尽管化疗曾经认为非小细胞肺癌的一线治疗,靶向基因研究的进步已经增加了表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs),埃罗替尼、吉非替尼等,以取代化疗作为一线治疗非小细胞肺癌患者阳性基因相关的驱动程序(2,3]。不良反应EGFR-TKI不同于那些化疗,其中包括myelosuppression、恶心、呕吐;EGFR-TKI管理容易导致皮疹、腹泻、和其他不良反应,对患者生活质量产生负面影响,甚至可以导致药物停药。因此,它是必不可少的预防和控制在靶向治疗的不良反应。
在临床实践中,常见的EGFR-TKI药物分为三代:第一代包括吉非替尼、埃罗替尼,和icotinib;第二个包括afatinib;第三个包括osimertinib。这些药物会导致不同程度的不良反应,而这些常见不良反应EGFR-TKI治疗限制EGFR-TKI的应用;这些不良反应发生的机制尚不清楚,但研究表明,它的分泌有关氯(4]。根据以前公布EGFR-TKI III期临床研究中,腹泻的总发病率是9.5 - -95.2%。EGFR-TKI治疗应该暂停如果2级腹泻持续时间超过48小时,三年级或更高的腹泻,EGFR-TKI治疗应该停止,直到腹泻是减少到1级或以下。在14天内如果症状不缓解,EGFR-TKI政府应该停止。洛派丁胺通常用于严重腹泻的临床治疗,但很少有研究在相应的预防措施5]。
中医历史悠久的用于治疗腹泻和优势在治疗EGFR-TKI-related腹泻,因为除了缓解腹泻,它可以调节患者的胃肠功能,增加食欲,防止复发的腹泻(6]。中医结合靶向药物可以提高疗效,降低毒性,并逆转耐药性,提高患者的生活质量。中药的作用机理主要包括监管肺癌患者的免疫功能,从而提高T细胞的迁移。与此同时,它可以抑制肿瘤细胞的增殖,诱导肿瘤细胞凋亡7,8]。
药物对人体的协同效应可以通过网络拓扑和节点的分析探讨。安德鲁·霍普金斯结合系统生物学、药理学、信息网络和计算机科学提出网络药理学,这表明相互复杂的disease-gene-target-drug关系运用专业视觉网络分析软件的网络信号,允许这些关系进行分析通过网络的拓扑和节点(9]。由于中药的药效物质基础,包含中医的机制和毒性化合物的影响仍不清楚;作为药材的质量很难控制,研究它们是不同的在分子水平不可或缺的水平相比,10]。中医的特点是“多个组件,多个目标,亲和力低、选择性”,和它的有效成分可以应用于各种有针对性的疾病,它有明显的优势治疗多种因素的一种多基因疾病。因此,使用网络药理学研究多种方式调节信号通路和解释,探索如何有效提高药物的疗效更符合中医的理想化合物。在这项研究中,通过筛选药物和疾病的目标和使用多种数据库包含中药筛选化合物,target-compound-TCM关系网络构建。这个网络被用来探索潜在的治疗目标及相关化合物并确定中药可以减轻EGFR-TKI-associated腹泻和有一定的抗肿瘤作用。这些结果可以提供一个科学的分子基础的临床应用中药结合EGFR-TKI。这项研究的具体过程如图1。
2。材料和方法
2.1。筛选药物和疾病的目标
通过文献检索,吉非替尼的分子式,埃罗替尼,icotinib afatinib, osimertinib获得。其分子结构在自卫队单独下载格式使用PubChem数据库(pubchem.ncbi.nlm.nih.gov)拍摄并上传到SwissTargetPrediction (http://www.swisstargetprediction.ch)平台11,12与物种),设置为“智人”,预测药物作用的目标。的结果SwissTargetPrediction辅以文献咨询平台。
获得有关腹泻疾病的目标,搜索通过GeneCards (http://www.genecards.org)[13),人类(omim.org)[14),DisGeNET (http://www.disgenet.org)[15),和DrugBank (http://www.drugbank.ca)[16数据库是使用“腹泻”,执行“腹泻”,“类腹泻”作为关键词。药物和疾病的目标转换成标准的基因通过UniProt数据库名称(https://www.uniprot.org/)[17]。目标相交的药物和疾病预测目标的目标。
2.2。筛选研究化合物和潜在的治疗靶点
搜索相关的化合物进行交叉目标通过中医的数据库系统药理学(TCMSP;http://tcmspw.com/index.php)[18)和过滤吸收、分布、代谢和排泄(ADME)参数和利平斯基的统治19- - - - - -22]:口服生物利用度:≥30%;drug-likeness:≥0.18;债券的数量,允许自由旋转围绕自己≤10;拓扑极地表面面积≤602;和分子量:180 - 500。
TCMSP数据库所提供的一些数据可能与实际不一致的应用程序中,化合物被过滤掉检查一个接一个来补充相关的化合物。筛选化合物的交叉目标映射到疾病和药物,与目标不包含活性成分排除和潜在治疗靶点筛选出来,和一个潜在的治疗目标化合物网络图是使用Cytoscape 3.7.2章(23]。核心治疗靶点筛选后执行一个分析网络使用网络分析仪的特点。
2.3。中药的筛选和分析
TCMSP数据库提供的中药列表对应的化合物,和相应的中药筛选通过相关的化合物。使研究成果标准化和实践,中药不列入中华人民共和国药典》2015年版”(24)被排除在外。根据《中华人民共和国药典》2015年版”的教科书“中国药房”“十三五年计划”25),本研究进行了频率分析包含中医的组件。
2.4。Target-Compound-TCM网络建设
target-compound-TCM网络潜在的治疗目标和相应的化合物,以及中药中包含候选化合物,建成使用软件Cytoscape 3.7.2章,和网络特征分析了网络分析仪。度值表示一个特定目标的连接数量。更多相关化合物有一个中医和相关目标相关的化合物行为越多,学位的价值越高,根据选定的核心化合物和中药(26]。
2.5。分子之间的对接目标和化合物
确认的可信度的核心目标和核心组件之间的交互target-compound-TCM网络和获得一个新的药物组合,我们选择五度值中值高的目标target-compound-TCM网络作为受体和使用推荐的治疗药物,洛派丁胺,作为配体的分子对接6]。
五选定的目标是获得的晶体结构的蛋白质数据银行(http://www.rcsb.org),蛋白质晶体数据库,保存在PDB格式。候选化合物的立体化学结构从PubChem下载数据库和保存在自卫队格式;输出文件转换为PDB格式后续分子对接。受体和配体的坐标文件准备使用1.5.6 AutoDock工具,与水分子从配体中删除,配体和受体分开了,非极性氢补充道,和Gasteiger电荷计算后保存在PDBQT格式。的潜在核心配体受到的治疗能量最小化,获得计算后的配位原子类型,最后保存在PDBQT格式。七弦琴AutoDock软件用于计算的半软的分子对接。与AutoDock4相比,七弦琴AutoDock 1.1.2采用复杂的梯度算法和多线程技术和分子对接执行评分来评估之间的匹配程度和活动目标和配体。对接得分<−4.25表明配体和目标之间的绑定活动,分< -5.0意味着更好的结合活性,得分<−7.0意味着强大的对接活动(27]。
3所示。结果
3.1。药物病目标交集
从SwissTargetPrediction平台获得概率值来预测药物作用的目标代表查询目标蛋白质分子的概率。从239的药物靶点,100强,排名的概率,选择那些有0的概率被移除后,和5消除重复后得到了药物靶点。
共有5245个痢疾相关疾病的目标是通过搜索获得疾病数据库、合并数据,删除重复的值。共有67个目标是获得药物和疾病的交叉目标,如图2。
3.2。本研究化合物的筛选和潜在的治疗靶点
共有67个目标是获得EGFR-TKI和腹泻的交集和导入到TCMSP数据库;29目标和检索的相关性是834种化合物。后的选择ADME参数和利平斯基的统治,293种化合物。ADME参数和利平斯基的化合物排除法则分别被检查严格的目的,和46个化合物与肿瘤治疗和添加了腹泻的不利影响,导致共有339种化合物。有23个目标,遇到十字路口的339种化合物EGFR-TKI和腹泻;这些是确定为不良反应的潜在治疗靶点治疗与中医(表EGFR-TKI腹泻1)。
最后的339种化合物的一个网络图包含23个潜在的治疗目标是构造(图3)。确保清晰的网络图,前缀“摩尔”和“0”的复合名称删除,只留下化合物数量。网络特性分析通过网络分析仪插件,在价值决定了节点连接的数量和程度的作用反应网络中的节点与目标大小呈正相关的关系图。钠离子通道蛋白类型5α亚基(SCN5A) OPRM1, OPRD1, ESR1,疼痛,和ESR2核心目标很大程度上值为280,158,128,121,90,分别和55。很大程度上价值的化合物都有多个潜在的治疗目标,表明化合物的选择与中医的理念,广泛的治疗价值。
3.3。化合物对应于中医
最后的339种化合物包括网络图中导入到TCMSP平台获得432种中药中包含的化合物。删除后的30种中药没有记录在“中华人民共和国药典2015年版”,总共有402种中药。
房地产,402年中药的味道,子午线取向进行了综述和频率进行了分析。辛辣的和痛苦的药物频率最高,占35.51%,33.56%的选择中药,分别。药物,房地产是最常发生的温暖,选择中药的占44.67%,其次是冷属性,占31.47%。子午线的频率分析取向显示频率的肝脏,脾脏,包括中药和胃是最高的,占总数的52.71%,而14.3%是由肺部。很明显,大多数中药包括密切相关的肝脏,脾脏,和胃,其次是肺。这些发现符合治疗腹泻的中医理论和中医相关理论的消化系统(数字4和5)。
3.4。Target-Compound-TCM网络的建设和核心组件的选择
网络图23的潜在的治疗靶点,339种化合物,和402种中药了,764个节点和2707个边缘。清晰的可视化表示的网络关系,只有化合物和中药度值高于中位数(度≥4)都保存在网络(图6)。
十大中药根据target-compounds-TCM学位价值网络图延胡索,丹参、Gancao, Wuzhuyu,黄柏河,Guanhuangbo, Leigongteng, Baiqvcai, Gouteng,黄芪,38岁的候选化合物28日,26日,16日,16日,13日,13日,12日,12日和11日分别。使用相关的化合物之间的连接关系和目标中医,中药治疗的潜在目标EGFR-TKI-related腹泻收集。表明Yinyanghuo, Gaoliangjiang,黄芪,Huzhang, Ziwan, Gancao, Jinqiaomai,面向,Yinxingye,和符合相关的多个目标,作用于20日,18岁,18岁,18岁,18岁,17日,17日,17日,17日和16个目标,分别显示,这些中药有很强的调制函数腹泻EGFR-TKI的不利影响。核心化合物选择中等程度值4和一个标准的8,这是大于中等程度的价值的两倍。排名前十的化合物基于价值的化合物β谷甾醇、槲皮素、山柰酚、豆甾醇、木樨草素芹黄素,乌索酸,异鼠李亭,黄芪甙和大黄素(表2)。
3.5。分子对接结果
分子对接的五个核心目标,OPRM1 (PDBID: 4 dkl) OPRD1 (PDBID: 4 n6h) ESR1 (PDBID: 1 a52),疼痛(odc PDBID: 1),和ESR2 (PDBID: 1 l2j),与31核心化合物和常用治疗药物洛派丁胺,导致186 receptor-ligand对接结果(图7)。有38个目标化合物的组合网络对接得分最高的−9.9424千卡/摩尔MOL005828(川陈皮素)-ESR2和对接得分最低的−6.0104千卡/摩尔MOL000785 -ESR1(黄芪甙)。−的平均得分为7.0956千卡/摩尔intranetwork组合意味着好的绑定活动之间的核心目标和核心化合物,进一步证明的可靠性治疗化合物和目标之间的关系。与此同时,有117新的目标化合物以外的网络组合。排名前三的组合根据亲和力是MOL000561(非洲防己碱)-ESR2−9.7507千卡/摩尔分数,MOL001460(黄连素)-ESR2得分为-8.9064千卡/摩尔,和MOL000561(非洲防己碱)疼痛−8.7397的得分。off-net组合的平均分数是−6.7672千卡每摩尔。对接结果表明,仍有药物组合,并不包括在TCMSP,和化合物的影响在中药不良反应EGFR-TKI腹泻的形式需要进一步研究。洛派丁胺的核心目标和对接可以概括如下:−8.2166千卡/摩尔与OPRM1−7.8025千卡/摩尔与OPRD1−9.3023千卡/摩尔与ESR2 ESR1−8.1334千卡/摩尔,−8.1402千卡/摩尔与疼痛。这个研究表明潜在的治疗靶点和药物有很好的约束力的活动和验证,核心目标选定在这个研究是腹泻的治疗具有重要意义。上述对接结果提供可靠的数据支持,进一步探索有效的中药成分,可以作为理论参考选择有效的目标和将来成分测试。
考虑到分子对接和关联值的程度值target-compound-TCM网络对接模式与亲和力< 10−target-compound-TCM网络和排名前4的亲和力值之外的网络提出了2 d和3 d分子对接模式情节。如图8,每个配体插入到目标和反应的活性口袋里残留的目标通过疏水作用和氢键的形成。
4所示。讨论
目前,对非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因突变阳性的病人,使用EGFR-TKI作为一线治疗会导致更好的无进展生存,特别是在亚太地区和俄罗斯,表皮生长因子受体基因突变出现在与非小细胞肺癌患者的总数的49.3% (28,29日]。然而,腹泻是一种常见的副反应EGFR-TKI吸毒;如果不采取正确的,它可能会导致脱水,被迫减少药物剂量,甚至治疗的中断。导致这种不良反应机理尚不清楚。它可能涉及到离子运输系统失衡和氯化物分泌异常,导致分泌性腹泻(30.),缺乏有效的预防药物。尽管所有EGFR-TKIs腹泻是一种常见的不良反应,数据显示,第二代抑制剂与更广泛的活动和目标造成腹泻的发生率更高(31日]。因此,它是特别重要的探索EGFR-TKI相关的治疗靶点和药物的关系研究EGFR-TKI可能导致腹泻等不良反应,寻找有效的治疗靶点和药物。许多研究已经证实,中医结合EGFR-TKI治疗可以提高疗效,降低毒性减少腹泻的发病率为不良反应(32- - - - - -34),这表明中医治疗腹泻有一定的优势。它还可以提高治疗效果,但相关的研究药物和分子机制仍不够,缺乏具体的中医干预的研究EGFR-TKI使用腹泻不良反应。因此,它具有重要的临床意义评估在中药有效成分和治疗目标。本研究使用网络药理学研究多组分和多目标中药背后的机制,确定有效的治疗靶点,相关的化合物,和相关的中药,并提供数据支持使用中医EGFR-TKI进一步提高疗效,减少腹泻的发病率。
4.1。核心目标
筛选潜在的治疗目标后,那些高度294值筛选某些抗肿瘤和antidiarrhea效果,如OPRM1和OPRD1。阿片类药物,通过这样的目标可以减少胃肠道推进蠕动收缩,增加圆形肌肉紧张和管腔内的压力(35]。内源性阿片类物质维持胃肠道内稳态。肠道阿片受体的激活等μ受体和δ受体减少上皮分泌,增加水/电解液吸收,产生一种止泻的效果(36]。洛派丁胺合成阿片类受体激动剂,建议药物治疗腹泻作为EGFR-TKI不良反应,不仅行为μ受体的肌肉神经丛肠壁也抑制乙酰胆碱的释放,从而减少肠道蠕动活动(37]。基于这样的目标是止泻的药物在不断发展(38,39]。神经递质乙酰胆碱参与各种活动主要通过烟碱和毒蕈碱的受体,其中M3受体广泛分布于胃肠道。它扮演着一个重要的角色在维护胃肠道平滑肌的收缩(40]。疼痛,这是一个核心的治疗目标识别在这项研究中,可以将乙酰胆碱转化为胆碱和乙酸,从而阻止乙酰胆碱对平滑肌的收缩效果的胃肠道和生产特定的止泻的作用。这个特性有同样的效果,洛派丁胺抑制乙酰胆碱的释放。
ESR1和ESR2雌激素受体,研究已经证实,之间有显著相关性ESR1表达与非小细胞肺癌患者的总体生存。雌激素使移植细胞在体外的增长与急性激素激活增殖密切相关的蛋白激酶信号与抗雌激素药物和治疗Faslodex可以降低经济增长。ESR1表达被认为是一个独立的预后因素转移性非小细胞肺癌(41,42]。ESR2的单核苷酸多态性与非吸烟女性肺癌密切相关(43),研究表明,不吸烟的妇女在亚洲有一个较高的突变率的表皮生长因子受体基因44]。我们相信ESR2与表皮生长因子受体在NSCLC的治疗对代谢的影响。然而,目前,这种研究,很少有研究及其机制还不清楚。
SCN5A主要负责心脏动作电位的起始和传播,从而产生心脏兴奋性和电刺激心脏肌肉。功能障碍这一目标会导致过量的钠进入心肌细胞通过不正常渠道,导致长QT综合征(45]。相关研究表明,QT间隔延长是一种相对少见的不良事件的几个TKIs如osimertinib和crizotinib和相信心脏治疗期间应监测患者axitinib以前心脏病家族史(46]。
Mok等人观察晚期NSCLC患者的EGFR T790M突变后EGFR-TKI治疗口腔axitinib +顺铂或卡铂。其中,4%的患者服用osimertinib经历QT间隔延长,与1%列为三级不良事件(47]。目前,很少有研究毒性TKIs所致。SCN5A的目标中确定本研究的分子结构预测osimertinib SwissTargetPrediction平台。没有这样的目标识别与其他药物结构,因此推测axitinib的不良反应延长QT间隔可能与这一目标,为未来的勘探提供新的研究思想TKI导致心脏不良反应。
4.2。核心成分
为了更好地协同EGFR-TKI治疗,所选化合物不仅要减轻腹泻的不良反应,但也有抗肿瘤效应。通过target-compound-TCM网络的拓扑分析、核心化合物被确定,包括程度较高的值β谷甾醇、槲皮素、山柰酚、豆甾醇、木樨草素和芹菜甙元。他们都有抗肿瘤作用,可以在一定程度上减轻腹泻的不良反应。
β谷甾醇,广泛存在于各种植物(48),可以干扰各种细胞信号通路和影响细胞周期,从而抑制肿瘤细胞增殖。它有抗癌特性对乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、和胃肿瘤(49]。β谷甾醇也能抑制A549细胞的生长在剂量和时间的方式,逮捕了肿瘤细胞的细胞周期在G2 / M期。体内毒性实验表明,β谷甾醇是无毒的,减少胆固醇在肠道的吸收。这是一个潜在的药物治疗肺癌(50]。
槲皮素具有多种药理特性,如抗肿瘤作用,传递保护血管,有抗炎和抗氧化特性,参与免疫调节。其主要抗肿瘤机制与诱导细胞凋亡的抑制细胞受到凋亡信号蛋白质蛋白质,如b细胞lymphoma-2 (bcl - 2),和移植proapoptotic蛋白质。它还能抑制细胞增殖通过阻断细胞周期的进展从G0 / G1, G2 / M和抑制血管生成和转移(51]。一项研究表明,槲皮素促进A549细胞的细胞凋亡表达下调的表达矩阵metallopeptidase 9 (MMP-9)和转化生长因子-β(TGF -β)[52]。李等人。53]使用不同浓度的槲皮素和单独或者联合吉西他滨治疗肺癌,发现槲皮素,与吉西他滨治疗相结合,可作为chemosensitizer表达下调的热休克蛋白70 (HSP70)。然而,它的水溶性差、生物利用度低限制进一步的临床使用(54]。Phycophyllin还具有良好的抗肿瘤活性,番石榴的最活跃的止泻的成分,它能抑制胃肠疾病的入侵所致大肠杆菌和弗氏志贺菌在HEp-2细胞。其抗炎和抗氧化作用可以消除氧自由基在肠道,减少肠道水和电解质的丧失,抑制肠蠕动引起的炎症,并恢复正常肠道机械活动(55,56]。
山柰酚可以阻止细胞周期通过各种机制,从而抑制癌细胞的扩散。它能抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的浓度,逮捕G2 / M期细胞(57]。细胞骨髓瘤病毒致癌基因的超表达(cMyc)在大多数癌症导致过度的细胞增殖。山柰酚能减少cMyc mRNA水平和增加的水平CDKN1A mRNA在癌症细胞。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的组合1 (CDKN1A)和CDK CDK复杂使其失去活性,阻滞细胞周期58]。山柰酚抑制血管内皮生长因子(VEGF)的分泌和抑制血管生成59]。山柰酚、槲皮素对肿瘤细胞有协同抗影响通过减少核增殖抗原Ki67 [60]。炎症的发生和发展密切相关的急性和慢性腹泻。山柰酚可以调节促炎的酶的活性和抑制转录因子、粘附分子,抑制扩散的基因的表达。目前,背后的机制引起的腹泻EGFR-TKI不清晰、山柰酚、抗肿瘤和抗炎特性,可以为新药的开发提供一个参考缓解腹泻和加强EGFR-TKI治疗的不良反应(61年]。
另一个核心组件,如豆甾醇、木樨草素,芹黄素,乌索酸,也有抗肿瘤和抗炎作用。豆甾醇抑制癌细胞转移和逮捕在G2 / M期细胞周期(62年]。它也被证明可以显著减少的表达cyclooxygenase-2 (cox - 2)和集落刺激因子- 1,这可能减少的严重程度结肠炎(63年]。木樨草素能有效抑制NSCLC A549细胞的增殖,诱导细胞凋亡和抑制促炎细胞因子(il - 1β,il - 6、引发和TNF -α)和VEGF,从而抑制血管生成(64年]。一项研究表明,毛地黄黄酮具有显著的抗肿瘤作用与L858R / T790M EGFR突变和erlotinib-corrected NSCLC在生物体和细胞水平65年]。毛地黄黄酮也是一种很好的抗氧化,清除自由基和产生抗炎效应(66年]。芹黄素和乌索酸也良好的抗炎和抗肿瘤药物。乌索酸及其衍生物可以诱导肿瘤细胞凋亡,抑制血管生成,肿瘤细胞入侵和转移,并能发挥抗炎效应通过抑制cox - 2 (67年]。芹黄素可以阻止细胞周期G1 / S和G2 / M期,诱导细胞凋亡,抗炎和抗氧化性能68年]。它能抑制A549肺癌细胞的增殖和VEGF的转录激活,从而抑制肿瘤新生血管形成(69年]。
目前,腹泻作为EGFR-TKI不良反应背后的机制还不清楚。然而,一些研究表明,腹泻是由肠上皮细胞生长和修复的减少由于抑制肠道上皮细胞的信号转导EGFR-TKI [70年];EGFR-TKI引起肠上皮细胞的毒性和肠道炎症,进而可以增加表皮脱落,肠上皮细胞的凋亡71年]。核心成分确定在本研究中包括几类黄酮、槲皮素、山柰酚、木樨草素和芹菜甙元。作为有效的抗氧化剂,黄酮类化合物具有良好的抗炎和抗癌活动。一些研究已经证实摄入黄酮和肺癌之间的相关性(72年]。因此,核心化合物中确定本研究可以作为潜在的治疗肺癌药物,及其抗炎活动可以提供药理参考EGFR-TKI减轻腹泻的不良反应。
4.3。分子对接
分子对接活动的结果显示,在target-compound-TCM网络绑定川陈皮素之间的活动和ESR2最高。川陈皮素,作为中医柑橘皮中含有的黄酮类化合物,具有良好的抗癌和抗氧化剂的药理作用。川陈皮素及其主要代谢物,如4′-demethylnobiletin和3′-desmethylnobiletin,可以显著抑制小鼠肺癌的发生通过阻断细胞周期和诱导细胞凋亡73年]。川陈皮素结合紫杉醇,卡铂和其他化疗药物可以显著抑制皮下A549肿瘤异种移植小鼠的生长,提高A549细胞对化疗药物的敏感性,通过调节各种GSK3信号通路如Akt /β/ MYCN途径[74年,75年]。川陈皮素很好抗炎活动可以缓解腹泻的发生。相关研究表明,川陈皮素可以保护肠上皮屏障通过减少炎性细胞因子和可以减少十二指肠收缩治疗炎症性肠病通过抑制肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)和cox - 2的表达。因此有可能肠道保护作用[76年,77年]。
在过去,有一些研究ESR2和肺癌之间的关系。它还被广泛认为ESR2是乳腺癌的发生和发展密切相关(78年]。但是,研究也发现ESR2可能是未来治疗肺腺癌的新目标,减少差别及其对这些矩阵metallopeptidase 2 (MMP-2)和MMP-9表达,抑制肺腺癌的进展通过MEK / ERK信号通路(79年]。从上面可以看出,在这项研究中确定的目标和相关化合物有抗肿瘤作用,可以减轻腹泻的不良反应。
target-compound-TCM网络包含117年目标和复合对接组合,包括许多化合物具有良好的药理作用,如非洲防己碱和小檗碱,对接分数高。非洲防己碱抗癌,抗氧化,抗炎,神经保护,抗菌,抗病毒等药理作用80年]。小檗碱在临床上用于治疗各种疾病具有良好的药理作用;它不仅可以抑制增殖、入侵和转移的癌细胞,但也有良好的抑制效果毒素和细菌,包括幽门螺杆菌。其保护肠上皮屏障功能损伤的治疗中使用多种消化系统疾病(81年]。分子对接的结果表明,所选化合物和药物洛派丁胺有良好的对接活动与他们的目标,与许多化合物有一个对接得分高于洛派丁胺。它表明,化合物中选择本研究有很好的药用的参考价值,和分子对接的结果可以提供相关的化合物和目标参考好的治疗药物的未来研究可以结合EGFR-TKI治疗。
4.4。核心中药
核心中药通过网络药理学和确定数据挖掘主要是辛辣的和温暖的,和他们的子午线取向主要覆盖了肝,脾,胃,肺。这些核心中药的特点反映了中医理论治疗腹泻的特点“变暖阳,还把“湿”。中医理论认为,腹泻起源于脾、和水的运输的饮食离不开脾胃的升降和肝脏的调整气体。肺癌主要是肺部的位置,以及这些核心的子午线取向中药和中医的治疗理论相吻合,这与中医为临床治疗提供了理论参考。
这一研究获得的核心中药延胡索,丹参、Gancao, Wuzhuyu,黄柏河,Yinyanghuo, Gaoliangjiang和黄芪。现代药理表明延胡索提取包含13-methyl-palmatrubine,抗肿瘤的活动,可以抑制肺癌A549细胞的增殖通过阻断EGFR和MAPK信号通路的激活82年]。研究已经证实,延胡索生物碱提取物可以抑制VEGF信号通路,从而产生抗血管新生的影响,预计将被用作抗血管新生药物(83年]。延胡索提取也含有小檗碱,不仅可以抑制癌细胞的扩散84年),但也可以用于治疗炎症性肠病的保护肠上皮屏障,调节肠道炎性细胞因子的转录,并减少促炎细胞因子如TNF -αIL-13, il - 6、引发和干扰素-γ(85年]。因此,核心中药延胡索,当结合EGFR-TKI治疗,不仅具有抗肿瘤效应,还可以减少腹泻的发病率。
其他选择的中药也有这样的效果。丹参的提取包含cryptotanshinone,抑制非小细胞肺癌细胞的增殖通过mir - 146 - 5 - p /表皮生长因子受体轴块G0 / G1期细胞周期,并促进细胞凋亡(86年,87年]。Tanshinone花絮结合顺铂治疗非小细胞肺癌可以防止癌细胞迁移和入侵,阻止在S期的细胞周期,诱导A549细胞凋亡(88年]。Gancao,广泛使用中药,含有多种黄酮类化合物有多种药物的影响,如抗氧化、抗炎、抗菌、止咳药、抗病毒、抗癌、抗诱变剂的效果(89年]。Evodiamine,发现Wuzhuyu提取的,可以通过各种方法抑制癌细胞的扩散,如阻断细胞周期,抑制A549细胞的增殖。它能诱导保护性自噬inf Lewis肺癌细胞和具有良好的抗癌活性对多种癌细胞(90年]。Evodiamine还可以有效地抑制过度的胃肠蠕动,提供一个基础治疗腹泻的不良反应91年]。综上所述,本研究的核心中药筛选抗肿瘤作用密切相关,可以减轻不良反应。他们良好的药理作用提供了一个参考的开采和利用相关的中药,为相关实验研究提供了理论基础和中医结合的更好地利用EGFR-TKI在未来治疗非小细胞肺癌。
5。结论
在这项研究中,利用数据挖掘网络药理学和中药的作用在缓解EGFR-TKI-associated腹泻是探索;核心目标、化合物、中药筛选和使用相关的拓扑分析参数,和包括目标和化合物的药理活性通过分子对接进一步评估。核心目标,如OPRM1, OPRD1 ESR1筛选,和罕见的不良反应如SCN5A的相关目标被确定。包括选择的核心组件β谷甾醇、槲皮素、山柰酚、豆甾醇。中药核心选择包括延胡索、丹参、Gancao, Wuzhuyu。不仅是相关的目标和化合物与现有研究一致,而且子午线取向由核心选择中药与中医理论是相一致的。这些结果可以为研究提供数据支持中药的抗肿瘤作用及其潜在的缓解腹泻将来作为EGFR-TKI治疗的不良反应,并提供一个基础探索中医结合EGFR-TKI在非小细胞肺癌的治疗。
本研究的优势在于相关数据得到的权威数据库。然而,缺点是,一些数据可能会过时。另一个缺点是,研究结果取决于所使用的计算软件。也有一定的限制作为中药的每个组件的内容并不完全定义。结果仍然需要被后续的动物和临床试验验证。
数据可用性
数据集支持本研究的结论包括在本文中。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
HSH和DWC参与的设计研究。数据收集和分析HSH和DWC在一起,和本文中的图片。这篇文章被HSH和DWC共同起草。ZT型和GXY审查文章的数据一个一个地确保数据是正确的。HW、惠普和LJL提供了重要的评论和修改了手稿。所有作者阅读和批准了最终版本的手稿。
确认
作者真诚地感谢郑李(中国中医科学院)为他的对这项研究的数据分析的贡献。本研究支持的项目优先主题设置和循证中医药对恶性肿瘤的研究方案设计(K858)。