通过NF -齐墩果酸减弱胰岛素抵抗κB在HepG2细胞调节IRS1-GLUT4通路

文摘

我们研究的目的是阐明机制齐墩果酸(OA)在HepG2细胞胰岛素抵抗(IR)。与FFA HepG2细胞诱导胰岛素抵抗模型和治疗OA。然后葡萄糖内容和肿瘤坏死因子的水平α(肿瘤坏死因子-α)和白细胞介素- 6 (il - 6)进行了分析。此外,蛋白质表达的核转录因子(NF -κBκB),胰岛素受体底物1 (IRS1)和葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)的细胞治疗OA被免疫印迹分析测量。此外,IRS1蛋白表达受到OA吡咯烷二硫代氨基甲酸后被发现使用(PDTC)。我们的研究结果显示,OA HepG2细胞体外的葡萄糖含量下降。此外,OA降低TNF -的水平αil - 6和调节IRS1 GLUT4蛋白表达。此外,NF - OA也减少κB蛋白表达在胰岛素抵抗HepG2细胞。后阻塞NF -κB, IRS1蛋白质的表达治疗OA时没有明显的变化。OA减弱胰岛素抵抗和肿瘤坏死因子的水平下降α和il - 6。与此同时,OA NF -下降κB蛋白表达和调节IRS1 GLUT4蛋白表达。因此,调节通过NF - IRS1-GLUT4通路κB在胰岛素抵抗OA的潜在机制。

1。介绍

大多数病理最终来自肥胖环境特征的慢性低度炎症和胰岛素抵抗[1]。胰岛素的能力来执行正常的生物学功能体内被称为胰岛素抵抗。一般来说,胰岛素抵抗发生在一定浓度的胰岛素不能有效刺激葡萄糖摄取和利用外围的靶器官。因此,生物遭受葡萄糖耐量,最终导致糖尿病或其他疾病(2- - - - - -4]。许多研究已经证明,患者胰岛素抵抗(IR)显示患糖尿病的风险增加,心血管疾病和其他疾病(5,6]。

最近的研究发现,代谢疾病包括肥胖是胰岛素抵抗的常见原因。与此同时,增加FFA(油酸钠,图1)水平已被证明发生在代谢疾病(7- - - - - -9]。更高的FFA水平可以促使身体分泌炎性细胞因子,如肿瘤坏死因子-α或il - 6,这将是一个低度炎症状态。炎症引起的FFA在胰岛素抵抗中发挥着关键作用10,11]。随着炎症通路的重要目标,NF -κB可能会扰乱IRS1和表达下调的表达条件下IRS1胰岛素抵抗[12,13]。

齐墩果酸(OA),一种天然的三萜(图2),是主要有效活性成分在许多草药如女贞子和很大程度上存在于食品(植物油)[14]。

初步研究发现,OA血液glucose-reducing效应和抑制胰岛素抵抗糖尿病大鼠(15]。OA降低血糖,改善胰岛素抵抗,增强胰岛素信号的抑制活性氧和抗炎效应在糖尿病小鼠16]。OA也监管NF -κB信号展品抗炎活性高,被认为是一个潜在的NF -κB抑制剂(17]。最近,李等人进行的一项研究表明,通过IRS-1 OA改善胰岛素抵抗/ PI3k / Akt通路在老鼠18]。尽管先前的证据表明,OA减部分通过抑制炎症和胰岛素抵抗增强IRS-1信号,NF -的作用κB在衰减胰岛素抵抗OA仍然未知。

进一步阐明OA在胰岛素抵抗的分子机制和调查NF -的作用κB在调节IRS-1信号OA, TNF -的水平α和分析了il - 6和蛋白质表达的核转录因子(NF -κBκB),胰岛素受体底物1 (IRS1)和葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)在胰岛素抵抗HepG2细胞治疗OA测量。此外,IRS1蛋白表达后发现暴露在OA NF -κ吡咯烷二硫代氨基甲酸乙被使用(PDTC)。

2。方法和材料

HepG2细胞从Landbiology购买(广州,中国,很多:hb - 8065)。杜尔贝科修改鹰的介质(DMEM)从GIBCO购买(GIBCO,宏伟的岛,纽约,美国很多:8114176)。胎牛血清(的边后卫)购买了从生物产业(以色列,很多:1415878)。NF -κB、IRS1 GLUT4抗体来自Abcam Inc .(英国剑桥很多:GR165665-1;GR95405-9;GR56566-1)。罗格列酮(显示)买了从σ(圣路易斯,密苏里州,美国很多:R2408-10毫克)。油酸钠从东京收购化工(东京,日本,很多:W76EC-0J)。其他试剂都是分析级。GOD-POD工具包是购自Biosino生物科技有限公司(中国,北京,很多:143271)。ELISA试剂盒都是从Raybiotech买Inc .(美国佐治亚州诺,人类肿瘤坏死因子-α,很多:0926140193;人类il - 6,很多:0926140140)。齐墩果酸(OA)从美国国立购买食品和药物控制(中国,北京,很多:110709 - 200505)。

2.1。细胞培养

人类肝癌细胞系HepG2联通购买土地。细胞在DMEM培养补充10% heat-inactivated的边后卫在37°C公司5%₂的气氛。在所有的实验中,细胞融合增长到80 - 90%。

2.2。细胞生存能力分析

OA对HepG2细胞的细胞毒性是MTT试验评估。MTT可行性分析是前面描述的19]。短暂,HepG2细胞被镀在96 - 1×10孔板⁵细胞每口井。24小时后,HepG2细胞治疗显示剂量的OA在37°C 24 h;MTT(20股票的解决方案μL;在PBS 5毫克/毫升)被添加到每个反应总额达到220μl . 4 h后37°C和5%的孵化有限公司₂,媒体被移除和150年μL二甲亚砜(DMSO)添加到每一个。摇晃后10分钟,紫色甲瓒评估通过测量吸光度在490海里。

2.3。HepG2细胞诱导胰岛素抵抗和葡萄糖利用率实验

HepG2细胞培养,测定葡萄糖利用率进行了如前所述[20.]。短暂,HepG2细胞被播种在24-well板1×10⁵细胞/好,孵化24小时达到最大融合。细胞在无血清DMEM培养24小时,0.2% BSA, 200μmol / L油酸钠在没有或存在OA(办公自动化是溶解在DMSO)或显示。接下来,细胞被洗两次PBS和孵化3 h血清DMEM包含25更易/ L d -葡萄糖和1×10⁻⁹mol / L胰岛素。培养基被收集。葡萄糖是量化的内容使用GOD-POD工具包。

2.4。肿瘤坏死因子-酶联免疫吸附试验α和il - 6水平

胰岛素抵抗是诱导HepG2细胞如前所述。培养基是离心机,享年14000岁g 10分钟4°C。上层清液被收集并存储在−80°C到分析。肿瘤坏死因子的水平α和il - 6在上层清液用ELISA试剂盒测定根据制造商的指示。

2.5。免疫印迹分析

胰岛素抵抗是诱导HepG2细胞如前所述。细胞用冰冷的PBS和细胞溶解里帕裂解缓冲。为西方墨点法、蛋白质样品(20μg)油酸钠诱导胰岛素抵抗HepG2细胞分离通过10%钠十二烷基sulfate-polyacrylamide凝胶电泳(sds - page)。蛋白质被转移到PVDF膜和孵化主要抗体(anti-NF -κB anti-IRS1 anti-GLUT4或anti-GAPDH),其次是二次抗体(辣根peroxidase-conjugated anti-rabbit免疫球蛋白)。免疫印迹的强度信号使用西方亮ECL喷雾和化验分析定量使用GeneTools软件从Syngene (Syngene,剑桥,英国)。

PDTC选择最有效的浓度,细胞在无血清DMEM孵化26 h PDTC或不同剂量的0.2% BSA和200年μmol / L油酸钠。蛋白质免疫印迹实验样本准备和孵化anti-NF -κB。

然后,细胞在无血清DMEM培养2 h和PDTC最有效浓度(PDTC组)。在那之后,BSA和200年的0.2%μmol / L油酸钠和三个剂量的OA补充道。接下来,额外的细胞培养24小时后准备样品的蛋白质免疫印迹实验并与anti-IRS1孵化。

2.6。统计分析

使用SPSS16.0软件进行了统计分析。所有结果给出平均值±标准偏差(SD)。统计分析采用方差分析(ANOVA)其次是Student-Newman-Keuls测试的意义。被认为是具有统计学意义的差异。

3所示。结果

3.1。OA对细胞HepG2细胞生存能力的影响

OA的影响在细胞HepG2细胞生存能力使用MTT还原试验检查。MTT试验结果证明无显著差异在细胞生存能力的细胞治疗OA的浓度低于50μmol / L。OA是75的浓度μmol / L,细胞生存能力降低了约40%(图相比,控制治疗3)。

3.2。OA对葡萄糖的影响文化传媒的内容在胰岛素抵抗HepG2细胞

HepG2细胞在无血清DMEM培养24小时包含200μ0.5 mol / L油酸钠,要么,1、5、10、25μmol / L OA或显示(10μmol / L)。接下来,3 h在胰岛素的细胞被孵化。葡萄糖含量在胰岛素抵抗HepG2细胞培养基中显著增加而控制细胞()。治疗后与OA(5、10和25μmol / L),培养基中的葡萄糖含量显著降低与IR细胞()。罗格列酮(显示),胰岛素敏化剂作为阳性对照药物,降低培养基中的葡萄糖含量与IR细胞()。这些结果表明,OA减毒胰岛素抵抗在剂量依赖性的方式(图4)。

3.3。OA对肿瘤坏死因子的水平——的影响α和il - 6在胰岛素抵抗HepG2细胞

检查OA对炎性细胞因子的影响,TNF -的水平α和il - 6在胰岛素抵抗HepG2细胞的培养基通过ELISA测定。HepG2细胞在无血清DMEM培养24小时包含200μmol / L油酸钠,5,10,25岁μmol / L OA,或者在显示(10μmol / L)。肿瘤坏死因子的水平α和il - 6在胰岛素抵抗HepG2细胞明显高于与控制细胞()。治疗后与OA(5、10和25μmol / L), il - 6水平的培养基与IR细胞相比显著降低()。此外,治疗剂量的OA 10到25μmol / L的TNF水平显著降低了-α在培养基与IR细胞(;)。此外,治疗后与OA剂量的5μmol / L, TNF -水平α在培养基中IR细胞相比没有明显降低。显示也能减少肿瘤坏死因子的水平α和il - 6的培养基与IR细胞()(图5)。

3.4。OA对NF的蛋白表达的影响κB、IRS1 GLUT4在胰岛素抵抗HepG2细胞

阐明OA在HepG2细胞胰岛素抵抗的机制,免疫印迹分析被用来衡量NF的蛋白表达κB, IRS1, GLUT4 HepG2细胞。细胞被分成六组,包括一个对照组,IR组(200μmol / L油酸钠),显示组(200μ10 mol / L油酸钠和显示μmol / L), OA-25μmol / L组(200μmol / L油酸钠,OA 25μmol / L), OA-10μmol / L组(200μmol / L油酸钠,OA 10μmol / L), OA-5μmol / L组(200μmol / L油酸钠,OA 5μmol / L)。如图4,NF -的表达κB蛋白IR组显著大于对照组()。IRS1和GLUT4蛋白表达在IR组与对照组相比显著降低()。在三个剂量治疗OA后,NF -的蛋白表达κB与IR组相比显著降低()。此外,IRS1 GLUT4蛋白的表达与OA在三个剂量明显高于与IR组()。显示也能够增加IRS1 GLUT4蛋白的表达,减少NF -的表达κB蛋白与IR组()(图6)。

3.5。PDTC对NF -κB在HepG2细胞蛋白表达

选择最有效的浓度PDTC了NF -κB表达式使用免疫印迹分析,HepG2细胞被分成六组,包括一个对照组,100μmol / L PDTC集团,300年μmol / L PDTC集团,500年μmol / L PDTC集团,1000年μmol / L PDTC组和IR组(200μmol / L油酸钠)。NF -的水平κB表达PDTC对待所有组都明显低于对照组()。NF -的表达κB在IR组显著大于对照组()。如图5,最有效的浓度PDTC了NF -κB表达是300μmol / L(图7)。

3.6。OA对IRS1蛋白质的表达的影响在胰岛素抵抗HepG2细胞阻塞的NF -的表达κB

图8(一个)。研究IRS1蛋白表达当PDTC存在与否,HepG2蛋白质样本分成四组:对照组,IR组(200μmol / L油酸钠),P +对照组(300μmol / L PDTC)和P + IR组(300μmol / L PDTC和200年μmol / L油酸钠)。如图6(一)IRS1蛋白的表达在P +对照组显著大于对照组()。此外,IRS1蛋白的表达在P + IR组显著增加与IR组(),与P +对照组相比显著降低()。

图8 (b)。评估OA IRS1蛋白质表达的影响当PDTC存在与否,HepG2蛋白质样品被分成9组如下:对照组,IR组(200μmol / L油酸钠),OA-25μmol / L组(200μmol / L油酸钠,25岁μmol / L OA), OA-10μmol / L组(200μmol / L油酸钠,10μmol / L OA), OA-5μmol / L组(200μmol / L油酸钠,5μmol / L OA), P + IR组(300μmol / L PDTC, 200年μmol / L油酸钠),P + OA-25μmol / L组(300μmol / L PDTC, 200年μmol / L油酸钠和25μmol / L OA), P + OA-10μmol / L组(300μmol / L PDTC, 200年μmol / L油酸钠和10μmol / L OA)和P + OA-5μmol / L组(300μmol / L PDTC, 200年μmol / L油酸钠和5μmol / L OA)。如图6 (b),IRS1 IR组蛋白的表达明显低于对照组();OA-25 IRS1蛋白的表达μOA-10 mol / L组μOA-5 mol / L组μmol / L组,P + IR组,P + OA-25μmol / L组,P + OA-10μmol / L组,P + OA-5μmol / L组显著大于IR组()。OA的三个剂量相比没有PDTC IRS1蛋白的表达在三个剂量的OA PDTC减少()(图8)。

4所示。讨论

这项研究表明,OA减毒HepG2细胞胰岛素抵抗,其效应可能是通过降低肿瘤坏死因子的水平——介导的αil - 6和调节IRS1的表达通过NF - GLUT4蛋白κB蛋白。

高浓度的游离脂肪酸被认为是致病因素导致肥胖和糖尿病等代谢紊乱(21]。一种不饱和脂肪酸,油酸可以诱导胰岛素抵抗在HepG2细胞(22]。HepG2细胞被广泛用于研究胰岛素抵抗[23]。HepG2细胞诱导胰岛素抵抗时,他们的反应,葡萄糖受到影响。胰岛素抵抗细胞培养基中葡萄糖含量增加而健康的细胞(24]。在目前的研究中,我们使用200年μmol / L油酸钠在HepG2细胞诱导胰岛素抵抗。IR组在培养基的葡萄糖含量显著大于对照组。它表明,胰岛素抵抗的一个合适的模型。

齐墩果酸(OA)施加多种药理作用包括glycoregulatory王亚南,抗炎,抗氧化效果,用于治疗慢性疾病,如糖尿病、肝损伤、肝炎(25]。王等人进行的一项研究发现,OA培养基中的葡萄糖含量下降,改善胰岛素抵抗,保护胰腺β-细胞,抑制线粒体凋亡beta-TC3细胞(26]。德梅洛等的研究(27)表明,OA降低血糖和提高小鼠的糖耐量。我们的研究结果表明,OA降低培养基中的葡萄糖含量在可变剂量HepG2细胞。它证明了OA影响葡萄糖利用率和减少胰岛素抵抗在剂量依赖性的方式(图2)。一致性与我们的研究中,特奥多罗·et al。28)发现,OA增强胰岛素分泌和增加胰岛细胞体外的葡萄糖利用率。

高水平的FFA可以诱导胰岛素抵抗以及炎症(29日]。许多研究已经表明,OA有抗炎效果,减少炎性细胞因子的含量,如肿瘤坏死因子-α和il - 6。柴等人发现,OA降低il - 6和TNF水平α在db / db小鼠的血清和肝脏30.]。刘等人表明,OA能够抑制炎症因子的产生TNF -α和il - 6 (31日]。Nkeh-Chungag等人发现,OA施加强有力的抗炎作用通过抑制没有和PGE2在原始264.7细胞(32]。我们的研究结果表明,OA降低il - 6和TNF -的水平α在胰岛素抵抗HepG2细胞(图3)。

越来越多的证据表明,炎症过程是胰岛素抵抗的发病机制(33]。NF -κB是一个关键分子中介胰岛素抵抗[34]。各种炎性细胞因子,包括il - 6和TNF -α,已被证明激活NF -κB导致胰岛素抵抗[35]。胰岛素抵抗导致IRS1和GLUT4的障碍,导致障碍的葡萄糖利用率(36]。如前所述,OA有抗炎作用。它不仅减少炎性细胞因子的含量也减少NF -的表达κB和调节IRS1蛋白表达。金等人发现OA可以打扰NF -κ3 t3-l1 B激活脂肪细胞通过抑制炎症反应期间通过阻断IL-6-TRAF6-NF -脂肪细胞的分化κB信号(37]。李等人的结果表明,OA可能上调IRS1蛋白表达在胰岛素抵抗大鼠脂肪组织。我们的研究表明,油酸钠引起的胰岛素抵抗可能导致过度的NF -κB蛋白和IRS1和GLUT4蛋白受损。治疗后与OA、NF -的表达κB蛋白显著减少,IRS1 GLUT4蛋白的表达部分恢复。

吡咯烷二硫代氨基甲酸(PDTC)是一种特定的NF -κB抑制剂成为广泛使用的(38]。在郑等人的研究中,PDTC被用来阻止NF -κB解释慢性白藜芦醇治疗血管炎性损伤的保护作用在体外实验2型糖尿病大鼠(39]。的目的是为了说明OA可以减轻IRS1的表达和GLUT4通过阻断NF -的表达κB, PDTC被用来阻止NF -κ在我们的研究中。我们发现IRS1蛋白质的表达的细胞IR组以前被PDTC显著升高而没有PDTC IR组细胞。OA的另外三个剂量后,IRS1 OA组蛋白的表达明显高于IR组。IRS1蛋白的表达与PDTC OA组没有明显增加了OA组没有暴露于PDTC。因此,我们认为NF -κB是OA的潜在关键目标,减轻胰岛素抵抗。根据图的结果4办公自动化可以减少NF -的表达κB蛋白和直接增加IRS1的表达式。如前所述,PDTC是一种特定NF -κB抑制剂。与此同时,当NF - IRS1的表达会增加κB受阻。基于上面的知识,我们推测,OA可以减轻胰岛素抵抗通过直接影响IRS1蛋白的表达。OA也间接影响IRS1蛋白质的表达通过调节NF -κb当NF -κB被PDTC, OA不能影响IRS1 NF -κb .因此,OA的影响IRS1蛋白质在细胞中表达的是减毒没有PDTC相比。

5。结论

总之,我们的研究表明,办公自动化可以减少胰岛素抵抗通过减少炎性细胞因子在培养基的内容。通过NF -调节IRS1-GLUT4通路κB是底层机制的OA对胰岛素抵抗的影响。我们的研究结果可能会提供新的见解机制齐墩果酸在胰岛素抵抗细胞的影响。

缩写

红外光谱:	胰岛素抵抗
办公自动化:	齐墩果酸
FFA:	游离脂肪酸
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子-α
il - 6:	白细胞介素- 6
NF -κB:	核因子k B
IRS1:	胰岛素受体底物1
GLUT4:	葡萄糖转运蛋白4
PDTC:	吡咯烷二硫代氨基甲酸
ELISA:	酶联免疫吸附试验
显示:	罗格列酮
DMEM:	杜尔贝科修改鹰的媒介
的边后卫:	胎牛血清
DMSO溶液:	二甲亚砜。

信息披露

本文不包含任何人类或动物研究对象由作者。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

郭娇博士和Xuguang胡锦涛设计研究。李明和纵欲汉族进行实验。Weijian贝和香荣参与研究的设计。b .汉博士,MC, l .广域网和m .王提供了大量的支持和帮助。所有作者阅读和批准最终的论文。

确认

本研究从自然科学基金赠款支持,中国(没有。81173626,2011),广东Province-Chinese教育部工业、教育和研究合作项目(没有。2011 b090400379),广东省自然科学基金研究团队项目(没有。10351022401000000)。

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