痛泻要方对氯离子的影响^-和以腹泻为主的肠易激综合征大鼠的转运

抽象的

通信 - 尧义（TXYF）可以有效缓解腹泻的症状令人肠炎肠综合征（D-IBS）患者。但是，愈合机制尚未完全澄清。该研究旨在探讨TXYF对D-IBS大鼠血清素（5-HT）诱导的结肠离子转运的影响。使用多重应力的方法（新生儿母体分离（NMS）与约束应激（RS））诱导D-IBS模型。将模型大鼠随机分为两组：NMS + RS组和TXYF - 公式组，并且正常对照（无处理）大鼠被归类为NH组。在NMS + RS组中，短路电流的变化（）5-HT诱导的低于NH和TXYF配方组的诱导。去除细胞外的cl^-或或基石网⁺或阻断囊性纤维化跨膜电导调节器（CFTR），NA⁺-K⁺2氯^-协同转运蛋白（NKCC），Cotroansporter，换热器,K⁺频道，或na⁺/K⁺- 分别在5-HT诱导的情况下分别没有差异在三组中。这些数据表明TXYF可以调节5-HT引起的CL^-和分泌，可能是由CFTR，NKCC，NA的组合作用介导的⁺-Cotroansporter，换热器,K⁺频道和na⁺/K⁺-ATPase。

1.介绍

腹泻型肠易激综合征（d-IBS）是一种慢性功能性胃肠道疾病，其特征是腹痛/不适和腹泻，而不根据罗马III标准[可论证病理学证据1］．作为IBS患者中最常见的亚型之一，D-IBS患者的寿命质量较低，而不是其他亚型[2那3.］．然而，作为多因素疾病，D-IBS的发病机制是复杂的，并且尚未完全理解。因此，治疗效果对患者令人满意的令人满意的是，尽管已经发展了多种药物作为包括洛丙胺，胆汁酸螯合剂，抗痉挛，三环抗抑郁药和利福昔尼蛋白的可选疗法[4.-9.］．目前，一系列随机对照试验表明，中药(如代表性方通泻要方)可显著缓解D-IBS患者的症状，改善患者的生活质量[10.那11.］．然而，尚不清楚治疗效果的机制，这限制了TXYF在较大规模上的应用。

血清素(5-HT)是脑肠轴重要的单胺类神经递质，对D-IBS的发生和发展有重要贡献。在D-IBS患者中发现了5-HT的过度活跃，这被认为与内脏敏感性紊乱、上皮细胞分泌和平滑肌收缩有关[12.-14.］．在生理研究中，已经证实，5-HT作为有效分泌产生对肠道离子输送含Cl一个显著效果^-或通过多重离子通道，COT转发器和诸如囊性纤维化跨膜电导调节器（CFTR）的交换剂分泌物，NA⁺-K⁺2氯^-COTRANSPORTER（NKCC），NA⁺-COTRANSPORTER，CL.^-/交换器，或K⁺渠道，所有这些都与创建渗透压拖动肠腔的渗透压有关[15.那16.］．目前，很多工作已经证实了压力下5-HT诱导的肠道离子输送的变化[17.或在腹泻疾病中[18.］．然而，D-IBS作为一种与慢性应激密切相关的疾病，可表现为腹泻症状[19.]，仍然不清楚由5-HT引起的改变的离子迁移是否存在。此外TXYF-公式是否可以在离子迁移工作也需要加以探讨。因此，这项研究的目的是研究TXYF对d-IBS大鼠5-HT引起的离子传输的影响，同时探讨相关的机制。

2.材料和方法

2.1。动物

Sprague-Dawley男性大鼠（产后第1天）是从重要的河流实验室动物科技有限公司（北京，中国）获得，并保存在北京中医药大学附属的东直门医院。All the rats were housed under a 12-hour light/dark cycle (lights on at 8:00 a.m.) with a standard temperature (21–23°C) and humidity (50%  ± 5%) and had access to food and water ad libitum. In this study, female rats were excluded to eliminate the possible effects of estrogen or the other female hormones on the secretory and sensory responses in the intestine [20.］．所有操纵均在上午8点至上午11点至上午11点之间进行，以尽量减少昼夜节律的影响。在后期22天，所有的窝都被断奶并保存在每个笼子3-4只幼崽的单个笼子里。

本研究按照机构伦理准则进行，符合北京中医药大学机构动物护理与使用委员会的要求。所有动物护理和实验程序均由北京中医药大学附属东直门医院动物伦理委员会批准。

2.2。新生儿母婴分离（NMS）联合约束应力（RS）

在出生后第2-21天，如前所述进行新生儿-母亲分离[21.那22.]：NMS + RS窝被从家用笼中取出并与他们的母体大鼠每天分开3小时。在分离期间，窝在隔室中保持一体，其中温度在热调节设施中保持在23±0.5℃。分离后立即返回其家庭笼子。正常的控制窝在他们的家庭笼子里，他们的母亲老鼠一直都在。

在第50-59期后，约束应力如下进行[23.那24.]：将NMS + RS大鼠置于透明的塑料约束圆柱体（4×4×18厘米^3.）3小时，它们可以向前和向后移动，但不能转身。

2.3。TXYF组成和管理

TXYF配方由以下中药中的中药药物组成，由“中药公式”记录[25.]：白卓（Rhizoma Atractylodis morrocophalae）93.75g，Baishao（Nadix Paeoniae Alba）62.5g，Chenpi（Pericarpium citri reticilatae）46.875g，以及方峰（甲基虫藤虫）31.25克，其中包括在6：4：3：2比例。根据质量控制标准检查公式中的所有原料中国药典[26.］．它是由北京中医药医院中医的制备室制造的。

NMS+RS大鼠分为两组（NMS+RS组和TXYF配方组），正常对照（无处理）大鼠分为NH组。从出生后60天开始，TXYF配方组大鼠给予TXYF配方（4.92）灌胃给药 g/100 NH组和NMS+RS组均给予蒸馏水，各组给药量均为2 毫升/100 每日两次，连续14天。

2.4。试剂和设备

克雷斯 - Henseleit溶液（K-HS，MMOL / L）的制备如下：NaCl 117，KCl 4.7，MgCl₂1.2，Nahco._3.24.8，kh.₂人事军官_4.1.2，Cacl.₂2.56和葡萄糖11.1;K-HS无氯^-：NaCl，KCl，MgCl₂和氯化钙₂通过分别葡糖酸钠，葡糖酸钾，葡糖酸镁，和葡萄糖酸钙，被取代;K-HS不：Nahco._3.用10 mmol/L无hepes酸缓冲溶液，用100% O₂；K-HS无氯^-和：葡萄糖钠取代了NaCl和Nahco的地方_3.葡萄糖酸钾，葡萄糖酸镁和葡萄糖酸钙取代了KCl，MgCl₂和氯化钙₂，分别用10 mmol/L HEPES，并用100%氧气进行气体处理₂；k - h不Na⁺：N-甲基-D-葡聚糖氯化物（NMDGCL）和胆碱HCO_3.取代了Nacl和Nahco的地方_3.,分别。如果需要，用d -甘露醇将渗透压调整为290 mOsmol/L。

使用以下以下操作：5-HT，批号：1001156278;Indomethacin，批号：1001087688;N-苯壬酸（DPC），批号：101078880;CFTR（INH）-172，批号：6311;Glibenclamide，批号：1001068037;4,4'-Diisothiocyano-2,2'- stilbenyusulfonic酸（DIDS），批号：1001339605;Bumetanide，批号：101016760;Amiloride，批号：101093389;4-乙酰氨基-4'-异硫氰酸洛替苯-2,2'-二磺酸（坐），批号：1001208418;Bacl.₂，批号：1398;Ouabain，批号：101354363。所有试剂均可从Sigma-Aldrichco购买。

多通道电压电流钳（VCC MC6）从Physiologic Instruments Corporation购买；桥接放大器（ML228）和生理数据记录与分析系统（Power Lab）从AD Instruments Corporation购买。

2．5．组织准备

治疗后，三组大鼠均采用颈椎脱位法处死。迅速取出远端结肠(距肛门6- 7cm)，沿肠系膜沿纵向切开，用冰冷的K-HS冲洗。粘膜面朝下的组织固定在底部有硅胶的培养皿上。培养皿中充满冰冷的K-HS，其中含有95%的氧气和5%的二氧化碳。显微镜下用细镊子将浆膜层、肌层和粘膜下层仔细分离。然后将粘膜层切成面积大于0.5 cm的小片²用于进一步的测量。两片材可从远端结肠的一个段来获得。

2.6。苏兴室实验

来自远端结肠的粘膜制剂安装在USSing室中以测量短路电流（）.K-HS (5 mL) was injected into the two adjacent compartments of Ussing chamber, respectively, with circulating 95% oxygen and 5% carbon dioxide; the pH was maintained at 7.35–7.45 and the temperature was at 37°C. The tissues were left to incubate for 60 min to stabilize the electrical parameters. The voltage across the tissues was clamped to zero and the basal进行测定。After adding the drugs or blockers to the basolateral or apical side for 30 min, 5-HT (10 μ.mol l.^-1）加入到基石外侧。由图表记录器连续记录。在（δ.计算出通过在5-HT刺激之前和之后的差值评价离子传输，并将其标准化为每单位面积的粘膜（μ.一个/厘米²）.为了测量跨膜电阻，施加1mV的电刺激，根据欧姆的法律计算电阻。吲哚美辛（10. μ.mol l.^-1）常规地添加到组织的基底外侧以阻断内源前列腺素在实验中的影响[27.］．

2.7.统计分析

通过使用SPSS 17.0软件（SPSS，Chicago，IL，USA）进行统计分析，并且每个值表示为平均值±SEM。该研究中的所有原始数据通常分布并符合方差的均匀性。使用单向分析（ANOVA）的单向分析进行分析三组的差异，然后进行至少显着差异（LSD）测试，以比较两组之间的差异。被认为具有统计学意义。

结果

3.1。TXYF对基本电生理学性能和5-HT诱导δ的影响

基础上没有显着差异三组中的潜在差（Pd）和跨膜抗性（TR）（， 数字1（a）-1（c））.添加5-HT（10 μ.mol l.^-1）在基石侧，δ在NMS + RS集团中，比NH集团更低;用TXYF，δ处理后txyf组与NMS + RS组比较显著升高(图形1（d））.

3.2。TXYF对5-HT引起的δ的影响去除cl后^-那或na⁺来自K-HS

当CL.^-和分别从K-HS中去除，5- ht诱导的Δ在三组中;在Cl.^--及-游离K-HS，三组间也无显著性差异(图形2（a）).此外，去除根尖Na后⁺来自K-HS，5-HT诱导Δ网管+ RS组为下与NH基进行比较（图形2 (b))和txyf配方组(图形2 (b)）.相反，当NA⁺-free K-HS被施加到结肠粘膜的基底外侧面，没有显著差异在5-HT引起的Δ被发现三个群体中（图形2 (c)）.

3.3。TXYF对5-HT诱导的影响该通道阻滞剂的应用后，

在非选择性CL的顶端应用之后^-通道阻止程序，即DPC（1 mmol l^-1或格列本脲(1 mmol L^-1)或CFTR(inh)-172 (100μ.mol l.^-1），被称为囊性纤维化跨膜电导调节器（CFTR）阻滞剂，δ5-HT诱导三组间无显著性差异(图形3(一个)）.相比之下，在Ca之后²⁺依赖氯^-频道（CACC）阻止者，即DIDS（500 μ.mol l.^-1），被添加到顶端侧，5-HT引起的δNMS + RS组仍然低于TXYF公式组和NH组（图形3(一个)）.同样，随着Amiloride的顶端应用（100 μ.mol l.^-1)，一种上皮细胞⁺频道（ENAC）阻塞器，ΔNH和TXYF配方奶粉组的5-HT诱导率高于NMS+RS组(图形3 (b)）.但是，在基础应用后的K⁺通道抑制剂，即BaCl₂（5 mmol l^-1)，5-HT诱导的Δ无统计学差异三个群体中（图形3（c））.

3.4。TXYF对5-HT诱导δ的影响在施用COTANSPORTER或交换剂抑制剂之后

在布美他尼(100μ.mol l.^-1）在基石外侧，Na的抑制剂⁺-K⁺2氯^-COTRANSPORTER（NKCC），δ中的三组没有显着差异5-羟色胺诱导(> 0.05,图4.）.之后，基底除了坐镇（100 μ.mol l.^-1），na的抑制剂⁺-COTRANSPORTER或CL.^-/交换器，δ3组间5-HT诱导的细胞凋亡率无显著性差异(> 0.05,图4.).同样，在基底外侧用哇巴因治疗后（1 毫摩尔 L^-1），中的Na⁺/K⁺-ATPase抑制剂，δ三组间差异无统计学意义(> 0.05,图4.）.

4。讨论

在本研究中，发现TXYF可以调节Cl的分泌失调^-和在D-IBS大鼠中，当结肠粘膜用CFTR、NKCC、Na抑制剂预处理时⁺-COTRANSPORTER，CL.^-/换热器,K⁺频道，或na⁺/K⁺- atp酶，TXYF组与NMS + RS组无明显差异，说明TXYF可通过CFTR、NKCC、Na等元素调控阴离子的转运⁺-COTRANSPORTER，CL.^-/换热器,K⁺频道和na⁺/K⁺-ATPase。

TXYF作为中医中一种流行的配方，最早于年被记载丹布鲁克心脏法，这是元代编辑的综合性医书。中国四大药材列入处方，这是白术（三级两），白芍（二两），陈皮（一个半两），防风和（一个李四）。TXYF是用于抗腹泻和镇痛和识别为对d-IBS的替代疗法的代表性配方。临床研究潘等人进行的。[10.]表明TXYF可显著缓解D-IBS患者的腹痛/不适并改善粪便性质。最近的动物实验也表明TXYF可提高IBS大鼠的痛阈并减少粪便颗粒的数量[28.].然而，尽管做了大量工作，但其治疗机制尚不清楚。

目前，虽然D-IBS的发病机制尚不清楚，但脑肠轴功能障碍已被认为是最重要的病理生理学之一，主要受包括5-HT在内的多种脑肠肽的调节[29.］．在D-IBS患者中，发现了禁食和喂养条件下的血小板耗尽血浆5-HT浓度增加[13.］．此外，在动物实验中，远端结肠，脊髓和下丘脑中的5-HT水平也在D-IBS模型大鼠中升高[30.]，这证明了5-HT的上调水平有助于D-IBS的发作。除了调节肠蠕动和敏感性外，5-HT作为有效的肠道分泌术在维持肠道电解质和液体的平衡方面发挥着重要作用，这与腹泻发生有关[31.］．在我们的研究中，当外源5-HT加入到结肠粘膜的基底外侧时，所有三组增加。此外，在NMS + RS组中，δ下降与NH集团相比被引发。该结果可以由Goldhill等人进行的另一个体外研究支持。[32.]，在其被发现，涡卷束缚应激大鼠显示5-HT减少的响应。此外，利用TXYF配方处理后，以5-HT的粘膜应答恢复至相似的水平，在NH基团，观察到这表明TXYF配方能够调节由5-HT诱导的结肠分泌的改变在d-IBS大鼠。

然而，有趣的是，分泌在NMS + RS组的结肠黏膜诱导5-HT比NH基和TXYF-式基团，这似乎矛盾的腹泻的高分泌降低。考虑可能之间在体内和体外试验可以归因于差和相关的d-IBS大鼠以增加5-HT水平或5-HT受体脱敏的可能原因。正如我们在之前的研究中，增加的5-HT水平，降低5-HT_4.在d-IBS大鼠受体的表达已被证明[33.]但是具体机制需要进一步讨论。

众所周知，在正常情况下，CL^-传输是在维持肠电解质，其被分泌到肠腔的平衡的关键环节和水产生渗透驱动力[34.].化学发光的一般过程^-分泌物已经详细阐述了frizzell和hanrahan[35.]：cl^-进入由NKCC介导的基底外侧膜，并通过CAMP-和CA从顶端侧分泌到肠道腔中²⁺依赖氯^-通道。在本研究中，我们发现，TXYF配方是能够调节氯的分泌^-由5-HT引起的。支持证据如下所示：（1）在正常的K-HS，5-HT引起的δ中NMS+RS组与TXIF配方奶粉组相比差异显著，但当细胞外Cl^-去除，差异消失;(2)在组织根尖应用CFTR阻断剂或基底外侧应用NKCC抑制剂后，ΔNMS + RS组和TXYF-甲术组之间没有统计差异。此外，这些结果还表明CFTR和NKCC参与了TXYF对结肠CL的影响^-运输。但是，当CACC被阻断时，NMS + RS组和TXYF公式组之间的统计学差异仍然存在，这暗示TXYF配方调节5-HT诱导的CL^-通过CAMP依赖的CL分泌^-频道而不是CACC。受试者得到了生理实验的支持，其中显示CACC对5-HT诱导的CL没有影响^-大鼠冒号中的分泌物[15.］．

在最近的实验中，已经表明了5-HT诱导大鼠结肠分泌[16.].在我们的研究中，除了^-分泌物，我们发现TXYF也改变了分泌结肠粘膜。当细胞外除去或Na⁺-COTRANSPORTER或CL.^-/交换器被封锁，5-HT引起的δNMS + RS组与txyf组无显著差异。此外，细胞外Cl^-和两者都被删除了。因此，证明TXYF配方可以通过调节CL的运输来改变结肠分泌^-和。

此外，我们进一步探讨了TXYF对阴离子分泌的更可能的监管机制，发现，除了特定渠道，运输车和交换者之外，k的运输⁺和基石网⁺参与了Cl的分泌^-和，由以下证据证明。（1）前一项研究报告说是基石网⁺电导可以维持负离子分泌的电驱动力[35.］．在我们的研究中，在非选择性K⁺频道阻滞剂（Bacl₂），5-HT引起的δNMS+RS组与TXYF配方奶粉组间差异无显著性，提示TXYF对阴离子分泌的影响可能与基底外侧K⁺运输。但是，因为至少两种类型的k⁺通道已经被发现，精确的调控亚型需要进一步研究。（2）除了K⁺运输，也发现基石网⁺参与该过程，该过程与对阴离子分泌的电化学驱动力产生相关[36.］．如我们研究所示，在去除基石网后⁺或在NA存在下⁺-K⁺-ATPase抑制剂（Ouabain），5-HT引起的δTXYF配方奶粉和NMS+RS组之间没有差异，表明TXYF对阴离子分泌的调节部分依赖于基底外侧Na⁺运输。

此外，在我们的研究中，我们还研究了TXYF对NA的影响⁺吸收。根尖Na切除后⁺或上皮性Na的应用⁺通道阻断剂（氨氯吡咪），Δ仍然不同的NMS + RS组和TXYF配方组之间。因此，可以看出，TXYF-式对中的Na影响不大⁺吸收。这可能是因为，在生理条件下，na⁺据Ning等报道，在5- ht诱导的大鼠结肠分泌反应中，吸收发挥了微小的作用[15.］．

总之，本研究表明，TXYF能够调节5-HT诱导的CL^-和在D-IBS的大鼠中分泌，可能被运输元素作为CFTR，NKCC，NA介导⁺-COTRANSPORTER，CL.^-/换热器,K⁺频道和na⁺/K⁺-ATPase，至少部分地。

利益争夺

提交人声明没有关于本文的出版物的竞争利益。

致谢

本研究得到了（1）国家自然科学基金的补助金（第81473644）;（2）北京市政医院临床医学发展项目（Zylx201411）;（3）北京卫生系统卫生技术人员项目（2011-2-13）。作者感谢上述三个项目的所有成员进行伙伴关系和支持。

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