TAT-超氧化物歧化酶的穴位李20变应性鼻炎的局部应用

摘要

活性氧是细胞代谢的产物，在生物医学中作为病理的有害因素发挥着重要作用。事实上，一些研究已经表明，服用抗氧化剂的治疗益处是有限的，治疗干预的潜力仍不清楚。新的证据表明，ROS具有一定的细胞间运输能力。在治疗变应性鼻炎方面，TAT-SOD作为一种新型的细胞内超氧化物猝灭剂，应用于li20穴位而不是直接鼻腔可用于试验。TTA组用经纯化的TAT-SOD载体乳膏制备的TAT-SOD乳膏涂抹在LI 20穴位，安慰剂组用载体乳膏代替。TTN组将相同的TAT-SOD乳膏直接涂于鼻腔，每日3次。在基线和第8天和第15天记录症状评分。总有效率TTA组为81.0%，安慰剂组为5.9%，TTN为0%。TTA组丙二醛水平显著降低，超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶水平基本未受影响。经证实，li20穴位酶促清除细胞内超氧化物酶治疗变应性鼻炎有效，而安慰剂组和TTN组无明显改善。

1.介绍

活性氧(ROS)是正常细胞代谢的产物[1，2]，并在生物医学科学中日益被赋予重要的作用，作为病理和衰老的有害因素[3.］．

ROS被认为是激活促炎反应的细胞内信号通路中的第二信使[4，5］．此外，ROS被广泛认为是细胞生长、粘附、分化、衰老和凋亡的重要介质[6］．

ROS不仅参与细胞内，而且参与细胞间信号传导过程[7］．ROS可以通过电压依赖性阴离子通道从线粒体释放出来[8］．ROS与通过胞间连丝的细胞间运输的增加和减少有关[9］．ROS通过间隙连接细胞间通讯在线粒体依赖的凋亡信号中发挥重要作用[10］．ROS具有细胞间运输的一些能力。塔马斯Dolowschiak等。表明横向上皮细胞间通讯ROS的重要作用[11］．Wibke Bechtel观察到人类肿瘤细胞细胞间ROS信号的调节[12］．

了解ROS信号的复杂性，关键在于能够以高选择性、灵敏度和时空分辨率可视化和量化局部、区室和全局ROS动力学。许多技术已经改进到完整细胞、整个器官或组织，甚至是活体的ROS成像水平[13］．在我们之前的工作中，当我们将细胞内ROS指标注射到活sd大鼠尾静脉时，发现在腹壁额内壁有可重复的与经络线重叠的荧光线，证实了ROS在经络系统中的重要意义[14］．一项对照研究表明，将融合TAT肽(TAT-SOD)的超氧化物歧化酶(SOD)局部应用于针灸治疗肥胖所使用的经络上的各个穴位，可显著减轻体重[15]，通过测量沿经络的电位差来监测穴位抗氧化干预的效果[16］．

过敏性鼻炎(AR)是一个全球性的健康问题，在世界范围内造成重大疾病和残疾，包括在中国[17］．越来越多的证据表明ROS广泛参与AR发病的多个阶段[18］．理论上，各种抗氧化剂在AR治疗中都是有用的[19］．事实上，一些研究表明，服用抗氧化剂的治疗益处是有限的，治疗干预的潜力仍不清楚[20.］．此外，研究发现，SOD作为最主要的抗氧化酶，无论是局部应用还是全身应用，都不能减轻豚草致敏犬的过敏原诱导的鼻塞[21］．很明显，活性氧在AR中的作用或抗氧化剂的有效应用来干预这一过程比我们所了解的要复杂得多。

TAT- sod是人肝铜、锌- sod与TAT肽融合而成的重组蛋白，TAT肽是由HIV-1转录激活因子衍生而来的11肽[22]，使融合蛋白在维持SOD活性的同时通过细胞膜传递，使其成为细胞内超氧化物猝灭酶[23］．在对TAT-SOD对人体面部皮肤影响的研究中，我们偶然发现，将含有TAT-SOD的药膏涂抹在面部某些穴位(LI 20穴位)上，可以缓解瘙痒、充血、打喷嚏等AR症状。值得注意的是，局部应用TAT-SOD在li20穴位上才能有效，而应用于非穴位区域甚至直接应用于炎症鼻黏膜均不能改善AR症状。

穴位是用于针灸针刺激，这被认为是实现治疗效果[对身体位置24］．针灸广泛应用于AR的治疗，其中包括不可缺少的LI 20穴。与此同时，公众对针灸的接受度和严格对照试验的数量都有了相当大的提高[25］．活性氧与针灸经络之间的关联可能为了解穴位细胞内活性氧清除和活性氧细胞间转运对AR症状的作用机制提供有用的见解。本研究旨在通过双盲和安慰剂对照研究验证我们之前的发现，包括血液抗氧化状态检测，希望进一步阐明ROS的复杂作用。

2.材料和方法

2．1．设置

本研究由福建中医药大学附属医院(研究中心)集中招生分配。2012年10月3日至2013年8月14日，招募年龄18 ~ 43岁的AR患者。所有患者在入组前均获得书面知情同意，所有患者均可随时退出研究。福建省中医药研究所医学研究伦理委员会和机构审查委员会批准本研究，所有参与者均知情同意发表本研究数据。

2．2.病人

患者是从研究中心的医生办公室招募的。这些患者通过过敏问卷和皮肤穿刺试验进行初步筛选，以确认对多年生过敏原(猫、狗、尘螨和室内霉菌)的过敏反应。皮肤穿刺试验阳性且鼻部症状总分大于等于5分(共12分)的AR患者加入研究。以下患者被排除在本研究之外:有肾脏、肝脏或心血管疾病病史或体格检查的患者;怀孕或哺乳期妇女;在过去30天内接受全身或局部皮质类固醇治疗;曾于前7天内口服抗组胺药或减充血剂;接受免疫疗法治疗;服用慢性哮喘药物的患者;鼻息肉或鼻中隔明显偏曲的患者; patients with a history of an upper respiratory infection within 14 days of study entry. No other medication or treatment was allowed during the study period [26］．

2．3.学习计划

研究开始前对AR患者进行鼻黏膜观察。基线随访时，医生记录AR患者的年龄、性别和病程，并对晨服前的鼻腔症状进行评分。所有受试者在第8天返回研究中心进行药物替换、鼻腔症状评分和鼻黏膜观察。第15天，所有参与者停止治疗，返回药物，并进行最后的鼻腔黏膜观察。记录不良事件。

所有受试者于治疗期第0天和第15天上午给药前用真空管静脉穿刺静脉血标本进行生化检查。

２.４.处理协议

初步筛选后，将符合条件的AR患者随机分为3个治疗组中的1个。TTA组先定位穴位，在载体膏中加入纯化的TAT-SOD，取5000 U/ml TAT-SOD乳膏0.1 ml，面积1cm²至双侧利20穴[27]，他们在家然后进行每日三次，而安慰剂组中使用的车辆奶油代替。TTN组直接施加相同的TAT-SOD霜鼻腔每日三次。

通过重组人铜、锌- sod融合蛋白与TAT肽融合制备TAT- sod大肠杆菌并经亲和层析分离至电泳纯供使用。如前所述，将分离的TAT-SOD与载体乳膏(强生，上海，中国)均质制备TAT-SOD乳膏。乳脂中的TAT-SOD非常稳定。TAT-SOD常温保存6个月，SOD活性损失小于5.6% [15］．

行鼻镜检查，观察下鼻甲黏膜颜色，判断下鼻甲是否肿胀，中鼻甲是否可见，中鼻甲是否有息肉样改变。

2．5．随机化

研究人员给每个参与者分配了一个计算机生成的随机号码。研究人员在试验中没有临床参与。

2.6。致盲

无论是病人和研究人员进行研究被蒙蔽。研究干预的产物，通过不参与审判的进行独立的药剂师在福建中国传统医学大学医院的医院药房集中准备。活性产物和安慰剂包装在相同的玻璃瓶中，并且与参与者代码数字标记。产品的外观和质地都是相同的。这个过程是由一个独立的药剂师，谁是唯一的人知道的代码的含义进行。参与者代号的意思是隐藏的，直到所有的数据进行了分析。

2.7。主要的结果

主要观察指标为鼻症状，包括鼻痒、鼻塞、流涕和打喷嚏。记录每个鼻症状的严重程度在0到3(0 =没有,1 =轻微,2 =温和,和3 =严重),评估医生0天,第八天,治疗期的15天根据AR的诊断和治疗原则28］．我们使用百分比改善(PI)作为二级疗效结局衡量指标，其计算公式如下:PI =(基线评分-第15天评分)/基线评分。对症状的总体临床有效率评价为恶化(PI < 0)、无改善(0≤PI < 0.25)、中度(0.25≤PI < 0.65)或显著改善(PI≥0.65)。

采用比色法试剂盒(南京建城生物工程研究所，中国南京)检测AR患者血清丙二醛(MDA)含量及SOD、CAT、GPx活性。

2.8。统计分析

该研究设计要求至少45名可评估患者，每组至少15名可评估患者。最终纳入AR患者56例，TTA组21例，安慰剂组17例，TTN组18例。没有进行样本量估计。由于本初步研究设计复杂，样本量的选择是基于实际考虑。因此，本研究的设计没有足够的力量，统计检验的结果必须解释为描述性、探索性和假设生成，而不是验证性。数据报告为手段(SEM)。采用SPSS 15.0 (SPSS, Inc.， Chicago, IL)和R version 2.9.0软件进行统计学分析。TTA组与安慰剂组、TTA组、TTN组的症状评分及血液生化检查结果采用双样本比较以及。

3.结果

我们筛选了75名受试者，并将63名受试者纳入研究。7名受试者退出，56名受试者完成研究。研究流程如图所示1．各组在入组时按年龄、性别、皮肤试验敏感性和病程进行匹配(见表)1)。无不良反应发生。

在第0天，第8天，第15天的平均鼻炎症状评分示于表1．治疗2周后，TTA组症状评分从6.9降至3.0，安慰剂组从7.1降至6.7,TTN组从7.1降至6.9。三种治疗方法中，仅在li20穴位局部应用TAT-SOD可显著改善AR症状。总有效率TTA组为81.0%(17/21)，安慰剂组为5.9% (1/17)，TTN为0%(0/18)。鼻镜观察多数患者治疗前下鼻甲肿胀，呈灰色，粘液分泌过多。治疗2周后，TTA组11例患者的鼻水肿完全消失，而安慰剂组和TTN组均未见改善。

各处理对MDA水平的影响如图所示2．TTA组血清MDA水平由10.8 nmol/l降至9.0 nmol/l，其余两组升高。实验前后三组血清SOD、CAT、GPx活性均无明显变化，如图所示3.．

4.讨论

在本研究中，经穴位酶促清除细胞内超氧化物能显著缓解AR症状。21例接受穴位TAT-SOD治疗的患者中，33.3%(7/21)明显好转，47.6%(10/21)中度好转。相比之下，安慰剂组只有5.9%的患者报告中度改善。这些结果也得到了我们的鼻镜观察的支持。治疗总有效率为81.0%(17/21)，高于阿司咪唑的60.0%(6/10)和替非那定的67.0% (8/12)[29]，并可与针灸治疗的最佳效果相媲美[30.］．

如表所示1，平均总鼻症状评分穴位LI 20 TAT-SOD治疗的患者减少了3.9从第15天由基线比较的0.4在同一时期在安慰剂组和TTN组的降低0.2的。

在鼻塞和鼻漏的各个鼻症状中，鼻痒和打喷嚏是AR除鼻塞和鼻漏外的主要特征症状[31］．如表所示1，第8天瘙痒症状显著缓解，第15天喷嚏症状显著缓解。症状改善的顺序与Meltzer等人报道的糠酸莫米松鼻腔喷雾剂治疗相同[32］．而将TAT-SOD乳膏直接应用于鼻腔则无明显改善。

丙二醛是氧化应激的标志[33］．作为一种很好的检测脂质过氧化的方法，脂质过氧化是细胞损伤的主要机制之一[34， MDA水平是反映AR进展的另一重要生物标志物[35］．TAT-SOD患者在这项研究中,基于“增大化现实”技术的奶油在穴位局部应用程序而不是直接进入鼻腔证明降低血清MDA水平从10.8 nmol / l 9.0 nmol / l,而安慰剂组从10.0 nmol / l增加到12.2 nmol / l和TTN组从10.8 nmol / l增加到12.6 nmol / l,提示穴位涂抹TAT-SOD乳膏可减轻鼻上皮氧化损伤，症状减轻。

组胺是一种生物胺，在中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)的许多生理功能的控制中发挥重要作用[36］．组胺的作用与活性氧的产生有很强的联系[37］．鼻黏膜肿胀是由肥大细胞释放组胺引起的，组胺的激活与细胞内高水平超氧化物有关[18]，它只不过是TAT-SOD的底物。局部TAT-SOD的有效性必须通过调节肥大细胞的细胞内超氧化物水平来实现。鼻黏膜直接应用TAT-SOD不能改善AR症状，可能是由于肿大组织阻断TAT-SOD到达肥大细胞所致。TAT-SOD应用于远处穴位而起作用的唯一解释是，穴位与肥大细胞之间存在超氧化物通道。确实，TAT-SOD对整个系统没有影响，因为血清中抗氧化酶的含量没有变化，如图所示3.．我们的结果表明，在穴位涂抹TAT-SOD乳膏的效果并没有提高患者的一般血清抗氧化能力，而是在穴位局部清除细胞内的超氧化物，这些超氧化物一定是以某种方式连接到鼻上皮，可能是通过一条经络线，导致较低程度的鼻上皮损伤。在针灸中，众所周知，在穴位和目标组织或器官之间存在一条通道。

正如我们以前的工作证明[14]，这些通道可能是超氧化物含量高的细胞排列，可能是穴位与针刺作用靶点之间超氧化物运输和处置的新通道，本例为LI 20与鼻上皮之间的通道。

如图所示4，由于穴位细胞内超氧化物清除引起的电势变化，提出了超氧化物从肥大细胞向穴位流动的通道。这个通道很可能是针灸经络，它在解剖学上与连接肥大细胞的结缔组织相吻合[38］．

显然，证明和描述新型超氧化物通道是一项艰巨的工作，但立即可能的是对针灸疗效进行真正的双盲和安慰剂对照研究，这极有可能干扰这种新型通道。希望用TAT-SOD而不是针来针灸，有助于加快科学共识的形成。针灸疗效临床研究的主要困难之一是，当针刺入体内时，不可避免的安慰剂效应[39，这可能有助于在疗效率上比我们的TAT-SOD穴位治疗略有优势。

在临床环境中，通过临床测量和血清生物标志物评估，酶清除穴位上的细胞内超氧化物已被证明在治疗AR患者中达到与针灸相当的疗效，证明了我们的假设，即酶清除细胞内超氧化物能产生类似针灸的效果是正确的。在建立新的TAT-SOD治疗变应性鼻炎的方法之前，需要进行更多的研究;目前的研究结果清楚地表明，在穴位上清除细胞内超氧化物的治疗方法很有可能取代神秘而繁琐的针灸治疗。

更重要的是，细胞内超氧化物的清除是针刺治疗效果的关键。针灸已经被证明是有效的，但在科学上是无形的气理念与中国传统医药（TCM）的神秘理论，没有关于针头插入穴位在现代科学术语之后究竟会立即发生，更不用说整个治疗机理的认识。相反，这是事实，TAT-SOD可以做什么，但被递送到细胞中，一旦局部用于腧穴超有删除的问题。酶去除细胞内超氧化物的产生了显着的类似的功效在治疗AR，这表明可能针刺对细胞内去除穴位相同的机制工作。什么是与针刺不同可以是，其通过刺穿包含超氧化物细胞和原因的泄漏，而不是在细胞内酶促清除穴位去除胞内超氧化物。正如我们以前的工作证明[14]，经络线可能是超氧化物含量高的细胞排列，可能是穴位与针刺作用靶点之间超氧化物运输和处置的新通道，本例为LI 20与鼻上皮之间的通道。要回答这些超氧阴离子从何而来，它们如何沿子午线在细胞间运输，以及它们为何沿子午线分布，将是一项艰巨的任务;然而，这项研究再次证实了经络系统与细胞内超氧化物的关联，这不仅为阐明令人怀疑的有效针灸治疗机制，而且为在哺乳动物中发现解剖学上的隐形系统提供了有希望的新线索。

如果证实穴位细胞内超氧化物清除是针刺作用机制中的一个过程，那么TAT-SOD的酶促作用可以为针刺治疗临床研究中的困境提供一个方便的解决方案。针灸科学研究在临床研究中一直缺乏可靠的安慰剂[39，这对几乎所有临床工作的科学质量造成了致命的危害[40]，尽管是在人类医学史和研究的数量巨大的历史最长，普及治疗有助于针灸的尴尬地位并不比迷信巫术好得多。当以上条件进一步调查确认TAT-SOD治疗代替针灸的可行性TAT-SOD可能会成为升级针灸研究的科学质量和加速它的一个重要工具。

5.结论

本研究提出了一种新颖的穴位疗法，即穴位上用TAT-SOD清除细胞内超氧化物物质，可明显缓解AR症状和体征，整体疗效与针刺相当，而直接鼻腔应用TAT-SOD乳膏则无改善。TAT-SOD治疗可能提供一种新的、方便的替代针刺疗法。此外，针刺时细胞内超氧化物的清除可能是针刺作用机制中的一个重要过程。

相互竞争的利益

作者声明本论文的发表不存在利益冲突。

致谢

作者感谢福建中医药大学的杜健、窦思东和陈悦进行了有益的讨论。基金资助:国家自然科学基金资助项目(no . 30973720,31500685, no . 31571803, no . 31071497, no . 31271859);浙江省自然科学基金资助项目(LY16C200001、LY16C050002);食品科学与工程浙江省重点学科(批准号:)JYTSP20142031)。

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