艾iwayomogi+姜黄在HepG2细胞协同改善非酒精性脂肪肝炎

文摘

的结合艾iwayomogi和姜黄基数通常规定在TKM肝脏疾病。然而,两个草药的协同效应对非酒精性脂肪肝(NASH)尚未被研究过。因此,我们调查了anti-NASH水提取物的影响答:iwayomogi(AI),c·巴隆基数(CL)和组合的两个草本植物(ACE)。肝脂肪变性和纳什在HepG2细胞诱导治疗棕榈酸(PA 6 h) /没有预处理的ACE(25或50μg / mL)、人工智能(50或100μg / mL), CL(50或100年μ姜黄素(5 g / mL)μg / mL),或东莨菪亭(5μg / mL)。巴勒斯坦权力机构治疗(200μ米)彻底改变了细胞内甘油三酸酯水平,总胆固醇和脂类代谢相关基因的表达水平(CD36 SREBP1c, PPAR -γ和PPAR -α),而预处理与ACE显著减弱这些改变。ACE还保护HepG2细胞PA - (300μM -)诱导内质网(ER)压力和细胞凋亡和减毒相关的关键分子包括GRP78, eIF2,和排骨。总之,我们发现协同效应答:iwayomogi和c·巴隆纳什,支持临床潜力脂肪肝疾病。此外,调制的ER stress-relative分子将参与其潜在机制。

1。介绍

非酒精性脂肪肝病(nafld)包括病理条件从简单的脂肪变性到非酒精性脂肪肝炎(纳什)。非酒精性脂肪肝是慢性肝脏疾病的一个主要原因,尤其是在发达国家,和非酒精性脂肪肝的患病率被报道为9%到40%和15%到40%的人口的亚洲和美国,分别为(1]。简单的脂肪堆积在肝脏一般不会影响健康;然而,10%的受试者在纳什脂肪肝进展,最终导致肝硬化和肝细胞癌(2,3]。

NASH发病机理尚未知道的细节,但“multi-hit”理论被广泛接受4]。的消费高热量和高脂肪饮食,肥胖,高血糖,高血压,糖尿病,通量的增加脂肪酸进入肝脏导致肝脂肪变性。严重的肝脂肪变性诱发multi-hit事件,如氧化应激、脂质过氧化反应,从胃肠道木糖醇的涌入,和线粒体功能障碍,导致肝脏炎症(5- - - - - -7]。因此,脂肪积累及其相关炎症反应在非酒精性脂肪肝进展关键步骤,很多研究都集中在这些步骤作为治疗靶点8- - - - - -10]。

在韩国传统医学(TKM)理论,脂肪堆积在肝脏被定义为肝脏功能障碍“湿、痰”(濕痰),“血瘀”(瘀血)[11]。草药艾iwayomogi常用于治疗“湿、痰”TKM,它还对高脂血症和肥胖产生影响(12,13]。姜黄基数,治疗和antihyperlipidemic属性是证据确凿的,已被用于治疗病态“血瘀”(14,15]。同时,他们的主要活性化合物,东莨菪亭艾iwayomogi或姜黄素姜黄,也被认为是部分或临床对纳什制药操作或代谢综合征,如动脉硬化和高脂血症(16- - - - - -18]。

的结合答:iwayomogi和c·巴隆基数经常改编TKM临床实践。然而,这两种草本植物的协同作用对肝脂肪变性和纳什直到现在还没有被研究过。这里,我们评估了anti-NASH的组合的影响答:iwayomogi和c·巴隆使用一个基数并研究相应的机制在体外非酒精性脂肪肝和纳什模型。

2。材料和方法

2.1。准备和指纹的王牌

答:iwayomogi和c·巴隆基数买来Jeong-Seong传统医药公司(韩国大田市)。提取,100克的样品答:iwayomogi和c·巴隆基数涨跌互现分别在30%乙醇和动摇1 L 150 rpm一夜之间摇晃孵化器(韩国首尔远景科技有限公司)。上层清液离心机15分钟在150×g和滤纸过滤(都柏林、钙、美国)。过滤提取冻干使用真空冷冻干燥系统和存储在−20°C。最后,每个30%乙醇提取的答:iwayomogi(AI,最终产量的10.22%)c·巴隆(CL,最终收益率是4.89%)获得和储存在−20°C到使用。同等比例的每个提取(AI 1.0 g和1.0 g (CL)相结合(ACE)为后续实验。治疗前与ACE、人工智能和CL HepG2细胞,这些粉末溶解在蒸馏水和0.45过滤μm注射器过滤器。

2.2。指纹识别的王牌

指纹分析血管、人工智能和CL是使用超高性能进行液体chromatography-tandem质谱(UHPLC-MS /女士,圣克拉拉,CA)。总共5毫克的王牌,AI和CL样品在1毫升90%甲醇溶解,过滤和解决方案(0.45μ从每个样品溶液米)。10μL女士受到UHPLC-MS /使用LTQ Orbitrap XL线性离子阱MS光谱仪(CA)圣何塞。分离了一个Accela UHPLC系统使用一个Acquity本·C18柱(1.7μ米、100×2.1毫米;水域,米尔福德,康涅狄格州)。列筛选了在0.4毫升/分钟的流量使用水(在0.1%甲酸)和乙腈(在0.1%甲酸),a和B,被用作移动阶段。下面的渐变应用:0 - 1分钟,B在0 - 1%;1 - 7分钟,1 - 100% B;7 - 10分钟,100 - 1%的B(线性渐变)。成分分析进行了使用光电二极管阵列在200 - 600海里。全扫描质谱在150 - 1500年获得 在积极和消极的模式。一个轨道说唱分析仪是用于高分辨率质量数据采集与质量分辨能力在400 30000的半最大值宽度 。串联质量(MS / MS)光谱被collision-induced分离获得视模式。为定量分析,四个参考化合物(东莨菪亭答:iwayomogi和bisdemethoxycurcumin, demethoxycurcumin,姜黄素c·巴隆基数)(图使用1)。

2.3。细胞培养

HepG2细胞(小鼠肝癌细胞行)从韩国细胞系获得银行(韩国首尔)。细胞培养在杜尔贝科修改鹰中补充10%胎牛血清的边后卫和抗生素(青霉素G 100 U /毫升和100年μg / mL链霉素)。在湿润条件下细胞保持在37°C公司的5%₂。

2.4。在体外非酒精性脂肪肝模型,纳什和药物治疗

体外模型的非酒精性脂肪肝和纳什在先前的研究;模型修改临床访问(19]。棕榈酸(PA)的溶液溶解在10%牛血清白蛋白(BSA)和动摇一夜之间在37°C。最后,考评的一个8毫米的股票的解决方案。巴勒斯坦权力机构是用来治疗HepG2细胞(200μ非酒精性脂肪肝模型或300 Mμ米纳什模型)。PA治疗之前,HepG2细胞使用AI(50或100年μg / mL), CL(50或100年μg / mL), ACE(25或50μg / mL),或积极的控制(姜黄素5μ5 g / mL或东莨菪亭μ为4 h g / mL)。ACE的浓度,AI, CL,东莨菪亭,姜黄素是基于一个筛选试验使用细胞毒性试验(补充图1在网上补充材料https://doi.org/10.1155/2017/4390636)。

2.5。油红O染色在HepG2细胞

油红O染色,细胞培养24-well板(5×10⁴每24小时)。与200年的细胞治疗μ预处理后24 h M PA, AI (100μg / mL), CL (100μg / mL), ACE(25或50μ姜黄素(5 g / mL)μg / mL),或东莨菪亭(5μ为4 h g / mL)。所有细胞与10%福尔马林固定和孵化在室温下至少1小时。洗后固定细胞,60%异丙醇在室温下了5分钟。洗后,细胞被沾油红O工作30分钟解决方案和光学显微镜下检查(×100倍的放大)。

2.6。测定甘油三酯和总胆固醇HepG2细胞

细胞内甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)水平测定根据酶测定方法中描述的一项研究[20.]。细胞培养在100毫米文化菜(1×10⁶为24小时)。与200年的细胞治疗μM PA 24 h后预处理和人工智能(50或100年μg / mL), CL(50或100年μg / mL), ACE(25或50μ姜黄素(5 g / mL)μg / mL),或东莨菪亭(5μ为4 h g / mL)。所有的细胞都混合在10% Triton x - 100,和TG, TC水平测定使用商业套装(峨山、韩国)。

2.7。在HepG2细胞细胞增殖试验

细胞增殖与CCK-8测量工具使用WST-8试剂根据制造商的协议(Dojindo、熊本、日本)。简单地说,在96孔细胞培养板(2×10³每24小时)。预处理后AI(50或100年μg / mL), CL(50或100年μg / mL), ACE(25或50μ姜黄素(5 g / mL)μg / mL),或东莨菪亭(5μ4 h g / mL),细胞治疗300μM PA 24 h。测量细胞的生存能力,10% WST-8试剂添加和孵化90分钟,上层清液和吸光度在450 - 600海里(150μL总量)然后用软测量最大5.1板阅读器(分子器件、桑尼维尔,美国)。

2.8。细胞凋亡在HepG2细胞用流式细胞术分析

细胞培养在100毫米文化菜(1×10⁶为24小时)。与300年的细胞治疗μM PA 6 h后使用AI (100μg / mL), CL (100μg / mL), ACE(25或50μ姜黄素(5 g / mL)μg / mL),或东莨菪亭(5μ为4 h g / mL)。所有细胞都是收获,与0.1%的边后卫在冰冷的PBS洗两次。这些细胞被离心5分钟(900 rpm),然后固定在寒冷5毫升70%乙醇,储存在4°C到分析。当天分析、固定细胞被洗两次,包含0.1% PBS resuspended 1毫升的边后卫。使用流式细胞仪进行细胞周期分析系统(美国BD生物科学,圣何塞,CA)与核糖核酸酶孵化后(100μg / mL) 15分钟和染色propidium碘(π,50μ在黑暗中g / mL)在室温下至少5分钟。直方图生成和细胞周期分析是使用风MDI 2.8软件(Joe Trotter,斯克里普斯研究所,拉霍亚,CA,美国)。

2.9。实时PCR HepG2细胞脂质代谢相关基因表达的分子

细胞培养在100毫米文化菜(1×10⁶为24小时)。在使用AI (100μg / mL), CL (100μg / mL), ACE(25或50μ姜黄素(5 g / mL)μg / mL),或东莨菪亭(5μ4 h g / mL),细胞治疗200μM PA 6 h。从细胞总RNA提取使用QIAzol试剂(日耳曼敦博士)。互补DNA(互补)合成的RNA进行了使用高容量cDNA逆转录工具包(美国Ambion、奥斯汀、TX)。实时PCR基因包括4日执行β肌动蛋白使用iQ5仪器(美国Bio-Rad)。引物序列如下:CD36: 5′gcc亚美大陆煤层气有限公司CTA TTG CGA猫GAT-3′, 3′棉酚亚美大陆煤层气有限公司AAT CTC AAT GTC CGA GAG T-5′, SREBP1c: 5′GAG CGA GCG TTG AAC TGT 3′, 3′atg CTG GAG CTG ACA GAG AA-5′, PPAR -γ:5′gg TGG AGA TGC gg TTC TA-3′, 3′-TGG GAG ATT CTC CTG TTG AC-5′和PPAR -α:5′-TGG CAA亚美大陆煤层气有限公司GCA gg AGA AG-3′, 3′ccc TCT ACA标签AAC TGC亚美大陆煤层气有限公司GTT T-5′。

2.10。免疫印迹分析Apoptosis-Related分子HepG2细胞

免疫印迹检测5蛋白质,包括GRP78, peIF2α,eIF2α、切、β肌动蛋白作为参考蛋白质,进行,和所有主要抗体购自Abcam,加州,美国。细胞培养在100毫米文化菜(1×10⁶为24小时)。与300年的细胞治疗μM PA 6 h,在使用人工智能(100μg / mL), CL (100μg / mL), ACE(25或50μ姜黄素(5 g / mL)μg / mL),或东莨菪亭(5μ为4 h g / mL)。细胞细胞溶解在里帕缓冲区。蛋白质浓度估计使用Bio-Rad测定试剂(大力神、钙、美国),和整除的细胞溶解产物对应于10μg总蛋白10% SDS-polyacrylamide凝胶电泳分离和涂抹到PVDF膜。膜被封锁的5%脱脂牛奶40分钟和孵化PBST主要抗体在一夜之间,然后用0.1%。膜被孵化1 h和二次抗体与过氧化物酶共轭和PBST洗。用视觉增强探测器的信号检测使用化学发光检测系统(ECL成像仪,热科学有限公司圣何塞,CA,美国)。

2.11。统计分析

数据表示为±SD的手段。组之间的差异评估使用单向方差分析和费雪的最低位差异测试。在所有的分析, 或 作为一个阈值来表示统计学意义。

3所示。结果

3.1。ACE的成分分析、人工智能和CL

成分分析的主要化学成分为王牌,人工智能,CL进行使用UHPLC-MS / MS。ACE的柱状图表明,四种黄酮类家庭化学物质检测,包括东莨菪亭,bisdemethoxycurcumin, demethoxycurcumin,姜黄素在9.04,22.72,23.38,和24.04分钟的保留时间。上述化学物质的定量分析进行了使用UHPLC-MS / MS系统,及其数量如下:0.635(东莨菪亭),0.039 (bisdemethoxycurcumin), 0.016 (demethoxycurcumin)和0.037(姜黄素)μg /毫克。ACE含有化学成分的人工智能和CL(图1和表1)。

3.2。组织学分析脂肪积累

PA治疗(200μM 24 h)大幅增加脂肪堆积在HepG2细胞相比,参与细胞基于油红O染色。ACE(25或50的预处理μg / mL)明显减脂肪堆积而PA治疗仅仅细胞。这种有益的模式也在100年治疗观察μ克/毫升的人工智能或CL和5μ克/毫升的姜黄素或东莨菪亭(图2(一个))。

3.3。对总胆固醇和甘油三酸酯水平的影响

PA治疗(200μ米24 h)显著升高的数量TC(1.8倍)和TG(4.9倍),相比之下,参与细胞hepG2细胞。预处理与ACE显著改善细胞内TG(积累 为25μ50 g / mLμg / mL)和TC ( 25μ克/毫升, 50μg / mL)。这些有益的结果与人工智能也观察到预处理,CL,姜黄素,或东莨菪亭,但ACE (50μ50 g / mL)明显优于μg / mL AI或CL ( 对TG, TC,数字2 (b)和2 (c))。

3.4。对细胞增殖的影响

PA治疗(300μ米24 h)完全抑制HepG2细胞的扩散。这lipotoxicity明显减毒的准确度和ACE ( 25μ50 g / mLμg / mL)。准确度和AI, CL、姜黄素或东莨菪亭也显示这些保护作用,然后ACE (50μ50 g / mL)明显优于μ克/毫升的AI或CL ( ,图3(一个))。

3.5。对细胞凋亡的影响

PA治疗(300μ米6 h)大幅增加凋亡细胞参与细胞相比人口约39%。凋亡细胞的数量明显减毒的准确度和ACE ( 25μ50 g / mLμg / mL)。AI, CL、姜黄素或东莨菪亭对PA-induced细胞凋亡也有显著影响,但ACE (50μg / mL)明显优于100μg / mL AI或CL ( ,图3 (b))。

3.6。对脂类代谢相关基因表达的影响

巴勒斯坦权力机构治疗(200μ米6 h)显著调节CD36(2.5倍),SREBP1c(1.8倍),和PPAR -γ(1.9倍),但下调PPAR -α相比之下,参与细胞(0.6倍)。这些基因的表达改变显著减毒的预处理与ACE ( 或0.01 CD36 SREBP1c, PPAR -γ和PPAR -α,图4(一))。AI, CL、姜黄素或东莨菪亭也显示出显著影响类似于王牌,但50μg / mL ACE明显优于100μg / mL CL或积极的控制化合物(姜黄素和东莨菪亭)。

3.7。影响Proapoptotic蛋白质

巴勒斯坦权力机构治疗(300μ米6 h)特别是激活内质网(ER)与proapoptotic蛋白质,包括GRP78, peIF2α,切,相比之下,参与细胞HepG2细胞。预处理与ACE(尤其是50岁μg / mL)大大减少这些蛋白质的激活。这个模式使用姜黄素在细胞或东莨菪亭,但不是光靠人工智能或CL(图4 (b))。

4所示。讨论

我们适应了棕榈酸(PA)作为诱导物的非酒精性脂肪肝和纳什模型。PA的主要成分是血浆游离脂肪酸(FFA)、血清PA的浓度大约是100μ在健康受试者和大约200μ米在肥胖病人21]。设计一个细胞内脂肪积累和lipotoxicity模型,本研究使用200年和300年μM PA。PA进入HepG2细胞通过其受体(CD36)和过度涌入的PA和激活脂肪生成分子如SREBP1c PPAR -γ脂类分解,使其失去活性分子如PPAR -α(22,23]。正如所料,治疗PA (200μ米)导致的upregulation CD36的基因表达水平,SREBP1c, PPAR -γ的差别,但对这些PPAR -α(图4(一))。这些结果符合戏剧性的积累细胞内甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)和油红O染色的程度。预处理与ACE基因表达显著衰减变化,以及细胞内水平的TC和TG(数字2和4(一))。这些结果是一致的与以前的动物研究高脂血症和动脉硬化模型(12,24]。

Overaccumulation脂肪液滴会产生氧化压力,如活性氧和一氧化氮和诱导肝组织的炎症反应25]。此外,内质网(ER)压力和线粒体功能障碍,最终导致肝细胞凋亡,这被称为纳什(26]。如结果所示,300年治疗μM PA引起显著的凋亡HepG2细胞死亡,其他人已经报道的(27]。正如预期的那样,我们发现ACE显著anti-NASH效果(图3)。

除了影响脂质代谢的关键分子,我们进一步研究了三分子与ER应激相关探讨ACE的医药作用。肝脂肪变性和ER应激有坏影响彼此在病理过程中,和ER压力是一个主要的机制在纳什28]。大约有10%的受试者纳什的最终非酒精性脂肪肝(2]。Glucose-regulated蛋白78 (GRP78)调节等几个发起人的ER应激蛋白激酶RNA-like内质网激酶(活跃),肌醇需要酶1α(IRE1α)和真核起始因子2 (eIF2) (29日,30.]。这些分子通过CCAAT-enhancer-binding调节肝细胞的凋亡蛋白同源蛋白(切)通路在纳什31日]。我们的研究结果显示,治疗PA GRP78的蛋白质含量增加,eIF2α切,而预处理与ACE减毒这些变化(图4 (b))。

从UHPLC-MS / MS分析,我们证实ACE的主要化合物,AI和CL东莨菪亭,bisdemethoxycurcumin, demethoxycurcumin,分别和姜黄素(图1和表1)。我们使用东莨菪亭和姜黄素作为积极的控制,因为这些化合物被报道灭活脂肪生成和激活脂解作用[32,33]。因此,一个anti-NAFLD或anti-NASH效果的预期。我们一贯发现ACE的协同功效更大而AI或独自CL。关于细胞内脂肪堆积,50μg / mL王牌活动相比,明显高于相同的剂量(50μ克/毫升)的人工智能或独自CL。关于肝细胞凋亡,50μg / mL ACE远远优于人工智能或CL (100μg / mL)以及东莨菪亭和姜黄素(5μg / mL)。大量的东莨菪亭和姜黄素在50个μg (ACE约31 ng和1.9 ng,分别。我们可以假设ACE包含其他活性化合物除了东莨菪亭和姜黄素。此外,协同作用导致AI和CL,代表草药治疗“湿、痰”(濕痰),“血瘀”分别在KTM此次将(瘀血)。

我们得出的结合答:iwayomogi和c·巴隆基数对非酒精性脂肪肝和纳什,协同效应和其相应的机制涉及脂质代谢和ER应激分子的规定。还需要进一步的研究来确定活性物质和分子途径调解这些反应的细节。

缩写

王牌:	结合提取的艾iwayomogi和姜黄
人工智能:	艾iwayomogi提取
切:	CCAAT-enhancer-binding蛋白质同源蛋白质
肤色线:	姜黄提取
eIF2:	真核起始因子2
呃:	内质网
GRP78:	Glucose-regulated蛋白质78
IRE1α:	肌醇需要酶1α
非酒精性脂肪肝:	非酒精性脂肪肝疾病
纳什:	非酒精性脂肪肝炎
PA:	棕榈酸
好处:	蛋白激酶激酶RNA-like内质网
PPAR -α:	过氧物酶体proliferator-activated受体α
PPAR -γ:	过氧物酶体proliferator-activated受体γ
SREBP1c:	固醇调节元件结合蛋白因子1 c型
TC:	总胆固醇
TG:	甘油三酸酯
TKM:	韩国传统医学
UHPLC-MS /女士:	超高性能的液体chromatography-tandem质谱分析。

信息披露

Hyeong-Geug金和李Sung-Bae co-first作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Hyeong-Geug金姆和Chang-Gue儿子参与研究设计。Hyeong-Geug金正日进行了实验。Won-Yong金正日进行指纹图谱分析。Sung-Bae李,李Jin-Seok进行数据分析。Sung-Bae李和Chang-Gue儿子写或导致了写作的手稿。

确认

本研究在大田大学研究资助(2013)的支持下,韩国。

补充材料

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