文摘
心脏手术后记忆功能障碍是一种常见的投诉,并可能与弥漫性缺血状态引起的微栓塞过程中脱落。缺血可诱导损伤的机制,包括氧化应激。因为石榴含有多种多酚具有抗氧化和其他潜在的有利影响,我们测试是否补充与石榴提取心脏手术前后可以预防术后认知功能障碍。病人接受选择性冠状动脉搭桥手术和/或阀有2 g的石榴提取物(2 POMx药丸)或安慰剂(不含任何石榴成分的药片)每天从手术前一周手术后6周。患者也进行一连串的神经心理测试来评估记忆功能在术前1周(基线),2周后手术,手术后6周。安慰剂组在记忆保留时间均显著的赤字,和石榴治疗不仅防止这种效果,但实际上也改善记忆力手术后6周的性能相比presurgery基线性能。
1。介绍
术后认知功能障碍(POCD)一直在观察患者手术后全身麻醉(1),尤其是心脏手术后(2]。著名的案例研究开发的一个病人相对严重和永久失忆心脏手术后,可能由于缺血海马损伤手术中受到这些赤字是一个引人注目的例子[3]。冠状动脉旁路移植(CABG)和瓣膜置换手术已被许多研究显示诱导长期POCD [4- - - - - -6]。提出对心脏手术后POCD机制包括一般的大脑灌注不足(全球缺血),导致极低水平的氧气和葡萄糖在整个大脑,和焦缺血期间由于microembolic颗粒释放到血管手术(7]。此外,吸入麻醉剂已被证明诱导淀粉样β蛋白的形成,一个潜在的神经毒性蛋白与阿尔茨海默氏症和急性认知缺陷,在大脑中(8- - - - - -10]。
越来越多的证据表明,饮食操作可以减少神经病理学和/或认知缺陷的疾病状态。特别是,含有高浓度的生物活性多酚已被证明是中风的神经保护与啮齿动物模型11和阿尔茨海默病12,13]。这些神经多酚包括epigallocatechin-3-gallate(绿茶),姜黄素(姜黄),白藜芦醇(红葡萄酒、葡萄汁),槲皮素(葡萄柚)和鞣花酸(树莓、石榴)。例如,饮食补充怀孕小鼠石榴汁被证明防止脑损伤在海马体新生儿缺血脑损伤小鼠受到(大脑血液供应不足的模型在出生)(11]。在其他研究阿尔茨海默病转基因小鼠模型,石榴汁减少神经病理学和行为缺陷(12,13]。多酚类物质的潜在保护机制包括抗氧化性能和抑制炎症和其他途径(14),以及抑制大脑中的淀粉样β蛋白的积累12]。多酚物质也可能转化为潜在的有益代谢副产品被结肠微生物群落(肠道微生物)15]。应该注意的是,全食超市通常包含一些酚类物质,研究表明,协同活动之间的多种多酚可能比治疗更有益的孤立的多酚(16]。
石榴汁中含有多酚物质含量相对较高(17]。人类研究发现这些物质及其代谢副产品在口服后血18- - - - - -21),数据从啮齿动物的研究表明他们可以积极影响大脑11- - - - - -13,22,23]。由于其神经保护和cardiovascular-enhancing属性,因为它是相对廉价的(与药品相比)和耐受性良好,与石榴预处理和手术后的饮食补充剂可能会被证明是有效预防或减少术后认知障碍。
心脏手术患者理想的人口来测试这个假说,因为他们相对较高POCD的风险。它已经被一些动物研究显示,全球和局部缺血可以诱导脑损伤和学习/记忆赤字(例如,看到24])。因此,减少造成的脑损伤和/或功能障碍推定地心脏手术可以预防相关的认知缺陷。
虽然发现认知下降在CABG和心脏瓣膜手术的研究一致,预防或治疗心脏手术相关的认知功能障碍的选项没有被广泛研究。近年来,已经有大量的强调石榴对健康的好处,包括大脑和心脏的疾病。然而,很少有研究探讨石榴对认知功能的影响。因此,当前的研究的独特之处在于其勘探的石榴对各种健康参数及其有效性的影响在减少心脏手术后认知下降(特别是内存)。
心脏病是死亡的主要原因在美国和与认知能力也很可能下降。CABG和心脏瓣膜手术被用作治疗帮助恢复心脏功能的一个最理想的水平,减少了死亡率与心脏病有关。然而,有证据表明相对长期记忆的赤字在术后时期(25]。营养补充剂可以成功地温和一些心脏疾病的风险因素,因此我们推测,他们也可能改善心脏疾病和外科干预措施的负面认知的影响。认知下降观察心脏手术后预防选项没有被广泛研究。当前研究的目的是检查补充石榴对记忆的影响心脏手术后的性能。这是检查通过比较基线神经心理测试的结果立即记忆,延迟记忆,保留在治疗和安慰剂组手术后的测试结果。
2。材料和方法
2.1。主题
受试者选择性心脏手术(CABG和/或阀修理/更换)患者招募Loma Linda大学国际心脏研究所当时他们提出术前评估和安排手术。排除标准包括教育不到6年,以前的心脏手术史,伴随noncoronary计划过程、历史过敏石榴,头部受伤,神经退行性疾病或神经与已知的认知条件影响(如阿尔茨海默氏症、肌肉硬化),药物或酒精滥用的历史,dsm - iv精神障碍,积极肾脏疾病(血清肌酐浓度> 2.0毫克/分升),活跃的肝脏疾病,或左心室射血分数小于20%。
2.2。治疗
受试者被随机分配到石榴或安慰剂组。参与者的石榴集团()有两个POMx (Pom美妙、钙、美国)胶囊(一个早上一个晚上)。每1克胶囊含有多酚的集中混合来自240毫升石榴汁(~ 375毫克punicalagin, 93毫克花青素,29 mg鞣花酸,单宁和其他100毫克)。我们选择了两个药的剂量每天因为剂量的1 - 2已被证明安全有效的在其他人类研究[20.,26- - - - - -28]。参与者在安慰剂组()有两个安慰剂胶囊看起来一样PomX药但没有包含石榴成分。
2.3。数据收集
信息聚集在许多生物医学风险因素和人口变量,包括之前的历史吸烟,高血压,高胆固醇,糖尿病,教育,和社会支持。智商估计是使用了分数的总和计算从韦氏成人智力Scale-III (WAIS-III;韦氏,1997)词汇表和矩阵推理子(ERSET操作手册)。
石榴组的平均年龄大约是62.4年,意味着教育年数为15.3年,智商和均值估计是100.6。安慰剂组的平均年龄大约是70.2年,平均数量的年的教育是15年,平均智商估计是106.6。CABG和瓣膜置换手术同样体现在每组(见表1)。治疗手术前一周开始,一直持续到手术后6周。训练有素的心理学研究生,或与本研究相关的注册临床心理学家,在标准条件下进行所有的认知评估。所有考官和治疗组受试者被蒙蔽。
2.4。神经心理测试
前测试,以评估记忆功能管理只是第一个石榴药丸政府一周手术前(基线),2周后手术(短期),手术后6周(长期)。记忆测试包括WAIS-III数字广度分测验,霍普金斯言语学习Test-Revised (HVLT-R),雷伊复杂图测试识别试验(RCFT)、韦氏记忆量表的逻辑内存分测验(WMS-III),和短暂的视觉空间的内存Test-Revised (BVMT-R)。
的WAIS-III数字广度分测验管理作为衡量工作记忆。提出由一个数字广度重复任务,被重复的背越来越长串的个位数的数字和一个反向数字广度重复的任务,被重复的日益长串位数数字倒序。总分计算基于数量的正确重复数字字符串。
HVLT-R评估语言学习和记忆。这个研究包括三个立即召回试验,20分钟的延迟回忆试验和识别试验,包括12个单词。有立即召回分数(共有三个试验),学习成绩(最高T2和T3 - T1),延迟记忆分数这是单词的总数回忆推迟后,和识别评分是单词的总数召回目标词和干扰选项的列表。保留成绩代表的百分比信息保留创建使用以下公式:。
RCFT评估视觉空间的内存。它由一个复制试验,立即召回试验(3分钟)、延迟回忆试验(30分钟),并承认审判。分数包括一本分数(这反映了原始图的准确性和复制图)所需的时间,直接和延迟回忆成绩(随时间评估保留的信息量),和物品的数量正确和错误识别出的识别任务。保留成绩代表的百分比信息保留使用以下公式计算:。
WMS-III逻辑内存分测验评估上下文语言学习和记忆。它由两个故事,由考官大声朗读。第一个故事是读一次,第二个故事是读两次。参与者回忆的故事后立即25-35-minute延迟和给出是的/不认可试验后延迟。分数包括立即召回和延迟回忆(反映随时间保留的信息量)这两个故事的所有细节,学习分数的第二个故事,和一个识别评分。保留成绩代表的百分比信息保留创建使用以下公式:。
BVMT-R评估视觉空间的内存。它包括三个试验中显示6数据提出了10秒钟,参与者被要求画出人物每次试验后页面上的正确位置。他们被要求回忆延迟20分钟后这些数据,给出是的/不认可试验后延迟。分数包括立即召回(所有试验)、延迟回忆,学习,和认可。保留成绩代表的百分比信息保留创建使用以下公式:。
原始分数选择内存测试变量转换成分数使用规范的数据(考虑年龄和教育水平)和平均综合得分计算直接记忆,延迟记忆,保留平均的从每个测试分数为每个这些域。每个病人的短期(2周后手术)和长期(手术后6周)分数然后规范化的基线(手术前1周)分数评估分数是否改善或恶化后手术。统计分析进行了使用SPSS PASW(18)统计数据统计软件包(SPSS, Inc .,芝加哥,美国)。一个重复测量组间方差分析(方差分析)进行了使用短期和长期工作记忆数据和综合得分立即记忆,延迟记忆,并保留检查差异和群体内部每一个手术后的时间点。
3所示。结果与讨论
3.1。神经心理测试
组间没有明显差异在人口因素,比如年龄,教育,估计智商,或者任何外科手术围手术期变量可以在参与者(见表1)。在所有四个内存池数据域(工作,立即,推迟,和保留)显示趋势的改进presurgery基准分数石榴集团在短期和长期的时间点,而安慰剂组相比略受损基线时间点(图1)。此外,不同时间点池数据显示一个重要和显著的区别,保留是内存域最严重影响手术。石榴治疗不仅防止这种效果,但也似乎从presurgery提高保留性能基线性能(,;图2)。域和时间点一起分析时,很明显,数字广度(工作记忆),直接内存和内存延迟至少略有提高,从基线在短期和长期的时间点石榴。相比之下,安慰剂组的分数在这些领域从基线(图没有明显变化3)。然而,保留在安慰剂组的得分比基线2周后手术和手术后持续下降长达6周。相比之下,保留石榴组的得分显著提高从基线2和手术后6周(,;图3)。
这些结果表明,心脏手术后的术后记忆功能障碍主要由保留问题,而不是与工作记忆问题,即时记忆,或延迟记忆。保留这些神经心理学考试成绩反映了多少回忆信息相对于多少实际上是学习,因此提供了一个衡量记忆的巩固。相比之下,工作记忆(数字广度)分数反映参加和维护信息的能力在一个任务,直接记忆得分反映多少信息是在短期内,和延时记忆成绩反映了多少信息是相对于多少信息实际上是提出了回忆。
3.2。潜在的机制
数据还表明,补充与石榴多酚能预防surgery-induced保留赤字和可能改善心脏手术后的记忆力甚至。石榴多酚影响记忆的具体机制目前还不清楚。除了上述神经保护属性,石榴可以改善心血管的措施,包括脂质代谢和血压。例如,石榴汁降低低密度脂蛋白(LDL)聚合、氧化应激(14)、血清血管紧张素转换酶和高血压患者的收缩压(29日]。颈动脉狭窄患者,石榴汁减少低密度脂蛋白氧化、动脉粥样硬化、收缩压(30.]。在缺血性冠心病患者,石榴汁(PJ)降低压力诱导缺血但没有影响血糖或血压31日]。糖尿病患者的研究表明PJ血液脂质氧化,降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇没有影响高密度脂蛋白(HDL)和血清三酰甘油(32]。与健康志愿者的一项研究显示,PJ减少血小板聚合/凝血(33]。然而,一项研究慢性阻塞性肺病患者没有发现对呼吸功能、血脂的影响。在动物实验中,PJ显示减少低密度脂蛋白聚合(14和动脉粥样硬化34在hypercholesterolemic老鼠和改善心脏脂质代谢在糖尿病大鼠模型。可能一些血管PJ的影响由于其对一氧化氮合酶的影响在脉管系统(34]。PJ也一直在抑制细胞色素P450 3所示(CYP3A),一种酶参与调节血管的基调。但是,与葡萄柚汁,石榴汁并没有被证明能够抑制药物在人类抑制CYP3A的间隙35]或CYP2C9 [36]。此外,多项研究表明,PJ也有抗癌(27,37和抗菌性38]。参见图4对于潜在机制的阐述石榴心内直视手术后的保护措施。
3.3。影响
病人最重要的意义是,如果我们能够抵消的内存数量下降后立即手术,那么他们的长期预后可能更好。另外,病人和医疗人员有重要的意义。有几个因素可以延长重症监护和住院时间,包括术中脑血氧饱和度下降。如果石榴的确是针对缺氧机制,那么它可能会导致更短的重症监护室住院,从而降低医院成本和成本的医疗系统。另一个个体的一般含义是增加参与健康行为,很容易融入日常生活,相对自由的负面影响,并相对便宜,限制因素的数量(例如,高血压,高胆固醇和吸烟),他们面临更大的患心脏病的风险迫使心脏手术和随后的认知缺陷。最终,继续研究将导致更好的治疗方法,提高心脏手术的结果和众人的认知健康的男性和女性进行这些类型的手术。
4所示。结论
其他研究用石榴都集中在其pro-cardiovascular [14,29日- - - - - -35,抗癌27,37),和抗菌38]属性。在2006年,我们是第一个表明石榴可以提高小鼠认知功能(12]。在这项研究中,我们是第一个表明石榴可以提高人类的认知功能。我们已经生成的有趣的数据表明石榴多酚可以提供持久的保护心脏surgery-induced记忆力赤字。我们显示一个明确的模式的手术后的记忆改善石榴组的所有内存域,我们测试了一个特别强烈和持久的记忆力的保护作用域。仍可能提供的额外的统计能力更大的样本容量允许的检测显著改善跨剩下的内存域。也有可能扩展和/或手术后的治疗方案可以提供额外的好处。
4.1。未来的发展方向
这项研究的结果还提出了其他一些有趣的问题。虽然我们没有分析神经心理学其他认知域的数据,有可能是一个或多个其他智力可能负面影响心脏手术和/或积极影响石榴治疗。此外,我们开始治疗心脏手术之前。还有待观察是否开始治疗手术后也会强烈的影响(如果有的话)和剂量我们选择是否最有效剂量。将一个更大的剂量提供更多的福利和/或小剂量被证明同样有效吗?同时,石榴被选择,因为他们的多酚含量高。将其他polyphenol-rich水果和蔬菜也有相似的效果吗?将孤立的多酚类化合物提供尽可能多的有利影响合并后发现的化合物在整个水果吗?最后,未来的研究应该分析更多的信息关于住院时间、可能出现的并发症,术前和术后药物受体阻滞剂和他汀类药物的使用,并为谵妄评估。未来的临床研究可能提供这些问题的答案,和动物在体外背后的分子机制的研究有助于阐明神经多酚的性质。最后,也许是最有趣的前景提出本研究的可能性,饮食与石榴多酚可以补充改善认知。如果这种治疗可以改善记忆力表现个人经历了手术治疗导致性能下降,也许这种治疗可以改善健康个体的认知功能。
承认
作者要感谢提供PomX和安慰剂的Pom的这个项目。作者没有利益冲突与本文中提到的任何公司。