Adlay种子(Coix Lacryma-Jobil .)提取物对小鼠饮食诱导的代谢功能障碍和非酒精性脂肪肝具有预防作用

抽象的

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在世界范围内很常见，并与代谢功能障碍密切相关。NAFLD导致发展为严重肝病的风险更高，如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。迄今为止，还没有针对NAFLD的药物治疗获得全面批准。Adlay是一种在亚洲被用作传统草药的植物，是解决这一全球性问题的一个有前途的候选植物。采用高脂饲料(HFD)喂养小鼠，建立NAFLD小鼠模型。将沙芥籽(ASE和ASW)乙醇提取物或水提取物与HFD混合饲养小鼠10周。ASE和ASW治疗可改善HFD小鼠的高血糖，改善糖耐量和胰岛素抵抗。ASE和ASW饲粮均可预防HFD小鼠高脂血症的发生。此外，补充ASE和ASW可减轻肝脏脂肪变性和炎症，改善肝功能，对肾脏无损害。此外，还探讨了ASE和ASW抑制肝脏脂肪生成和诱导脂肪酸的作用机制β- 通过模拟的人脂肪肝细胞模型认证 - 氧化。我们的研究表明，用于缓解NAFLD的Adlay种子提取物以及相关肝脏和代谢疾病的调节潜力。

1.介绍

肝脏是一个重要的器官，在碳水化合物，蛋白质和脂质的代谢过程中发挥着重要作用，并且良好运作的肝脏对健康至关重要。由代谢功能障碍引起的肝脏疾病导致严重的健康问题。由代谢紊乱引起的非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）被认为是肝功能异常的主要原因[1那2］.多项研究表明，NAFLD可能发展为终末期肝病和HCC;它不再被认为是一种微不足道的疾病，而是严重肝病的危险因素[3.那4.］.据估计，NAFLD在一般人群中的全球患病率约为30%，并在过去20年中翻了一番[5.那6.]，对人类健康的主要关注点。

胰岛素抵抗力，由长期持续的高血糖引起，导致胰岛素刺激的葡萄糖利用和糖原合成受损，是代谢综合征的关键致病特征，现在被认为是非酒精性脂肪发育和进展的最常见的危险因素肝病（NAFLD）[7.］.NAFLD的病理生理学由多种因素引起[8.]，如肥胖，胰岛素抵抗[9.]，脂质代谢的失调[10.]，这也以动态方式彼此相互作用。到目前为止，未经药物治疗或治疗指南已被批准用于治疗NAFLD [11.，强调开发NAFLD新疗法的必要性。

adlay（Coix Lacryma-Jobi又称薏米或薏米，是一种药用植物，在中国台湾、日本等地广泛种植。多年来作为滋补食品和中药用于治疗炎症性疾病、疣、神经痛和肿瘤疾病[12.］.许多研究表明亚尔及其生物活性组分在植物的各个部分上的几种生理作用[13.］.Adlay seeds是主要的药用成分，含有一系列的生物活性成分，如多糖，coixol，蛋白质，脂类和多酚[14.］.几项研究已经证明adlay种子具有抗炎活性[12.次血糖活动[15.]，降低血清中脂质组分量的能力[16.]脱粒细胞活性[17.]以及对人类的其他有益效果[18.］.然而，据我们所知，关于补充对饮食脂肪诱导的代谢综合征和NAFLD的饮料籽提取物的影响几乎不了解。

在这项研究中，我们研究了乙醇和水提取物对高脂饮食 - （HFD-）诱导的代谢失调，NAFLD的状态和肝组织的炎症的影响在活的有机体内．在我们的HFD小鼠模型中，动物脂质和葡萄糖代谢异常，血脂异常，肝脂肪变性标志物明显。枸杞籽提取物可改善小鼠的糖耐量，预防血脂异常和hfd诱导的NAFLD。此外，我们利用人原代永生化肝细胞HuS-E/2细胞建立人脂肪肝细胞模型，研究沙芥籽提取物改善NAFLD的作用机制。我们的研究结果为使用adlay种子提取物补充剂预防膳食脂肪诱导代谢综合征和NAFLD提供了证据。

2.材料和方法

2.1。阿德莱种子提取物的制备

Adlay植物(Coix Lacryma-JobiL. var。Ma-Yuen Stapf）在台湾台中的台中区农业研究和延伸站生长。将整个Adlay晶粒研磨成20目粉末并用70％乙醇萃取。Adlay种子的乙醇提取物（ASE; Coxtreme™，A.T.P.Co。，Ltd。，台湾）浓缩，用乳糖粉末颗粒，并用浓度为浓度为620ppm的指示剂化合物。通过将整个Adlay晶粒研磨成20目粉末，并在50℃（Branson Co.）中使用超声浴用水萃取30分钟来产生亚尔种子（ASW）的水提取物。提取物的特征为水溶性多糖，然后浓缩，在50℃下干燥的烘箱，并研磨成粉末。然后，ASE和ASW储存在-20°C中作为功能材料。

2.2。动物

从国立实验室动物中心，台湾购买五周龄雄性C57BL / 6J小鼠，并在台湾国庆大学动物中心的12小时光黑暗周期中维持在温度控制的房间里．他们被居住，免费获得食物和饮用水。随后随机将饲喂标准饮食并适应环境的小鼠将随机分为四组。ND组（N = 6) continued on the normal diet, whereas the other three groups (N = 6 per group) were switched to the high-fat diet (HFD group, 494 kcal/100 g, 45% energy as fat; TestDiet Inc., USA), the HFD mixed with a 1% (weight for weight) ethanolic extract of adlay seeds (1% ASE group), and the HFD mixed with a 3% (weight for weight) water extract of adlay seeds (3% ASW group) for 10 weeks. Food consumption and weight gain were measured daily and weekly, respectively. All mice were sacrificed at the end of the experimental period. Serum samples, liver tissue, and epididymis adipose tissue were harvested for further analysis. The experimental protocol was approved by the Animal Research Committee of the National Yang-Ming University (IACUC no. 1070213), and all procedures followed the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (NIH publication, 85-23, revised 1996) and the guidelines of the Animal Welfare Act, Taiwan.

2.3。血糖，血清胰岛素，腹膜内葡萄糖耐量检测和胰岛素抵抗指数的稳态模型评估

血糖，血清胰岛素，腹膜内葡萄糖耐受试验和胰岛素抵抗指数的稳态模型评估的分析是如前所述的[19.］.

2.4。生化特征

使用血清甘油三酯（TC），总胆固醇（Tc），高密度脂蛋白胆固醇（HDLC），谷氨酸丙酮转氨酶（GPT），谷氨酸丙酮酰基转氨酶（GPT），肌酐（CRE）和血尿尿素氮（BUN）测量酶测定试剂盒用富士德 - 化学分析仪（富士夫，日本东京）。低密度脂蛋白 - 胆固醇（LDLC）水平计算为TC - （HDLC + Tg / 5）[20.］.

2．5．肝组织甘油三酯和胆固醇分析

对于肝甘油三酯和胆固醇测定，如前所述进行该方法[19.］.

2.6。细胞系

由Kunitada Shimotohno（日本京都大学）提供的HUS-E / 2细胞，如前所述成长[21.］.将hu - e /2细胞在70%的浓度下与0.1 mM油酸(OA)孵育18 h，建立脂肪肝细胞模型。

2.7。抗体和Western Blot分析

对AMPK，ACC，PACC（SER79）和微管蛋白的抗体是Genetex获得的。抗pampk（Thr172）抗体来自细胞信号传导。辣根过氧化物酶缀合的抗小鼠或抗兔IgG抗体来自Abcam。如前所述进行蛋白质印迹分析[19.］.

2.8。实时定量聚合酶链反应

简而言之，通过使用脱氧RT试剂盒（酵母生物技术）从Trzol试剂中萃取小鼠肝组织或HUS-E / 2细胞的总mRNA或HUS-E / 2细胞。所有QPCR反应都是用SYBR Green PCR主混合物（Applied Biosystems）进行的。使用STEPONE软件处理荧光信号数据。使用的引物以前描述了[19.］.

2.9。统计分析

从所有实验中获得的数据显示为平均值±SEM。使用单向ANOVA评估所有差异，随后邓内特诚实的显着差异后HOC测试。星号表示这些值与控制有显着不同（ ; ; ; ; ;和 ）.

结果

３.１.ASE和ASW对HFD小鼠的葡萄糖止血作用

为了确定ASE和ASW对NAFLD的影响，我们使用了通过喂养HFD而产生的已建立的HFD诱导的NAFL的小鼠模型，并用ASE或ASW处理HFD小鼠10周（图1（a））.HFD组的体增重和脂肪组织重量均显著大于ND组(表1)1）.这表明HFD小鼠具有产生代谢并发症的趋势，这适合中央肥胖的主要特征。小鼠消耗的食物量在组中没有显着差异。有趣的是，3％ASW小鼠的肝脏重量明显低于饮食10周后HFD小鼠的小鼠（表1）.

此外，我们发现连续高脂饲料喂养10周后，HFD小鼠的空腹血糖、IPGTT曲线下面积(AUC)和空腹胰岛素均显著升高(图)1（b）来1 (e)），表明葡萄糖耐量和胰岛素敏感性受到损害。计算的homa-ir（图1 (f))证实胰岛素抵抗是由高脂饮食引起的。ASE和ASW治疗不仅显著改善空腹血糖水平，而且显著改善糖耐量和胰岛素抵抗。与HFD组相比，ASW治疗也显著防止了空腹胰岛素浓度的增加，而ASE治疗的效果很小，但类似。这些数据表明，1% ASE和3% ASW的膳食干预10周可以防止高脂饮食诱导的空腹血糖和胰岛素升高，以及糖耐量和胰岛素抵抗受损。

3.2。在HFD小鼠中ASE和ASW减弱高脂血症

血清脂质组合物的变异是代谢综合征的特征之一[22.］.因此，通过监测血清TG、TC、HDLC、LDLC水平，评价ASE和ASW对脂质代谢的影响。我们发现，喂食HFD 10周后，血清TG、TC和LDLC水平显著升高，导致小鼠出现高脂血症。有趣的是，1% ASE组显著防止了血清TG水平的升高(图)2（a）)， 1% ASE和3% ASW组显著防止了血清TC和LDLC水平的升高(图)2（b）和2 (d)）.在ASE或ASW治疗后，与HFD组相比，血清HDLC水平没有显著差异(图)2 (c)）.这些结果表明，用ASE或ASW的干预抑制HFD小鼠的高脂质血症。

３．３．ASE和ASW可减轻HFD小鼠的肝脂肪变性和肝炎症

作为脂质稳态的中枢调节剂，肝脏是脂质代谢的重要因素[23.］.对脂质代谢的不平衡与代谢功能障碍有关，并且可能促使肝脏内脂肪的保留和NAFLD的随后发育[24.］.我们调查了ASE或ASW施用对HFD小鼠NAFLD治疗的影响。喂养HFD 10周的肝脏TG含量显着（31.4％），同时补充1％ASE或3％ASW的补充，分别导致肝脏TG含量仅为19.3％和4.1％（数字3(一个))，表明ASE和ASW能显著抑制HFD小鼠肝脏的脂质沉积。各组之间的肝胆固醇含量没有差异(图)3 (b)）.H&E染色显示，与ND小鼠相比，HFD小鼠肝细胞中有大量脂滴积聚，但补充ASE或ASW 10周后，NAFLD症状得到了预防(图)3（c））.此外，为了研究ASE和ASW对HFD小鼠肝脏脂肪变性的影响，我们鉴定了脂肪酸合成和脂肪变性相关基因的变化β氧化。肝细胞中涉及de novo脂肪生成的基因的表达，过氧化物体增殖物激活的受体γ（PPARγ)、固醇调控元件结合蛋白1 (SREBP1)、脂肪酸合酶(FAS)在HFD组明显高于ND组，而ASE和ASW处理后，与HFD组相比，所有基因的表达水平都显著降低(图)3（d）-3（f））.转录因子、过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPAR)的表达α）和过氧化物体增殖物激活的受体δ（PPARδ），与脂肪酸相关β与HFD组相比，ASE和ASW处理显著增加-氧化(图)3（g）和3（h））.数据表明ASE和ASW治疗导致脂肪酸氧化的上调和脂肪酸合成的下调，导致肝脏脂肪变化的改善。进一步检查小鼠肝脏中炎症的水平，炎症因素TNF-α分析了白细胞介素6（IL-6）。结果表明TNF-α和IL-6在高脂饮食组的肝脏组织中高于正常饮食组，表明高脂饮食诱导肝脏炎症，同时用1％的ASE或3％ASW治疗显着降低炎症因素TNF-α和IL-6，防止肝脏发炎状态（图3（i）和3（j））.一起服用，用ASE或ASSE治疗，防止HFD小鼠的肝脏脂肪变性。

3.4。ASE和ASW改善HFD小鼠肝功能

肝脏中过量的脂质积累具有强烈的与胰岛素抵抗和低级肝炎症相关，这可能导致NAFLD发展到更严重的形式，纳什[25.］.在这里，我们发现血清GOT和HFD小鼠的GPT水平显着高于Nd小鼠的小鼠，表明肝脏处于受伤状态，并且在喂养1％ASE或3％ASW的10周后显着预防。图4（a）和4（b））.此外，喂养HFD的群体也不是喂养ASE或ASSE或ASW的群体在血清肌酐（CRE）和血尿尿素氮（BUN）水平的显着变化，这通常用作临床中肾功能的标志物（图4（c）和4（d））.这些数据表明ASE和ASW补充在HFD诱导的NAFLD开发期间改善了肝功能。

3．5．ASE和ASW抑制肝脏新生脂肪生成途径和诱导脂肪酸β- 在人类脂肪肝细胞模型中氧化

肝内TG (IHTG)含量升高是NAFLD的显著特征。为了确定ASE和ASW的作用机制，我们在人脂肪肝细胞模型中使用不朽的人原代肝细胞，hu - e /2细胞检测了肝脏新生脂肪生成相关蛋白和基因表达[26.］.AMPK在肝脏中脂肪代谢的调节中起着至关重要的作用，并且通过SER-79的磷酸化通过磷酸化激活AMPK磷酸化下游靶向酶的作用[27.］.我们发现，ASE或ASW处理分别显著增加pAMPK和pACC(图)5（a）和5（b））.此外，OA的治疗导致脂肪酸合酶（FAS）和甾醇调节元素结合蛋白-1C（Srebp-1c）的基因表达比NT对照的更高，而用ASE或ASW的处理显着降低了FAS和​​Srebp-1C基因表达，其参与脂肪酸合成（图5（c）和5（d））.此外，过氧化物体增殖物激活受体α的基因表达（PPARα）和过氧化物激素增殖物激活的受体δ（PPARδ)，而ASE和ASW处理显著提高了PPARα和PPAR.δ与脂肪酸相关的基因表达β- 氧化（数字5（e）和5（f））.这些数据表明，ASE和ASW抑制了肝脏新生脂肪生成途径，促进了脂肪酸的生成β氧化途径。

4.讨论

NAFLD是最常见的肝脏疾病之一，在世界范围内发病率越来越高，是一种进行性的病理状态，与多种代谢共病相关，包括肥胖、II型糖尿病、血脂异常、代谢综合征等，促进NASH、晚期纤维化、肝硬化和肝细胞癌[28.］.迄今为止，除了预防性改善生活方式和体育锻炼以减肥外，还没有针对NAFLD的药物治疗[29.］.迫切需要新的NAFLD治疗方法。

阿德莱是在台湾，中国和日本种植的年度草药，其种子曾担任膳食补充剂和中药，以治疗疣，切碎的皮肤，风湿病和千年神经痛[12.］.除了民族药理作用外，adlay种子中的多种生物活性成分已被分离和鉴定，如共混内酯、内酰胺、共混醇、多糖、植物甾醇和三萜类[30.那31.]，具有抗增殖、抗肿瘤和多种免疫调节活性，可用于治疗癌症、转移、高血压、关节炎、哮喘和免疫紊乱[32.那33.］.已经研究了Adlay种子的药代动力学在活的有机体内．此外，阿德莱种子被认为是安全的常规口服给药和外部使用，并降低化疗的副作用[34.］.在多种提取方法中，水提液和乙醇提液具有较好的生物活性。沙蚕籽水提物据报道含有薏苡仁A, B, C，并具有低血糖活性[15.］.富含阿魏酸的阿德莱种子的乙醇提取物具有脂肪分化的活性[35.］.然而，很少有研究研究了亚丁种子提取物对NAFLD的治疗效果。因此，我们考虑亚尔种子的提取物可以提供一种新的策略，具有巨大的潜力治疗NAFLD。

NAFLD的常见合并症之一是血脂异常[36.[研究表明，NAFLD和血脂血症强烈相关[37.那38.］.为了研究沙芥籽提取物对饲料诱导的代谢功能障碍小鼠的影响，我们将1% ASE和3% ASW分别与HFD混合饲喂小鼠10周。我们发现，无论是ASE或ASW治疗10周，都可以防止小鼠因喂食HFD而导致的空腹血糖、胰岛素、糖耐量和HOMA-IR水平升高。此外，在HFD小鼠中观察到血脂异常，补充ASE或ASW可显著改善血清TC和LDLC浓度的增加，而使用ASE可显著防止血清TG浓度的增加。最近的研究调查了由高胆固醇血症引起的NAFLD和动脉粥样硬化[39.那40］.我们的结果表明，与前一项研究相一致的HFD小鼠的ASE和ASE改善了HFD小鼠的高胆固醇血症[17.提示其不仅对NAFLD有潜在的治疗作用，而且对动脉粥样硬化也有潜在的治疗作用。

NAFLD被认为是肝功能异常的主要原因[1那2］.我们确实确认10周喂养HFD诱导的早期病变的发展非酒精性脂肪肝小鼠的肝脏中,而补充ASE和反潜战不仅大大避免增加肝脏TG水平也肝细胞内脂滴的积累。脂肪毒性是一种脂质在非脂肪组织中积聚的有害影响，导致肝脏炎症和纤维化[41］.为了探讨肝脏炎症，我们测试了至关重要的炎症因素，TNF-α和IL-6，以及临床参数GOT和GPT，作为肝损伤的标志物[42］.增加了TNF的基因表达α血清中IL-6和谷草转氨酶(GOT)、谷草转氨酶(GPT)水平均显著降低，表明ASE和ASW对肝脏炎症和损伤的预防作用改善。各组间血清CRE、BUN无显著差异，ASE、ASW对肾功能无影响。

我们还验证了ASE和ASW效果的机制。在我们的研究中，我们使用了Sur-E / 2细胞系，其来自人原发性肝细胞，并且已被证明表现出与人原发性肝细胞有表型和功能相似[21.那43］.为了公布ASE和ASW效果对高脂饮食诱导的小鼠的影响的潜在机制，我们在HUS-E / 2细胞系中模拟了高脂肪的环境，并用不同剂量的ASE或ASE处理。我们的结果表明，ASE和ASW显着提高了Pampk和PACC的蛋白质表达。其中一个已识别的AMPK靶标是ACC，通过调节丙二酰基合成的调节在控制脂肪酸代谢中的作用。通过磷酸化抑制ACC并降低其反应产物的浓度丙二酰CoA，预计AMPK活化将通过增加脂肪酸氧化能力和抑制DE Novo脂肪生成来协调氧化和生物合成途径之间的脂肪酸分配。44］.此外，用ASE或ASW治疗显着降低了Fas和Srebp-1c的基因表达，并显着增加了PPAR的基因表达α和PPAR.δ．SREBP-1c激活其他脂肪生成基因，如ACC和FAS，并防止脂肪酸β- 氧化[45］.PPAR.α和δ与线粒体脂肪酸相关β-氧化和铅脂肪酸进入线粒体并被代谢[46］.

尽管我们的研究结果表明Adlay种子提取物对改善NAFLD的预防效果，但我们的研究仍有限制。NAFLD患有肝NecroinFlamation和纤维化的更快进展可能会发展成纳什，甚至到HCC [47］.是否进一步研究了ASE和ASW对纳什有治疗效果。

5。结论

总之，我们的研究表明，ASE和ASW通过抑制肝脏新生脂肪生成和促进脂肪酸，改善了高血糖和糖耐量受损、高脂血症、肝脂肪变性和肝炎症症状β氧化。这些结果表明，ASE和ASW对NAFLD和饮食诱导的代谢功能障碍具有潜在的治疗作用。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求可从相应的作者获得。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

Hao Chiang和Hsu-Feng Lu同样为这项工作贡献。Y.-h.陈和C.黄构思并设计了实验;H. Chiang，H.-f.鲁，H.-h。Tien和H.-t.太阳表演了实验;J.-c.陈和h.-c.黄分析了数据; and C. Huang, H. Chiang, and Y.-H. Chen composed the article.

致谢

本研究由科技部科研项目MOST 108-2320-B-010-035和台湾农业委员会科研项目108AS-1.2.1-ST-aN资助。

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