识别的生物活性成分Ruellia tuberosal在TNF -改善葡萄糖吸收α全身胰岛素抵抗鼠标FL83B肝细胞

文摘

Ruellia tuberosal . (RTL)已经被用来作为治疗糖尿病的民间药物在亚洲。以前曾有报道称,RTL缓解高血糖、胰岛素抵抗(IR),异常肝解毒,和肝脏脂肪变性。然而,RTL的潜在生物活性的化合物仍未确定。本研究的目的是探讨生物活性化合物在RTL乙酸乙酯(EA)分数通过使用TNF -葡萄糖吸收试验α治疗小鼠FL83B肝细胞发现机制来改善IR。确定的生物活性化合物的高效液相色谱法(HPLC)测定。使用交联葡聚糖LH20凝胶填充色谱柱,从RTL EAF5分数被隔离,显著增加葡萄糖摄取TNF -α对待FL83B细胞。此外,MCI凝胶填充色谱柱分离EAF5成五个小分支,没有明显的细胞毒性效应在FL83B细胞治疗25的浓度μ克/毫升。小分支,EAF5-5显著增强TNF -葡萄糖吸收α对待FL83B细胞。可能的生物活性化合物EAF5-5分数被识别的高效液相色谱法测定包括syringic酸,p香豆酸和cirsimaritin。最好的生物活性化合物的影响增加葡萄糖摄取p香豆酸,但其效果就不如这三个化合物的综合效应的EAF5-5分数。因此,我们推测,RTL的抗糖尿病的作用可能是多个活性成分的结果。

1。介绍

2型糖尿病(T2DM)病人体内胰岛素抵抗(IR),这是由生产胰岛素不足或胰岛素的无效活动保持持续的血糖。高血糖,存在高水平的血糖,身体补充的分泌更多的血胰岛素浓度增加,导致高胰岛素血症。一旦身体呈现高血糖和高胰岛素血症,它可以容易许多并发症1]。糖尿病控制和治疗可以由三个部分组成,包括饮食疗法,运动,和药物。不幸的是,大多数2型糖尿病患者将取决于药物治疗,副作用。糖尿病药物已报告导致恶心、腹痛,或体重增加2,3]。最近,研究人员转向天然植物成分含酚酸类黄酮。此外,各种成分被证明能对缓解高血糖或抗糖尿病的影响(4- - - - - -6]。

Ruellia tuberosal . (RTL)是一种草本植物,作为民间药物治疗糖尿病在亚洲国家几十年了。我们先前的研究已经表明,RTL水或ethanolic提取物可以显著提高葡萄糖吸收C2C12成肌细胞,减轻肿瘤坏死因子(TNF)α全身骨骼肌中红外和改善高血糖,IR指数,和high-fat-diet-fed体外实验2型糖尿病大鼠主动脉功能障碍(7,8]。此外,RTL异常肝解毒,改善非酒精性脂肪肝,肝脂质积累的2型糖尿病大鼠(9,10]。

先前的研究已经发现超过六十RTL的化合物。获得的化合物分离和净化主要是类黄酮、三萜,和类固醇还含有长链脂肪酸、生物碱和木酚素11- - - - - -13]。然而,这仍然是一个空白在文献中关于这些强有力的RTL化合物的作用减轻肝葡萄糖吸收。因此,我们旨在屏幕TNF -最好的葡萄糖摄取活动α全身的红外FL83B肝细胞与乙酸乙酯(EA)分数的RTL利用薄层色谱法(TLC)和高效液相色谱法(HPLC)识别和描述具体的化合物。

2。材料和方法

2.1。RTL提取物的制备

提取协议是基于我们之前的方法,用细微的修改(7,9]。一克RTL茎和叶中提取了6毫升蒸馏水和甲醇(1:6, )在4°C 72 h和用纱布过滤。滤液通过绘画纸1号两次过滤滤纸和离心机7000 g×20分钟。上层清液真空浓缩是使用一个旋转蒸发器低于40°C。集中甲醇提取物溶解在400毫升水,随后与同等容积的EA和正己烷溶剂提取,通过柱层析法和EA层划分使用交联葡聚糖LH-20列有200毫升的50 - 100%甲醇顺序。不同的分数被来自EA层(EAF1 EAF8)。最好的肝细胞葡萄糖吸收的分数是评估和筛选,通过柱层析法和EAF5分数划分使用MCI凝胶柱和200毫升的20 - 100%甲醇顺序。不同的分数被收集从EAF5层(EAF5-1 EAF5-5),如图1。

2.2。薄层色谱

上层清液被放置到一个硅胶预镀板(Kieselgel 60 F254, 0.20毫米,默克,达姆施塔特,德国)。TLC板添加溶剂混合物的二氯甲烷:甲醇:水:醋酸(10:1:0.1:0.2, ),其次是浸到10%硫酸,然后混合物加热。使用薄层色谱的颜色分布状态,类似废水聚集,溶剂是通过旋转蒸发器排水。不同浓缩冷冻干燥成粉末,保持在−80°C到使用。

2.3。细胞培养

实验进行FL83B小鼠肝细胞(写明ATCC,罗克维尔市,医学博士,美国)孵化F12K介质中含10%胎牛血清(英杰公司公司,打击士气、钙、美国)在10厘米培养皿37°C和5%的股份有限公司₂。实验在细胞汇合的80 - 90%。

2.4。肿瘤坏死因子-α的红外感应FL83B细胞

根据前面描述的方法(IR是诱导7,14]。FL83B细胞被播种在10厘米盘子和孵化37°C 48 h融合达到80%。无血清培养基含有重组小鼠肿瘤坏死因子-α和不同的RTL分数(25μg / ml)孵化16 h在37°C诱导IR。

2.5。的荧光2 - [N - (7-Nitrobenz-2-oxa-1 3-diazol-4-yl)氨基]2-deoxy-d-glucose (2-NBDG) FL83B细胞

FL83B细胞被播种在10厘米菜然后孵化37°C 48 h融合达到80%。无血清培养基含有20 ng / ml重组小鼠肿瘤坏死因子-α添加在孵化前16 h诱导IR。细胞被转移到另一个F12K介质包含5毫米葡萄糖,没有(基底)或200μm胰岛素和10μl不同的RTL分数和孵化为30分钟37°C。测定葡萄糖的吸收当时执行如前所述[7]。细胞悬液的荧光强度是评价使用流式细胞仪(FACScan,正欲,贝尔港弱智儿童纽约,美国)的激发波长488 nm和发射波长542 nm)。荧光强度反映2-NBDG的细胞吸收。

2.6。化学简介

EA提取物的总酚和类黄酮含量测定的高效液相色谱法测定(15,16]。没食子酸、原儿茶酸、香草酸、syringic酸、咖啡酸、芥子酸、阿魏酸、p香豆酸、酚类和肉桂酸被选为标准,而cirsimaritin被选为黄酮类化合物的标准。样品(10毫克)溶解在0.22 1毫升甲醇和过滤μm过滤器。高效液相色谱系统配备了二极管阵列检测器(日本岛津公司,日本京都)和瓦里安北极星C18柱(5µ米、250毫米×4.6毫米;美国安捷伦,CA)。注射体积是10μl和1.0毫升/分钟的流量。酚酸的测定,移动阶段是甲醇(洗脱液)和醋酸(洗脱液B)在接下来的梯度洗脱:5% (A), 95% (B)在0 - 5分钟;5% (-20%),95% - -90% (B)在5 - 10分钟;20% (-40%),90% - -60% (B)在10 - 20分钟;40% (-60%),60% - -40% (B)在20 - 30分钟;和60% (-100%),40% - -0% (B)在30 - 40分钟。样本检测到一个紫外检测器(280海里)。类黄酮的测定,移动阶段是甲醇(洗脱液)和醋酸(洗脱液B)在接下来的梯度洗脱:(A) 50% - -100%, 50% - -0%在0-25 min (B)。样本检测到使用紫外检测器(270海里)。酚酸和cirsimaritin标准(美国密苏里州圣路易斯从σ,购买)确定系数(r²大于0.995)。

2.7。统计分析

值作为平均值±标准偏差使用SPSS 22.0版(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)由单向方差分析(方差分析)和邓肯的新测试多个范围。 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。影响不同的EA分数从RTL FL83B小鼠肝细胞葡萄糖摄取

不同的RTL分数EA层(EAF1 EAF8)收集通过薄层色谱分析(补充图S1)。当每个分数小于25的浓度μg / ml,细胞存活率大于80%,不抑制细胞生长(补充图S2)。因此,25的浓度μg / ml被用于后续葡萄糖吸收的评估。

2-NBDG吸收的评价进行评估改进FL83B肝细胞葡萄糖摄取。相比之下,TNF -α治疗组的两个分数的荧光内容EAF5 EAF7显著增加,荧光强度为93.3±5.4%和88.9±2.8% ( ),分别。EAF5-treated集团展示了最好的改善葡萄糖吸收IR-induced FL83B肝细胞。因此,EAF5用于以下考试(图2)。

3.2。影响不同的EAF5分数从RTL FL83B小鼠肝细胞葡萄糖摄取

收集不同EAF5分数(EAF5-1-EAF5-5)通过薄层色谱分析(补充图S3)。MTT试验表明,最优浓度是25μg / ml EAF5细胞生存的小分支(补充图S4)。EAF5-5分数明显增加肝细胞的荧光强度(108.4±7.7%),相比之下,TNF -α全身的IR组( ;图3)。

3.3。生物活性成分的RTL

九个酚酸的标准,包括没食子酸、原儿茶酸、香草酸、syringic酸、咖啡酸、芥子酸、阿魏酸、p香豆酸、肉桂酸、保留时间(10.66,17.15,23.06,23.66,24.09,27.70,28.24,28.78,和35.27分钟,分别)补充图所示S5。的标准cirsimaritin由高效液相色谱检测,保留时间为16.91分钟,细节补充图所示S6。EAF5-5包含27.3±1.4µg / g syringic酸,95.0±2.5µg / gp香豆酸和805.5±24.8µg / g cirsimaritin(表1)。

3.4。评价生物活性成分从RTL FL83B肝细胞葡萄糖吸收红外光谱

syringic酸的荧光强度,p香豆酸,cirsimaritin 97.4±20.8%, 98.8±13.7%,和87.1±4.3%,分别,其中,p香豆酸能力最显著的改善葡萄糖的吸收,从而增加了约22%,相比之下,TNF -α集团( ;图4)。

荧光强度的三个生物活性组件混合(混合比等于EAF5-5)中包含的比率和EAF5-5为120.9±5.1%和118.1±16.5%,显著增加了45%和42%,分别比TNF -α集团( ;图4)。

4所示。讨论

在这项研究中,两列,交联葡聚糖凝胶LH-20 MCI凝胶,用于单独的RTL的EA层的生物活性成分。的IR-induced FL83B肝细胞模型被用来屏幕RTL的区分物质,可以改善葡萄糖吸收,然后确定活性成分的高效液相色谱法。我们的研究结果表明,在EA的第一色谱柱层RTL, EAF5分数显著增加肝细胞的葡萄糖摄取引起红外TNF -α;因此,EAF5被选为第二色谱柱。EAF5-5展示最好的潜在活动改善细胞葡萄糖摄取基于活动评价三种类型的生物活性的酚酸和类黄酮compounds-syringic酸,p香豆酸,cirsimaritin-which被确定高效液相色谱分析。有人建议,酚类化合物可以显著提高细胞葡萄糖摄取的活动,至少部分。我们的结果表明,在三种活性成分,p香豆酸是最有效的提高葡萄糖吸收,但其效果不如这三个化合物的联合活动和EAF5-5分数。

调查的EA分数细胞的细胞毒性评价细胞葡萄糖摄取活动之前是必要的。在这项研究中,当所有EA分数从RTL的浓度大于200μg / ml,它在FL83B小鼠肝细胞显著抑制细胞生长。然而,当浓度小于25岁µ每个分数的g / ml,细胞存活率是80%以上,这表明没有明显抑制细胞生长(补充数据S2和S4)。因此,25的浓度μg / ml被用于每个电弧炉分数在随后葡萄糖吸收的评估。同样,很明显在我们先前的研究,RTL的浓度提高葡萄糖吸收鼠标C2C12成肌细胞(7]。

RTL分数的正己烷和EA糖尿病管理兔子降低动物的血糖水平(17]。此外,最好的抗氧化活性的评估报告的结果是RTL提取使用甲醇和EA (18]。EA的RTL分数能有效改善糖尿病的血糖水平通过他们的抗氧化能力,在EA分数大胆的含有大量的多酚和常用药用(17]。另一项研究表明,积极的EA分数可能是多酚的化合物称为cirsimaritin [19]。我们的研究结果似乎与上述研究一致。

在这项研究中,两个酚酸,syringic酸和p香豆酸,通过高效液相色谱法,从RTL过去没有被确认。以前,香草酸是孤立的RTL提取利用EA (20.]。然而,我们目前的研究没有确定,香草酸从RTL的分数。推测,当这种化合物不能被识别,这是由于内容太少或使用的提取方法。

然而,先前的研究已经证实,syringic酸和p香豆酸有很多生理活动,如抗氧化、抗癌,抗菌21- - - - - -25]。此外,这些化合物在治疗糖尿病的效果已被证明(26]。管理syringic酸alloxan-induced糖尿病大鼠30天显示胰岛素增加,糖原、葡萄糖6-phosphate脱氢酶,和c -肽含量,降低血糖,糖化血红蛋白,和葡糖激酶与改善糖尿病症状。此外,在组织病理学部分,syringic酸被发现减少胰腺损伤由四氧嘧啶和刺激引起的β细胞再生,从而证明其潜在的治疗糖尿病(27,28]。

Yoon et al。29日)表明,p香豆酸可以提高红外和骨骼肌细胞的脂质代谢。的管理p香豆(100毫克/公斤体重)在体外糖尿病大鼠30天可以降低空腹血糖和糖化血红蛋白水平,以及增加胰岛素水平。此外,p香豆被发现有优秀的抗氧化能力,可以增强抗氧化酶的活性(过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶)的肾脏和肝脏23]。

基于上述结果,推测这两个syringic酸和酚酸p香豆酸的活性成分EAF5-5分数改善葡萄糖吸收鼠标FL83B肝细胞并将其发展成为治疗糖尿病的药物或膳食补充剂在未来。

另一方面,隔绝自然类黄酮物质已经被证明有多种生理作用,如抗氧化、降低血脂、或抗糖尿病药(30.- - - - - -32]。RTL含有多种黄酮类化合物,如cirsimaritin cirsimarin, cirsiliol 4′葡萄糖苷,sorbifolin或pedalitin [13,20.]。目前,没有动物实验探索cirsimaritin的降糖效果,但cirsimaritin被发现在许多天然产物与抗糖尿病的属性(33,34]。这是推测cirsimaritin可能是黄酮类化合物的主要活性成分之一,从EAF5-5分数改善胰岛素抵抗FL83B肝细胞的葡萄糖摄取能力。

在这项研究中,三个组件(syringic酸,p香豆酸和cirsimaritin)被孤立于EAF5-5分数显示改善细胞葡萄糖摄取p香豆酸展示的最佳效果。然而,细胞葡萄糖的增加更新最高当所有三个化合物。我们推测RTL的降糖效果可能是多个活性成分的结果。一个理论指出,如果植物可以用来治疗糖尿病,那么他们的影响可以用在较高的浓度和乘以结合化学成分中含有多种药用植物治疗糖尿病通过不同的机制(35]。因此,RTL改善葡萄糖吸收的机制需要进一步研究。

5。结论

交联葡聚糖凝胶LH20和MCI凝胶用于单独的RTL EA层。评价葡萄糖吸收的IR-induced FL83B肝细胞表明EAF5-5展示了最好的活动改善细胞葡萄糖摄取。这些活动最终通过高效液相色谱法两种酚醛compounds-syringic酸和有关p -香豆酸和类黄酮化合物cirsimaritin。在显著提高的三个化合物的活性细胞葡萄糖摄取,p香豆酸的活性成分的最佳效果增加葡萄糖摄取虽然其效果还不如这三个化合物的综合效应和EAF5-5分数。因此,我们推测,RTL的抗糖尿病的作用可能是多个活性成分的结果,但还需要更多的研究证实了这一点。

数据可用性

所有的数据用于支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称,他们没有任何的利益冲突。

作者的贡献

SCS CYK参与研究的设计和写了协议和手稿。YML参与实验的设计和讨论的写作手稿。JHX分析结果,共同写的手稿。就是和JSBW进行文献搜索。“,DWH YYJ进行细胞实验以及薄层色谱和高效液相色谱分析。

确认

作者要感谢科技部中华民国(ROC)号合同下台湾,经济上支持这项研究。大多数b 107 - 2320 - 003 - 004 - my3和学术资助福建医科大学第二附属医院(序列号。BS201902)。特别感谢将研究所教授黄y . c .台北医学大学生药学的指导在柱层析法分析。

补充材料

图S1:薄层色谱法的八个分数由交联葡聚糖RTL-EA LH20凝胶柱层析法。图S2: RTL-EA分数的浓度效应细胞的可行性鼠标FL83B肝细胞。图S3:薄层色谱法的五个分数从RTL-EAF5 MCI凝胶柱层析法。图S4: RTL-EAF5分数的浓度效应细胞的可行性鼠标FL83B肝细胞。图S5:酚酸的高效液相色谱色谱RTL-EAF5-5分数。图S6:高效液相色谱的色谱RTL-EAF5-5分数。(补充材料)

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